Признаки ранней реполяризацией на ЭКГ, в виде отчетливого зубца J или элевации точки J, а также выемки или сглаженной конечной части QRS, преимущественно обнаруживаются у здоровых молодых мужчин и традиционно рассматриваются как «нормальные», полностью доброкачественные изменения.
Однако эта концепция была поставлена под сомнение в нескольких недавних исследованиях, которые продемонстрировали, что признаки ранней реполяризации у внешне здоровых субъектов могут представлять собой маркер повышенной дисперсии реполяризации и аритмогенности, а также взаимосвязь между определенными признаками реполяризации и некоторыми случаями необъяснимых ФЖ и ВСС.
а) Генетика синдрома ранней реполяризации. Несколько исследований показали, что ранняя реполяризация является наследуемым фенотипом. Сообщалось, что семейная ранняя реполяризация имеет аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью. Варианты генов, кодирующих ионные каналы сердца, были идентифицированы у людей и семей с синдромом ранней реполяризации (табл. 19).
У пациентов с синдромом ранней реполяризации сообщалось о мутациях по типу усиления функции в генах KCNJ8 и АВСС9 (кодирующих порообразующие и АТФ-чувствительные субъединицы канала IKATP) и гене KCNE5 (кодирующем канал Ito). Вариации потери функции в α1-, β2- и α2δ-субъединицах Са2+-канала L-типа (кодируемых соответственно генами CACNA1C, CACNB2 и CACNA2D1) и α1-субъединицы Nav1.5 и Nav1.8 (SCN5A, SCN10A) были описаны у пациентов с синдромом ранней реполяризации.
Недавно мутации по типу усиления функции в генах, кодирующих субъединицы основных каналов Ito, KCND2 и KCND3, были описаны при СБ и синдроме атипичной волны J передней локализации, связанном с ВСС.
б) Механизм ранней реполяризации и волны J. Точные ионные и клеточные механизмы формирования волны J и морфологии ранней реполяризации все еще исследуются. Неоднородность в распределении каналов Ito по стенке миокарда, более выраженная в эпикардиальном слое желудочков, чем в эндокардиальном, приводит к укорочению, заметной выемке фазы 1 и морфологии «пика и купола» потенциала действия эпикардиального слоя по сравнению с эндокардиальным.
Полагают, что результирующий трансмуральный градиент напряжения во время ранних фаз (фазы 1 и 2) потенциала действия отвечает за появление волны J на поверхности ЭКГ (см. рис. 1).
Рисунок 1. Дисперсия реполяризации потенциала действия (ПД) при синдромах волны J. (А, Б) Оценка параметров дисперсии ПД и волны J. (В) Измерение дисперсии реполяризации ПД. (Г) Измерение дисперсии реполяризации при потере купола ПД с одной конкретной точки на эпикардиальном слое (Эпи). ППД90 — длительность потенциала действия при 90% реполяризации; ТДР — трансмуральная дисперсия реполяризации; ЭДР — эпикардиальная дисперсия реполяризации; ЭКГ — электрокардиограмма; Эндо — эндокардиальный
Сдвиг токов наружу, вторичный по отношению к уменьшению входящих токов (INa и ICaL), увеличение выходных токов К+ (Ito, IKr, IKs, IKACH, IKATP) или и то, и другое, может вызвать усиление зазубрины потенциала действия, что приводит к увеличению волны J или появлению подъема сегмента ST на поверхностной ЭКГ. Смещение выходящих токов, за пределы зазубрины потенциала действия, может не только усилить волну J, но также привести к частичной или полной потере купола потенциала действия, что приведет к длительному трансмуральному градиенту напряжения, который проявляется в виде большего подъема сегмента ST, и вызывает синдромы волны J.
Тип измененного ионного тока и его региональное распределение в желудочках определяет конкретный фенотип (включая СБ, синдром ранней реполяризации, вызванная гипотермией или инфарктом элевация сегмента ST). Преобладание мужчин потенциально может быть результатом большей плотности эпикардиальной экспрессии Ito, по сравнению с таковой у женщин.
