а) Определение. Значительное количество злокачественных новообразований (ЗНО) возникает из уротелиальной выстилки мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников и уретры; наиболее распространенное из них — переходно-клеточная карцинома. ЗНО локализованы в мочевом пузыре, в верхних МВП (лоханка почки и мочеточники) и в проксимальном отделе уретры (перечислены в порядке ↓ распространенности случаев возникновения заболеваний).
Несмотря на то что различные типы переходно-клеточного рака характеризуются различным естественным течением, они все демонстрируют склонность к многоочаговости, высокой частоте рецидивов и прогрессированию до более распространенных патологических стадий. ЗНО данной группы подразделяют на три широкие категории (немышечно-инвазивные, мышечно-инвазивные и метастатические), каждая из которых характеризуется специфическим клиническим течением, прогнозом и первичным лечением.
Цель терапии немышечно-инвазивных ЗНО — предупреждение рецидивов и прогрессирования; мышечно-инвазивных ЗНО — комплексное применение хирургических методов, ХТ и/или лучевой терапии для достижения оптимальных результатов лечения. Большинству пациентов с метастатическими ЗНО назначают ХТ для ↓ степени тяжести симптомов, но существует подгруппа пациентов, в случае которых комбинированная ХТ дает долгосрочное излечение, напрямую взаимосвязанное со стадией и степенью злокачественности, варьируя от 99% для ЗНО неинвазивной папиллярной уротелиальной карциномой низкой степени злокачественности до 15% для метастатического заболевания.
б) Эпидемиология. Согласно оценкам, в 2018 г. в США диагностирована 81 000 новых случаев ЗНО мочевого пузыря, из которых 17 000 закончились летальным исходом. М/Ж 3:1 вне зависимости от расы. Данный вид ЗНО четвертый по частоте среди мужчин. Пятилетняя выживаемость вне зависимости от стадии составляет 78%, что обусловливает высокую распространенность данного заболевания (>500 000 человек в США больны ЗНО мочевого пузыря); данный тип ЗНО в 2 раза чаще диагностируют у европейцев, нежели у афроамериканцев, и реже у представителей стран Азии. Преобладающее большинство пациентов (90%) на момент постановки диагноза находятся в возрасте >50 лет, средний возраст на момент постановки диагноза — 73 года.
Риск развития ЗНО мочевого пузыря 2,4% для мужчин и женщин.
Канцерогены или их метаболиты, участвующие в канцерогенезе ЗНО мочевого пузыря, выделяются с мочой, воздействуя непосредственно на уротелиальную выстилку. Латентный период от первоначального контакта до развития ЗНО 20 лет, что затрудняет определение однозначной причинно-следственной связи между предполагаемым канцерогеном и развитием заболевания. Курение сигарет — ведущий фактор риска развития ЗНО мочевого пузыря: 50% случаев рака у мужчин и 1/4 случаев рака у женщин.
Длительная продолжительность курения → более высокий риск, нежели большая интенсивность курения (количество сигарет в день) с более коротким стажем курения. В целом RR развития ЗНО мочевого пузыря у курящих людей в 2-4 раза выше, чем у некурящих. Курение вызывает клеточную атипию уротелия: среди никогда не куривших людей атипия наблюдается в 4% случаев, в отличие от 50% среди курильщиков.
Полициклические ароматические углеводороды, такие как 2-нафтиламин, 4-аминобифенил и бензидин, а также бензол или выхлопные газы сгорания, — факторы риска развития ЗНО мочевого пузыря. Профессиональные факторы, ведущие к ↑ риска развития ЗНО мочевого пузыря: работа с алюминием, в химчистках, в производстве консервантов и полихлорированных дифенилов, работа со средствами для нанесения пестицидов.
Ариламины, также участвующие в канцерогенезе, метаболически активируются до электрофильных соединений за счет N-гидроксилирования в печени цитохромом Р450 IA2 и детоксифицируются посредством N-ацетилирования. Люди с фенотипом быстрого окисления и медленного ацетилирования подвержены наибольшему риску. Рабочие, занимающиеся производством красок, резины или кожи, имеют более высокий риск развития ЗНО мочевого пузыря из-за повышенного воздействия ариламинов. Инфекция Schistosoma haematobium усиливает образование канцерогенных N-нитрозосоединений → плоскоклеточная и переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря.
