Кардиомиопатии традиционно определяются на основе структурных и функциональных фенотипов, а именно дилатационного, гипертрофического и рестриктивного. Фенотип дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) является наиболее распространенным, и зачастую рассматривается в качестве «общего конечного пути» различных повреждений сердца.
Диагноз «неишемическая ДКМП» устанавливается в отсутствие значимого (стеноз > 75% просвета) поражения коронарных артерий и перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Неишемическая ДКМП не является единой нозологической единицей.
Поражения клапанного аппарата сердца, гипертензию, болезнь Шагаса, саркоидоз, амилоидоз, инфекции, гипотиреоз, дефицит тиамина, беременность (послеродовая кардиомиопатия), васкулиты (например, болезнь Кавасаки или синдром Черджа-Стросса), а также воздействие токсинов (например, алкоголь, антрациклины, ингибиторы тирозинкиназы), помимо прочего, следует рассматривать как возможные этиологические причины.
Этиологическая причина ДКМП у взрослых обнаруживается только у 50% пациентов. Остальные 50% случаев заболевания считаются идиопатическими. Идиопатическая ДКМП характеризуется увеличением массы миокарда и уменьшением толщины стенки желудочков. Сердце приобретает шаровидную форму, отмечается дилатация камер желудочков и увеличение предсердий.
а) Молекулярная генетика. Появляется все больше доказательств того, что значительное количество идиопатических ДКМП являются семейными (от 30 до 50%).
Семейная ДКМП характеризуется клинической и генетической неоднородностью, при которой отмечаются различные модели наследования, включая аутосомно-доминантный тип с переменной пенетрантностью (преобладающий тип передачи, составляющий около 90% случаев), сцепленный с Х-хромосомой (от 5 до 10%), аутосомно-рецессивный (редко) и от матери через митохондриальную ДНК (редко).
Также вероятно, что многие спорадические случаи ДКМП могут быть вызваны генетическими мутациями. Хотя обычно ДКМП является несиндромным заболеванием, она может быть частью синдрома, затрагивающего различные системы органов, чаще всего при заболеваниях скелетных мышц (мышечные дистрофии).
На сегодняшний день более 40 генов связаны с несиндромной семейной ДКМП. Примечательно, что частота мутаций ДКМП в любом одном гене низкая (менее 1-8%), а генетическая причина выявляется только в 35-40% случаев семейной ДКМП. Большинство пациентов с семейной ДКМП имеют изолированное поражение сердечной мышцы; при этом у меньшей части пациентов также проявляются экстракардиомиопатические фенотипы, включая поражение проводящей системы, наджелудочковые аритмии, нейросенсорную тугоухость и скелетную миопатию (табл. 1).
Клинические фенотипы и исходы у пациентов с ДКМП часто варьируются в зависимости от гена заболевания, его пенетрантности, возраста и типа мутации. Как правило, выделяются минимум четыре фенотипа: изолированная ДКМП, ДКМП в сочетании с нарушением сердечной проводимости, ДКМП в сочетании со скелетной миопатией (с или без нарушений проводимости), а также ДКМП в сочетании с нейросенсорной тугоухостью.
Семейные формы ДКМП могут быть связаны с мутациями генов цитоскелета, саркомеров, Z-диска, ядерной оболочки, сарколеммы и белков вставочных дисков. При аутосомном типе наследования семейной ДКМП был обнаружен ряд генных мутаций, включая гены, кодирующие белки Z-диска (α-актин 2, мышечный белок LIM, titin-cap), костамеров, адгезионных контактов, десмосом, промежуточных филаментов, белки саркомеров (α-актин сердечной мышцы, тяжелые цепи β-миозина, сердечный тропонин Т, α-тропомиозин, титин), белки саркоплазматического ретикулума (фосфоламбан), и ионные каналы (SUR2A).
Следует отметить, что различные мутации генов саркомера могут вызывать гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП). Мутации гена LMNA (который кодирует ламин А/С, белок ядерной оболочки) встречаются в 8% случаев семейной ДКМП и в 2% случаев спорадической ДКМП. Мутации ламина А/С также вызывают мышечную дистрофию. Аутосомно-доминантная ДКМП может проявляться как изолированным фенотипом ДКМП, так и ДКМП в сочетании с нарушением сердечной проводимости.