Следует отметить, что не все исследователи разделяют мнение о вкладе аномалий деполяризации (т.е. замедление проведения импульса) в электрофизиологическое обоснование волн J, по сравнению с аномалиями реполяризации. Однако существуют доказательства участия аномалий деполяризации в формировании ЭКГ изменений и аритмий при СБ (т.е. замедление проведения в ВТПЖ) и при ишемии (задержка проведения через зоны ишемизированного миокарда), несколько слабее доказательства участия аномалий деполяризации у пациентов с ранней реполяризацией нижнебоковой локализации, когда изменения спровоцированы гипотермией.
в) Механизм аритмогенеза. Точная взаимосвязь морфологии ранней реполяризации и злокачественных желудочковых аритмий остается неясной. Вероятно, повышенная трансмуральная гетерогенность реполяризации желудочков (т.е. дисперсия реполяризации между эпикардиальным слоем и эндокардиальным), которая отвечает за элевацию точки J, и раннюю реполяризацию на поверхностной ЭКГ, также ответственна за повышенную склонность к желудочковым тахиаритмиям.
Значительный сдвиг выходящих токов может вызвать частичную или полную потерю купола потенциала действия в областях, где Ito является выраженным (эпикардиальный слой), с последующей потерей активации ICaL. Затем купол потенциала действия может распространяться из областей, где он сохраняется (срединный миокард и эндокардиальный слой), в области, где он теряется (эпикардиальный слой), вызывая реентри фазы 2, который может генерировать ЖЭС с коротким интервалом сцепления (с попаданием на нисходящее колено зубца Т: феномен R-на-Т), который взаимодействует с чувствительным желудочковым субстратом, создавая условия для трансмуральной цепи реентри и полиморфной ЖТ или ФЖ (см. рис. 2).
Рисунок 2. Возможный механизм аритмогенеза при синдромах Бругада и ранней реполяризации. (А) С усиленной реполяризацией в областях с заметным транзиторным выходящим током (Ito) может происходить полная реполяризация, создавая субстрат для аритмий. (Б) Одновременные потенциалы действия двух эпикардиальных участков (Эпи1, Эпи2) и одного эндокардиального участка (Эндо) и поверхностная электрокардиограмма. Потеря купола потенциала действия в Эпи1, но не в Эпи2, приводит к очевидному распространению купола от Эпи2 к Эпи1, создавая условия для реентри
Это явление также наблюдается при «ишемической ФЖ», СБ и идиопатической ФЖ. Появление волны J представляет собой начальную реакцию на острую ишемию, возникающую в результате потери купола потенциала действия эпикардиального слоя, опосредованного выходящим калиевым током, запускающую ФЖ. Это может объяснить, почему ранняя реполяризация является маркером повышенного риска аритмической смертности в клинически неоднородном спектре состояний.
Примечательно, что по подобному патофизиологическому механизму реализуется СБ. Хотя место ранней реполяризации на ЭКГ при СБ считается вторичным по отношению к повышенной трансмуральной дисперсии реполяризации в ВТПЖ, опосредованной увеличением эпикардиального Ito, нижнебоковая локализация ранней реполяризации и волн J связана с неоднородностью продолжительности и морфологии потенциала действия в стенке ЛЖ. Более высокая активность Ito в нижней стенке ЛЖ, вероятно, объясняют большую уязвимость этой области для развития ФЖ.
Важно отметить, что волна J при синдроме ранней реполяризации заметно увеличивается непосредственно перед аритмическими событиями, что теперь признано отличительным признаком заболевания. Амплитуда волны J увеличивается при низкой частоте сердечных сокращений и повышенной активности блуждающего нерва, что потенциально может объяснить, почему ФЖ у этих пациентов часто возникает во время сна или при низкой физической активности.
г) Воздействие на признаки ранней реполяризации. Пациенты с синдромом ранней реполяризации могут демонстрировать динамическую элевацию точки J. Факторы, влияющие на кинетику Ito или других токов реполяризации (включая частоту сердечных сокращений, сердечный ритм, вегетативный тонус и лекарственные препараты), могут изменять проявление волны J на ЭКГ. Амплитуда волны J увеличивается при низкой частоте сердечных сокращений, а также при последовательности короткий-длинный-короткий и пауз, что, вероятно, связано с увеличением IKACH и IK-A Р (вторичным по отношению к повышенному тонусу блуждающего нерва), а также увеличением Ito (опосредованного брадикардией).