Обнаружена связь между развитием плоскоклеточной карциномы (но не переходно-клеточных ЗНО) и наличием хронических ИМП, наблюдаемых у пациентов с параличом нижних конечностей и пациентов с наличием камней в мочевом пузыре и постоянными мочевым катетером Фолея. Применение ЛП циклофосфамида на постоянной основе ↑ риск развития ЗНО мочевого пузыря в 9 раз, а содержащие фенацетин соединения способствуют развитию ЗНО почечной лоханки и мочеточника.
в) Патофизиология. Уротелиальные ЗНО возникают в любом месте МВП, включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь и уретру. >90% ЗНО локализованы в мочевом пузыре, 8% — в почечной лоханке, а оставшиеся 2% — в мочеточнике и уретре. На переходно-клеточные карциномы приходится 90-95% уротелиальных ЗНО; остальные ЗНО — 3% плоскоклеточные (ороговевшие), 2% аденокарциномы и 1% мелкоклеточные. Часто наблюдаются ЗНО смешанной гистологии, состоящие преимущественно из переходно-клеточной карциномы с участками плоскоклеточных, аденокарциноматозных или нейроэндокринных элементов.
Плоскоклеточные ЗНО локализованы в дистальном отделе уретры, аденокарциномы — в эмбриональном остатке мочевого протока (урахуса) на куполе мочевого пузыря и периуретральных тканей. В районах, эндемичных по инфекциям S. haematobium (например, в Египте), 40% ЗНО — плоскоклеточные карциномы. Крайне редко диагностируют такие ЗНО мочевого пузыря, как лимфома, саркома и меланома.
Большинство (70-80%) впервые обнаруженных ЗНО мочевого пузыря — немышечно-инвазивные (экзофитные папиллярные ЗНО, ограниченные слизистой оболочкой; Та); ЗНО, поражающие собственную пластинку (Т1), или карцинома in situ. Немышечно-инвазивные ЗНО мочевого пузыря подразделяют в соответствии с системой классификации Международного общества уропатологов (ВОЗ) на ЗНО низкой и высокой степени злокачественности. Если степень злокачественности не указана, можно использовать числовую систему: высокодифференцированная (G1), умеренно дифференцированная (G2), низкодифференцированная (G3) и недифференцированная (G4).
Степень злокачественности представляет большую ценность в случае неинвазивной папиллярной уротелиальной карциномы, так как почти все инвазивные ЗНО мочевого пузыря (Т1 или более запущенной стадии) — высокой степени злокачественности. На первичную карциному in situ (или Tis) без сопутствующей неинвазивной папиллярной уротелиальной карциномы или Т1 приходится 1-2% случаев впервые выявленных ЗНО мочевого пузыря. Чаще карциному in situ обнаруживают при наличии множественных папиллярных ЗНО, непосредственно примыкающих к другому очагу или поражающих удаленную слизистую оболочку мочевого пузыря.
Это отдельное заболевание считается предшественником более инвазивных ЗНО: 60% нелеченых ЗНО в течение 5 лет прогрессируют до более инвазивного заболевания. ЗНО Т1 — агрессивное инвазивное ЗНО: практически 100% имеют высокую степень злокачественности, 50% сопровождаются ассоциированной карциномой in situ. У 50% пациентов отмечается рецидив в течение 1 года, у 90% — в течение 5 лет. При постановке диагноза выявлено, что только небольшая часть первичных ЗНО проникает в собственную мышечную оболочку (Т2), распространяется на перивезикулярную клетчатку (Т3) или распространяется на непосредственно прилегающие органы (Т4). Все первичные ЗНО стадии Т2 и более распространенной стадии — высокой степени злокачественности.
Естественное течение уротелиального ЗНО — рецидив либо с той же локализацией, либо в отдельном участке уротелиального тракта (аналогичное ЗНО или более запущенной стадии). Результаты ряда исследований подтверждают противоречивую концепцию, согласно которой эти рецидивы имеют клональное происхождение. ЗНО мочевого пузыря в 80% случаев сопровождается экспрессией эпидермального фактора роста; в 50-70% — рецептора фактора роста Her2/Neu.
Чем выше экспрессия этих рецепторов, тем заболевание протекает в более запущенной стадии и/или более агрессивного фенотипа. ЗНО мочевого пузыря характеризуется высокой частотой наличия соматических мутаций (7,7 на мегабазу) по сравнению с другими видами ЗНО, уступая только ЗНО легкого и меланоме. При ЗНО мочевого пузыря достаточно часто наблюдается наличие мутации эпигенетических генов-модификаторов MLL2, ARID1A, KDM6A и ЕР300: у 75% выявляют по крайней мере одну инактивирующую мутацию.