Сцепленная с Х-хромосомой семейная ДКМП обычно вызвана мутациями в гене дистрофина и, как правило, ассоциирована с вовлечением скелетных мышц (мышечная дистрофия Дюшенна или Беккера). Детская форма сцепленной с Х-хромосомой ДКМП, или синдром Барта, характерна для мальчиков грудного возраста (характеризуется нейтропенией и задержкой роста).
Митохондриальные цитопатии и наследственные метаболические расстройства, такие как, например, гемохроматоз, также могут быть ассоциированы с ДКМП.
По сравнению со спорадическими случаями идиопатической ДКМП, пациенты с семейной ДКМП младше, как правило, имеют более высокую фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и более выраженный фиброз миокарда. Для пациентов с идиопатической ДКМП, предлагаемыми диагностическими критериями семейной формы заболевания являются наличие двух и более членов семьи с данным поражением, или одного родственника первой линии родства с задокументированным фактом необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 35 лет.
В большинстве случаев доказательство генетической причины кардиомиопатии оказывает ограниченное влияние на лечение конкретного пациента, но может иметь важное значение для семейного скрининга и генетического консультирования. ДКМП у пациентов без известного семейного анамнеза также может генетическую основу.
Для описания семейной ДКМП недавно была разработана новая номенклатурная система (MOGE[S]). Эта система предлагает нозологию, которая учитывает пять атрибутов кардиомиопатий, включая морфофункциональную характеристику (morphofunctional characteristic [М]), поражение органов (organ involvement [О]), генетический или семейный наследственный паттерн (genetic or familial inheritance pattern [G]), и исчерпывающую этиологическую аннотацию (explicit etiological annotation [E]) с деталями, касающимися генетического дефекта или лежащей в основе причины/ заболевания, что позволяет сформировать полное описание заболевания и построить ясную коммуникацию между врачами.
б) Желудочковые аритмии. У пациентов с ДКМП могут развиваться любые виды желудочковых аритмий, включая экстрасистолию, неустойчивую желудочковую тахикардию (ЖТ), устойчивую мономорфную ЖТ, полиморфную ЖТ, а также фибрилляцию желудочков (ФЖ). Остановка сердца обычно вызывается полиморфной или мономорфной ЖТ, перерастающей в ФЖ.
При этом асистолическая остановка сердца и беспульсовая электрическая активность являются распространенными причинами смерти, особенно у пациентов с терминальной стадией сердечной недостаточности (СН).
Устойчивая мономорфная ЖТ менее характерна для пациентов с ДКМП, чем для пациентов, перенесших ИМ. В сравнении с ишемической болезнью сердца, электрофизиологический (ЭФ) субстрат устойчивой мономорфной ЖТ у пациентов с неишемической ДКМП не до конца выяснен. Несмотря на то, что ЖТ с циркуляцией возбуждения по ножкам пучка Гиса (bundle branch reentry, BBR) определяется как механизм ЖТ у значительной части пациентов с мономорфной ЖТ в условиях неишемической ДКМП, большинство (80%) ЖТ, по-видимому, возникают в миокарде скорее из-за механизма повторного входа возбуждения, связанного с наличием рубцов, чем из-за механизма BBR.
ЖТ с циркуляцией возбуждения по ножкам пучка Гиса рассматривается отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
С другой стороны, экстрасистолия и неустойчивые ЖТ, вызванные программируемой электрической стимуляцией или возникающие спонтанно у пациентов с идиопатической ДКМП, инициируются в основном в субэндокарде фокальными механизмами без признаков макрореципрокности. Природа этих фокальных механизмов остается неизвестной; триггерная активность, возникающая вследствие ранних или отсроченных постдеполяризаций выглядит более вероятной, чем микрореципрокность.
Фиброз миокарда, дезорганизация миоцитов и мембранные аномалии являются важными элементами субстрата, приводящего к ЖТ у пациентов с ДКМП. Устойчивая ЖТ ассоциирована с более распространенным фиброзом миокарда и более неоднородной анизотропией, вовлекающей как эндокард, так и эпикард, в сравнении с пациентами без устойчивого механизма реентри. Циркуляция возбуждения обычно ассоциирована с участками низковольтной ЭКГ, которые соответствуют рубцам.
