а) Мышечно-неинвазивное злокачественное новообразование мочевого пузыря. Стандартное лечение мышечно-неинвазивных ЗНО - полная эндоскопическая резекция. У большинства пациентов развиваются новые ЗНО, 30% из которых прогрессируют до запущенной стадии → с целью контроля рецидива заболевания каждые 3 мес цистоскопическое исследование, цитологическое исследование мочи и повторная трансуретральная резекция PRN. Дополнительное лечение в виде адъювантной внутрипузырной терапии зависит от количества очагов, их размера, глубины инвазии и количества предшествующих ЗНО у каждого отдельного больного.
Профилактическую или адъювантную внутрипузырную терапию назначают в условиях, когда у пациента наблюдается тенденция к повторному развитию новых очагов в мочевом пузыре, либо когда он находится в группе высокого риска рецидива или развития ЗНО de novo. Внутрипузырная терапия не показана в случае лечения неинвазивной папиллярной карциномы низкой степени злокачественности. При частом рецидивировании и прогрессировании, включая многоочаговые или крупные поражения, папиллярные поражения высокой степени злокачественности, ЗНО Т1, карциному in situ или их комбинации, назначают пациенту внутрипузырную терапию.
Она не показана при мышечно-инвазивных ЗНО, так как ЛП, вводимые в мочевой пузырь, не проникают за пределы нескольких слоев клеток. Спустя достаточное количество времени для восстановления пациента после эндоскопической резекции назначают внутрипузырную терапию, которую чаще всего начинают с иммунологического ЛП БЦЖ 1 раз в неделю в течение 6 нед с последующей длительной схемой поддерживающей терапии. При наличии у пациента противопоказаний к БЦЖ назначают другие ЛП для XT или цитокины. Оценку результатов терапии выполняют через 3 и 6 мес после лечения -наличие/отсутствие ЗНО в мочевом пузыре.
При сохранении ЗНО рекомендован повторный курс терапии на основе БЦЖ или немедленная цистэктомия. Могут быть токсические эффекты применения ЛП: воздействия на мочевой пузырь, обусловленные раздражением уротелия, такие как раздражение или спазмы мочевого пузыря, гематурия и боль при мочеиспускании. Редкое осложнение БЦЖ - развитие системной туберкулезной инфекции, требующей лечения системными противотуберкулезными ЛП. БЦЖ демонстрирует высокую эффективность в рамках устранения ЗНО Tis: у 70% пациентов рецидив не наступает в течение года, а у 40% - в течение 10 лет. Внутрипузырное введение гемцитабина непосредственно после резекции Ф риск рецидива. Отдельные ЗНО мочеточника или почечной лоханки лечат с помощью уретероскопической резекции (в некоторых случаях путем инстилляции БЦЖ через почечную лоханку) или нефроуретерэктомии.
Лечение ЗНО предстательной части уретры осуществляют посредством цистопростатэктомии, особенно в случае невозможности полной резекции.
б) Мышечно-инвазивные злокачественные новоообразования. Для пациентов с ЗНО, инфильтрирующими собственную мышечную оболочку, стандарт лечения в США - радикальная цистэктомия и тазовая лимфаденэктомия из-за высокой частоты распространения ЗНО в перивезикулярную клетчатку или регионарные ЛУ. Мужчинам также выполняют простатэктомию, а женщинам - удаление уретры, матки, маточных труб, яичников и передней стенки влагалища. Поток мочи может быть направлен либо через уретральный катетер для отвода мочи, либо может быть создан мочевой резервуар. При отводе через катетер моча выводится непосредственно из мочеточников в петлю тонкой кишки, которая соединена с поверхностью кожи и не имеет внутреннего резервуара. Моча собирается во внешнем резервуаре.
В качестве альтернативы пациенту создают мочевой резервуар низкого давления из сегмента кишечной петли, прикрепленного к брюшной стенке с помощью постоянной стомы, которую пациент может самокатетеризировать через равные промежутки времени. Резервуары низкого давления также могут быть соединены с уретрой, создавая внутренний ортотопический искусственный мочевой пузырь, который позволяет пациенту опорожняться через собственную уретру. В рамках стандартной тазовой лимфаденэктомии выполняют удаление дистальных общих подвздошных, наружных подвздошных, обтураторных и гипогастральных ЛУ; удаление большего количества ЛУ способствует улучшению показателей выживаемости и ф частоты развития местных рецидивов. Осложнения цистэктомии: рецидивирующие ИМП, гиперхлоремический ацидоз, оксалатные камни, недержание мочи и импотенция. Периоперационная XT в дополнение к хирургическому вмешательству - стандарт лечения пациентов с мышечно-инвазивным ЗНО мочевого пузыря.
Неоадъювантная XT перед цистэктомией при мышечно-инвазивном ЗНО мочевого пузыря ↑ выживаемость: преимущество достигается только при назначении комбинированной терапии на основе цисплатина, назначаемой при нормальной функции почек и хорошем функциональном статусе. Некоторые врачи предпочитают выполнять немедленную цистэктомию с последующей адъювантной XT в случае ЗНО с высоким риском рецидива. Однако нет никаких РКИ, подтверждающих преимущество данного подхода, в отличие от доказанного преимущества неоадъювантной XT относительно ↑ показателей выживаемости. Радикальная цистэктомия эффективна в обеспечении долгосрочного контроля заболевания у 75-80% пациентов с заболеванием, ограниченным органом; у ~50% пациентов с ЗНО, распространяющимися в перивезикальные ткани; у ~30% с поражением регионарных ЛУ. Часто у пациентов наблюдается метастатическое поражение тазовых ЛУ при нормальных результатах КТ, выполненной перед хирургическим вмешательством.