Важно отметить, что на фоне гиперваготонии элевация точки J может быть физиологическим признаком у нормальных людей. Однако у пациентов с синдромом ранней реполяризации опосредованная брадикардией элевация точки J заметно усиливается. С другой стороны, увеличение частоты сердечных сокращений, которое связано с уменьшением Ito (из-за медленного восстановления Ito после инактивации), приводит к уменьшению величины волны J. Известно о циркадных изменениях амплитуды волны J, увеличение которой соответствует тонусу блуждающего нерва.
Волны J могут усиливаться или провоцироваться переохлаждением и лихорадкой; однако развитие аритмий при синдроме ранней реполяризации гораздо более чувствительно к гипотермии, тогда как аритмогенезу при СБ, по-видимому, способствует только лихорадка.
Хинидин, который ингибирует как Ito, так и INa, уменьшает величину волны J и нормализует элевацию сегмента ST. Было обнаружено, что хинидин частично устраняет нарушения реполяризации, таким образом восстанавливая электрическую однородность и устраняя аритмогенный субстрат.
Блокаторы Na+-каналов (аймалин, прокаинамид, пилсикаинид, пропафенон, флекаинид и дизопирамид), которые уменьшают внутренний INa, демаскируют или усиливают проявление волны J при СБ, но ослабляют амплитуду волны J у пациентов с ранней реполяризацией. Хотя этот дифференциальный эффект блокаторов Na+-каналов первоначально создавал впечатление различий в патофизиологии ранней реполяризации и СБ, недавнее исследование показало наличие волн J, зарегистрированных с помощью униполярных эпикардиальных электродов в ЛЖ, введенных в левую боковую вену сердца у пациентов с синдромом ранней реполяризации, несмотря на уменьшение волн J на поверхностной ЭКГ, зарегистрированых в латеральной прекардиальной области, в основном из-за поглощения их расширенным QRS.
Блокада Na+-канала приводит к замедлению проводимости и задержке терминальной активации желудочка, в результате чего зубцы S накладываются на волны J. Эти зубцы S представляют собой силу, противоположную волнам J, и в зависимости от их амплитуды и продолжительности, могут уменьшать или полностью скрывать волны J.
Посредством β-адренергической стимуляции изопротеренол увеличивает ICaL, увеличивая среднее время открытия и вероятность открытия канала. Кроме того, из-за медленного восстановления после инактивации, интенсивность тока по Ito зависит от частоты, с уменьшением тока при более высокой частоте сердечных сокращений. Изопротеренол снижает Ito за счет увеличения частоты сердечных сокращений. Комбинированный эффект увеличения притока Са2+ (за счет увеличения ICaL) и уменьшения оттока К+ (через ингибирование Ito) противодействует некоторым основным механизмам, которые, как считается, лежат в основе образования волн J и ранней реполяризации.
Наблюдаемые эффекты изопротеренола наиболее совместимы с гипотезой нарушения реполяризации для ранней реполяризации. Аномалии деполяризации ожидаемо должны были усугубятся, а не уменьшиться при более высокой частоте сердечных сокращений.
Цилостазол и милринон подавляют активность фосфодиэстеразы III, увеличивая внутриклеточные концентрации цАМФ, что, в свою очередь, приводит к увеличению ICaL. Милринон обладает гораздо большей эффективностью, чем цилостазол, возможно потому, что милринон блокирует как фосфодиэстеразу III, так и фосфодиэстеразу IV.
Бепридил является антагонистом Са2+-каналов с лидокаиноподобным кинетически быстрым блокирующим действием на Na+-каналы. Бепридил также блокирует большинство типов тока К+, включая Ito. Бепридил может уменьшить количество эпизодов ФЖ у пациентов с идиопатической ФЖ (в том числе с СБ).
Видео ЭКГ при синдроме ранней реполяризации желудочков (СРРЖ)