Данные катетерного картирования у пациентов с неишемической ДКМП указывают на наличие механизма реентри, лежащего в основе субстрата ЖТ, около рубцов глубоко в миокарде, рядом с основанием желудочков и околоклапанной зоне. Изучение эксплантированных сердец с неишемической ДКМП выявило участки невозбудимого фиброза, являющиеся зонами, блокирующими проведение импульса, а также участки функционирующего миокарда, которые создают субстрат для потенциальной циркуляции возбуждения.
Медленное проведение по мышечным пучкам, разделенным интерстициальным фиброзом, может повлечь к возникновению зигзаобразного пути и провоцировать механизм реентри. Более того, пациенты с неишемической ДКМП, у которых преобладает распределение рубцовой ткани, вовлекающее от 26 до 75% толщины стенки (что определяется посредством магнитно-резонансной томографии сердца [МРТ сердца]), будут с большей вероятностью иметь индуцируемую ЖТ.
МРТ сердца с отсроченным контрастированием миокарда обычно выявляет нетрансмуральные участки рубцовой ткани, часто распределенные в базальной части свободной стенки желудочка или в базальной либо средней части перегородки. Устойчивые ЖТ чаще наблюдаются у пациентов с более распространенным фиброзом, выявленным по результатам МРТ сердца, а у большинства пациентов в месте выхода циркуляции возбуждения при ЖТ отмечается наличие нетрансмуральных участков рубцовой ткани.
Причина фиброза при неишемической ДКМП выяснена не до конца. Рассеянные очаги некроза миоцитов и замещающего фиброза обычно определяются по результатам аутопсии (гистологически определяются в 35% срезов правого желудочка [ПЖ] и 57% срезов левого желудочка [ЛЖ]), однако видные невооруженным взглядом сливающиеся участки рубцовой ткани при этом не характерны (наблюдаются только у 14% субъектов). Уникальная склонность к аномальному эндокардиальному вольтажу в базальных отделах и месту происхождения ЖТ у пациентов с неишемической ДКМП остается необъясненной.
Области низкого вольтажа также наблюдались во время электроанатомического картирования у пациентов с фокальной ЖТ и ЖТ с циркуляцией возбуждения по ножкам пучка Гиса, хотя площади замещения рубцовой тканью оказались меньше.
Рубец и фиброз, возникающие вследствие неишемических причин, разительно отличаются от постинфарктного рубца; следовательно, циркуляция волн возбуждения может иметь различные анатомические и функциональные свойства, влияющие на распространение. В сравнении с постинфарктной ЖТ, рубец при ДКМП, как правило, меньше и не имеет сливного характера, общее число сегментов с трансмуральным распространением рубцовой ткани значительно меньше, а эндокард вовлекается не так активно.
В то время как ишемия вызывает прогнозируемый волновой фронт некроза, распространяющийся от субэндокарда к эпикарду (а зоны рубцовой ткани более выражены в эндокарде, чем в эпикарде) и ограниченный обычно отдельной зоной, кровоснабжаемой определенными коронарными сосудами, рубцы при неишемической ДКМП возникают обычно в средней порции миокарда и эпикарде. В отличие плотного постинфарктного рубца с наличием изолированных сохранившихся пучков миокарда, рубец при неишемической ДКМП неоднороден, имеет меньше фиксированных границ, а также сохранных каналов и перешейков.
Кроме того, процесс течения миопатии при ДКМП может быть динамическим и прогрессировать со временем, приводя к усилению фиброза миокарда и, как результат, к прогрессивно ухудшающейся дилатации АЖ и систолической дисфункции, а также развитию новых ЖТ.
Тем не менее, существует ряд сходств между субстратами аритмий при ЖТ с механизмом реентри у пациентов с неишемической ДКМП и постинфарктных пациентов. У всех пациентов наблюдаются участки низкого вольтажа, а области рубца часто прилегают к фиброзному кольцу клапана, как это часто бывает при ЖТ после ИМ нижней стенки.
Фиброзное кольцо, по-видимому, образует границу для перешейка пути реентри, что свидетельствует о формировании протяженного канала или перешейка вдоль самого фиброзного кольца, способствующих формированию циркуляции возбуждения, поддерживающей ЖТ.
Прочие факторы, которые могут быть триггерами желудочковых аритмий, включают электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гипомагниемия), ишемию, вызванную поражением сосудов малого калибра, воспаление, увеличение симпатического тонуса, а также укорочение рефрактерного периода желудочков, вызванное растяжением.