Также у больных ЗНО мочевого пузыря наблюдается наличие мутаций в генах, регулирующих клеточный цикл: у 49% — в ТР53, а у 13% — в RB1; у небольшого числа больных — амплификации генов ERBB2, MDM2 и экспрессия эпидермального фактора роста, представляющие собой потенциальные терапевтические мишени.
г) Клинические проявления. Гематурия — первый симптом ЗНО мочевого пузыря (80-90%), у других пациентов заболевание манифестирует с ИМП. Людям с гематурией >40 лет назначают обследование на наличие уротелиального ЗНО, включающее цитологическое исследование мочи, цистоскопию и лучевую диагностику МВП (УЗИ или КТ). Скрининг бессимптомных людей на гематурию не рекомендован, так как ↑ вероятность диагностики ЗНО мочевого пузыря на более ранней стадии, но не улучшает показатели выживаемости. Частое мочеиспускание и ноктурия могут быть следствием симптомов наполнения или ↓ емкости мочевого пузыря.
Боль (при наличии) указывает на локализацию ЗНО: внизу живота возникает в результате локализации ЗНО в мочевом пузыре, а дискомфорт в прямой кишке и боль в промежности — при прорастании ЗНО в предстательную железу или ОМТ. ЗНО почечной лоханки, мочеточника или мочевого пузыря с закупоркой устья мочеточника вызывают гидронефроз, ↓ функции почек и боль в боку. У пациентов с заболеванием запущенной стадии наблюдаются потеря аппетита, повышенная утомляемость, ↓ МТ или боль из-за метастатического поражения костей. Физикальное обследование у пациентов с ЗНО мочевого пузыря не информативно, так как у преобладающего большинства опухоли пациентов ограничены органом.
д) Диагностика. Биомаркеры ЗНО мочевого пузыря обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью для его диагностики, и небольшая доля случаев может быть пропущена, даже при совмещении анализа биомаркеров с цитологическим исследованием мочи. Основа диагностики и определения стадии ЗНО мочевого пузыря — цистоскопическая оценка. Данная процедура представляет собой обследование под анестезией в целях определения наличия пальпируемого образования (подвижного и нет). Неподвижное ЗНО указывает на инвазию в боковую стенку таза и маловероятно подлежит хирургическому лечению. Для определения наличия злокачественных клеток выполняют забор мочи.
Визуальный осмотр мочевого пузыря, а также определение размера, количества, локализации и характера роста (папиллярный или солидный) всех очагов осуществляют посредством введения цистоскопа. Все видимые ЗНО мочевого пузыря подлежат трансуретральной резекции для определения гистологического подтипа и глубины инвазии. Для надлежащей оценки, особенно при наличии ЗНО большого размера (могут быть инвазивными), требуется идентифицировать мышечный слой в патоморфологическом образце.
Может потребоваться повторная биопсия удаленной области, чтобы убедиться в отсутствии мышечной инвазии: в случае инвазии в мышцу → хирургическое удаление мочевого пузыря, а не выполнение эндоскопической резекции ЗНО. Для оценки карциномы in situ выполняют биопсию из любых участков эритемы. Во время извлечения цистоскопа осматривают уретру и при наличии клинических показаний выполняют биопсию.
Пациентам с положительными результатами цитологического исследования, но без видимого ЗНО в мочевом пузыре проводят селективную ретроградную катетеризацию мочеточников до почечной лоханки для определения наличия заболевания в верхних МВП.
Лучевую диагностику БП и ОМТ проводят после получения результатов цистоскопии и гистологического анализа ЗНО. Оценка верхних МВП проводится с помощью КТ или магнитно-резонансной урограммы. В результате обследования определяется, распространилась ли ЗНО на перивезикальную жировую клетчатку (Т3), предстательную железу или влагалище (Т4), а также оценивается, вовлечены ли регионарные ЛУ (N+), — КТ или МРТ. Наличие или отсутствие дистальных метастазов более крупных инвазивных ЗНО определяется посредством физикального обследования, КТ БП и ОМТ, РОГК и радионуклидной диагностики (сцинтиграфии) скелета.
Стадирование карциномы мочевого пузыря или взаимосвязанных с ней участков осуществляют с использованием системы TNM, рекомендованной Американским объединенным комитетом по изучению ЗНО (Е-табл. 1). Согласно системе TNM, ЗНО классифицируют в зависимости от глубины инвазии первичного ЗНО, наличия узловых метастазов в таз (или забрюшинное пространство при заболевании верхних МВП), на основе количества и размера поражения регионарных ЛУ, участков других нерегионарных ЛУ и любых висцеральных участков, на которые распространилась ЗНО.
