Идиопатическая фибрилляция желудочков (ФЖ) является редким синдромом, первично проявляющимся в вид аритмии, неизвестного генетического происхождения. Консенсус экспертов в 2013 г. по наследственным аритмиям определил считать идиопатической ФЖ у «реанимированных после остановки сердца пациентов, предпочтительно с документально подтвержденной ФЖ, у которых известная сердечная, респираторная, метаболическая и токсикологическая этиология исключены в результате клинического обследования».
а) Генетика. Три семейные формы идиопатической ФЖ недавно были связаны с геном DPP6 (кодирующим дипептидилпептидазу 6), геном CALM1 (кодирующим кальмодулин) и геном RyR2 (кодирующим рианодиновый рецептор).
В нескольких голландских семьях, страдающих от рецидивирующих ВСС, связанных с семейной идиопатической ФЖ, аритмические события были связаны с опасным гаплотипом на 7 хромосоме, несущим проаритмогенный ген DPP6, вызывающий болезнь (семьи являются потомками одного и того же предка). Более высокая экспрессия DPP6 у лиц с положительным опасным гаплотипом DPP6 была предложена как вероятный патогенетический механизм.
DPP6 является предполагаемой регуляторной β-субъединицей комплекса каналов транзиторного выходящего тока (Ito) в сердце.
Аритмии обычно возникает в возрасте от 20 до 60 лет, наследуется синдром по аутосомно-доминантному типу. Пенетрантность идиопатической ФЖ высока: 50% носителей гаплотипа DPP6 мужского пола перенесли прерваные ВСС в возрасте до 58 лет.
Важно отметить, что, несмотря на всестороннее кардиологическое обследование, существенных различий между гаплотип-положительными и гаплотип-отрицательными пациентами не наблюдалось, и никакие клинические параметры не могли быть связаны с риском ВСС, кроме их генетической предрасположенности.
Другая семейная форма идиопатической ФЖ была связана с мутациями в гене CALM1 с аутосомно-доминантным типом наследования. Кальмодулин это Са2+-связывающий белок с повсеместной экспрессией, который выполняет регуляторную функцию для многих кальций-зависимых процессов. Кальмодулин снижает вероятность открытия канала RyR2.
Дефектное связывание кальмодулина с RyR2 приводит к нарушению его ингибирования функции RyR2 и, как следствие, нарушению регуляции высвобождения Са2 саркоплазматического ретикулума. Мутации кальмодулина были ранее описаны при LQTS и КПЖТ4.
Недавно две разные гетерозиготные мутации в гене RyR2 были выявлены в семье с множественными случаями идиопатической ФЖ. Эти мутации привели к фенотипу, отличному от классической КПЖТ, связанной с RyR2.
б) Патофизиология. Механизм(ы), лежащий в основе идиопатической ФЖ, еще предстоит выяснить. Моногенные мутации были идентифицированы у небольшой группы пациентов с идиопатической ФЖ.
Также предполагаются полигенные мутации (т.е. мутации с участием двух или более генов) и субклинические структурные аномалии, которые в настоящее время невозможно обнаружить с помощью доступных диагностических методов. Эти субстраты могут и проявляться ФЖ только на фоне определенных патофизиологических процессов (например, при минимальных электролитных нарушениях), в остальное время оставаясь бессимптомными.
Последние данные свидетельствуют о том, что сеть Пуркинье и ВТПЖ играют ключевую роль как в инициации, так и в персистенции ФЖ. ЖЭС с коротким интервалом сцепления (т.е. феномен R-на-Т), происходящие из ВТПЖ или системы Гиса-Пуркинье, часто выступают в качестве триггера ФЖ или torsades de pointes, по крайней мере, в подгруппе пациентов с идиопатической ФЖ. Эти экстрасистолы могут создать условия для реентри фазы 2 и тем самым вызвать ФЖ.
Вполне вероятно, что идиопатическая ФЖ инициируется взаимодействием между запускающими ЖЭС и желудочковым субстратом, с условиями для трансмурального реентри.
Точный аритмогенный механизм того, как избыточная экспрессия DPP6 вызывает идиопатическую ФЖ, неясен. Идиопатическая ФЖ, связанная с гаплотипом риска DPP6, преимущественно провоцируется мономорфными ЖЭС с коротким интервалом сцепления из верхушки ПЖ или нижнего сегмента свободной стенки.
Была выдвинута гипотеза, что сверхэкспрессия DPP6 у лиц с положительным гаплотипом риска DPP6 значительно изменяет кинетику инактивации как каналов Kv4.2, так и Kv4.3, и предпочтительно увеличивает Ito в сети Пуркинье в большей степени, чем в кардиомиоцитах желудочков, что приводит к более отрицательной фазе 1 и аномальной фазе плато потенциала действия Пуркинье.
Поскольку Ito увеличивается только в волокнах Пуркинье, создается сильный локальный градиент реполяризации с прилегающим миокардом желудочков, что приводит к локальной эктопии и ЖЭС с коротким интервалом сцепления. Сверхэкспрессия DPP6 не приводит к заметным изменениям ЭКГ, поскольку активность Пуркинье не регистрируется на поверхности ЭКГ.
Нарушение регуляции RyR2, вероятно, лежит в основе механизмов КПЖТ, связанных с мутациями RyR2 и САМ1. Эти мутации могут привести к чрезмерному высвобождению Са2+ из каналов RyR2 и ППД.