Двусторонняя диссекция тазовых ЛУ в дополнение к цистэктомии улучшает выживаемость. Некоторые пациенты предпочитают нехирургический подход к лечению с сохранением мочевого пузыря - лучевую терапию вместо цистэктомии. Лучевая терапия с XT-сенсибилизацией предпочтительнее только лучевой терапии в силу лучшего контроля ЗНО, проводится пациентам с одиночным очагом ранней стадии и без признаков гидронефроза. Для эффективности этого трехкомпонентного лечения с сохранением мочевого пузыря сперва выполняют успешную, почти полную трансуретральную резекцию ЗНО с последующей XT и лучевой терапией. Наружную дистанционную лучевую терапию выполняют в виде пяти ежедневных фракций в неделю (фракция - ~1,8 Гр с распределенной обратной связью) до достижения общей терапевтической дозы ~65 Гр. Токсические эффекты: воспаление кожи, эректильная дисфункция, повышенная утомляемость, симптомы наполнения мочевого пузыря и кишечника; стойкий проктит (редко).
При таком подходе цистэктомия показана пациентам, у которых заболевание продемонстрировало отсутствие полного ответа. При использовании данного подхода 5-летняя выживаемость без прогрессирования составляет ~50%, при этом у большинства выживших пациентов сохраняется нормально функционирующий мочевой пузырь.
в) Метастатические злокачественные новообразования мочевого пузыря. Для лечения метастатического ЗНО мочевого пузыря проводят XT на основе препаратов платины или иммунотерапию. XT на основе цисплатина - стандарт лечения (потенциально излечивающая). Две наиболее часто используемые схемы: GC [гемцитабин + цисплатин] и MVAC [метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин]. Токсические эффекты: анемия, тромбоцитопения, нейтропеническая лихорадка, мукозит и повышенная утомляемость. Пациенты лучше переносят схему GC, так как она сопряжена с меньшей токсичностью, нежели MVAC.
Средняя выживаемость пациентов, получавших лечение с применением обеих схем, составляет ~14 мес, а 5-летняя выживаемость - <15%. Прогностические факторы, сопряженные с наибольшей вероятностью ответа, лучшими показателями выживаемости и потенциальным излечением: хороший функциональный статус, метастатическое заболевание, ограниченное ЛУ. Наличие сопутствующих соматических заболеваний, включая нарушение функции почек, - препятствующий фактор к назначению цисплатина. В этом случае рассматривают целесообразность назначения XT на основе карбоплатина вместо схемы GC. [Рамуцирумаб (антагонист VEGF) + доцетаксел] демонстрирует большую эффективность, нежели монотерапия доцетакселом, у пациентов с местнораспространенным метастазированием после терапии на основе платины. ЗНО мочевого пузыря обладают высокой иммуногенностью, демонстрируя выраженный и стойкий ответ на ингибиторы блокады контрольных точек, направленные на рецепторы запрограммированной клеточной смерти 1 или лиганд рецептора запрограммированной клеточной смерти 1.
Пембролизумаб дает более высокие показатели выживаемости и меньшую токсичность по сравнению с моно-XT у пациентов, ранее получавших терапию на основе платины. Атезолизумаб, ниволумаб, дурвалумаб и авелумаб (АТл против рецепторов запрограммированной клеточной смерти 1 или лигандов рецептора запрограммированной клеточной смерти 1) также одобрены FDA для лечения пациентов, ранее получавших терапию на основе платины. Пембролизумаб, атезолизумаб, одобренные в качестве первой линии терапии в США и Европе, дают значительный ответ → благоприятные показатели выживаемости у пациентов, которым не подходит схема терапии на основе цисплатина.
г) Прогноз. ЗНО мочевого пузыря — распространенное, но достаточно гетерогенное заболевание. Мышечно-неинвазивные ЗНО TaG1, поддающиеся лечению эндоскопической резекцией, почти никогда не прогрессируют. Другой тип мышечно-неинвазивного ЗНО, агрессивная переходно-клеточная карцинома in situ, требует внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ в дополнение к эндоскопической резекции. Такое внутрипузырное лечение значимо ↓ вероятность рецидива и прогрессирования, при этом 5-летняя выживаемость без прогрессирования — 60%. При мышечно-инвазивном ЗНО применяется комплексный подход в виде системной ХТ микрометастазов с последующей цистэктомией и тазовой лимфаденэктомией. Данный мультимодальный подход обеспечивает излечение 80% пациентов с ЗНО Т2. Также возможны варианты лечения с применением дистанционной лучевой терапии, позволяющие сохранить мочевой пузырь, → высокое качество жизни пациента. Метастатическое ЗНО мочевого пузыря — быстрорастущее и часто смертельное ЗНО: несмотря на агрессивную ХТ, рецидив в течение 5 лет не наступает лишь у ~15% пациентов.
