В 2019 г. диагноз «инвазивный рак МЖ», наиболее распространенный вид ЗНО у женщин в США, был установлен 268 600 женщинам, а также он стал причиной смерти 41 760 женщин. Тем не менее в США и ряде стран Западной Европы наблюдается снижение заболеваемости и смертности от рака МЖ. Считается, что это снижение обусловлено ранним выявлением данного заболевания благодаря маммографическому скринингу, а также широкому применению адъювантной системной терапии и уменьшению частоты назначения менопаузальной гормонотерапии.
а) Эпидемиология и патофизиология. Установлено множество факторов риска развития рака МЖ (табл. 1). Один из главных фактор риска — пол. Рак МЖ в основном диагностируют у женщин, однако 1% случаев приходится на мужчин. Второй критический фактор риска — возраст. В США 75% случаев рака МЖ диагностируют у женщин старше 50 лет.
Третий важный фактор риска — семейный анамнез. Около 20% случаев рака МЖ приходится на женщин с семейным анамнезом, отягощенным по раку МЖ; в группе высокого риска развития рака МЖ также находятся женщины, родственникам первой степени родства которых был установлен диагноз «рак МЖ» в возрасте старше 50 лет. На семьи с высоким риском приходится 5-8% случаев рака МЖ. Выявлено несколько синдромов семейного рака МЖ, вызванных молекулярными аномалиями.
Главным из них является синдром наследственного рака МЖ/рака яичников, который сопровождается наличием герминальных мутаций в генах предрасположенности к раку МЖ (BRCA1 и BRCA2), а точнее в конкретных участках этих генов. Указанные мутации наследуются по АуД-типу и могут передаваться по материнской или отцовской линии. Результаты обширных исследований свидетельствуют о том, что герминальные мутации в любом из этих генов повышают риск развития рака МЖ до 50-85%.
В настоящее время тестирование на мутации BRCA1 и BRCA2 принято в качестве стандарта для женщин с клиническими признаками, указывающими на синдром наследственного рака МЖ; при выявлении рака МЖ в возрасте до 45 лет или рака яичников в любом возрасте; выявлении трижды отрицательного рака МЖ (эстрогенотрицательный, прогестеронотрицательный, HER2-отрицательный) в возрасте до 60 лет; наличии нескольких членов семьи с ранним дебютом рака МЖ или яичников, двустороннем раке МЖ или отношении к евреям-ашкенази.
Тщательное консультирование о последствиях положительных или отрицательных результатов, а также об ограничениях тестирования является необходимым условием для его выполнения.
Другие наследственные синдромы включают герминальные мутации в гене PALB2 и других генах репарации неспаренных оснований ДНК с потерей функции, синдром Ли-Фраумени (который вызван мутациями в гене-супрессоре р53) и синдром Коудена (который вызван наличием наследственных мутаций в гене PTEN). Кроме того, помимо указанных синдромов, вызванных мутацией генов высокой пенетрантности, ряд последних исследований указывают на связь генов низкой пенетрантности и низкопенетрантных однонуклеотидных полиморфизмов в различных генах с риском развития РМЖ. Остается установить, следует ли использовать сведения о наличии генов низкой пенетрантности в клинической практике.
Факторы риска, связанные с репродуктивной функцией, включают раннее менархе, позднюю менопаузу, отсутствие родов в анамнезе и позднюю первую беременность. В совокупности эти факторы приводят к длительному воздействию эстрогенов на МЖ. Вероятно, что связь между постменопаузальным ожирением и раком МЖ также обусловлена воздействием эстрогенов. Определенные типы патологии МЖ, включая атипическую гиперплазию и дольковую карциному in situ, также увеличивают риск развития рака МЖ. Кроме того, специалисты все с большей уверенностью утверждают, что повышенная маммографическая плотность МЖ также является фактором риска. Наконец, большой интерес представляют сведения о том, что экзогенные воздействия окружающей среды могут выступать в качестве факторов, предрасполагающих к развитию рака МЖ.
Среди факторов, которые могут потенциально увеличивать риск развития ЗНО МЖ, большое значение имеют ионизирующее излучение в подростковом возрасте, длительное использование менопаузальной гормональной терапии, прием КОК на регулярной основе и потребление алкоголя. Крупные исследования не подтвердили наличие связи между воздействием эстрогенных пестицидов или диетой с высоким содержанием жиров и развитием рака МЖ.
б) Клинические проявления. Рак МЖ обычно проявляется в виде патологических очагов на маммограммах, а при физикальном обследовании регистрируется пальпируемое образование, асимметрия МЖ, выделения из сосков или изменения кожи или сосков. Не совсем типичные признаки характерны для болезни Педжета и воспалительной формы рака МЖ. Болезнь Педжета представляет собой форму карциномы, поражающей сосок, ареолу, кожу и протоки. Для воспалительного рака МЖ характерно сочетание гиперемии, локальной гипертермии и отека, что часто указывает на инфильтрацию опухолевыми клетками дермальных лимфатических сосудов МЖ; данное заболевание необходимо дифференцировать от простого мастита.
Выделения из сосков могут быть обусловлены ЗНО МЖ. В отличие от выделений из сосков по типу молозива, которые редко наблюдаются при ЗНО, пациентам с прозрачными или кровянистыми выделениями из сосков необходимо назначить обследование МЖ, включающее маммографию и часто эксцизионную биопсию подозрительной области. В целях лучевой диагностики внутрипротокового очага используется дуктография и иногда дуктоскопия. Кровянистые выделения часто обусловлены внутрипротоковой папилломой.
Частой жалобой, особенно у женщин в пременопаузальном периоде, является боль в МЖ как симптом предменструального синдрома. Однако ее наличие также может быть обусловлено ЗНО. Пациентам с локализованной нециклической болью следует назначить обследование МЖ и двустороннюю маммографию. При отсутствии изменений в МЖ можно назначить УЗИ или МРТ для исключения ЗНО.
в) Диагностика. Диагностическое исследование начинают при выявлении подозрительных изменений по данным скрининговой маммографии или при обнаружении пациентом или врачом пальпируемого образования в МЖ. Гистологическое исследование является обязательным для подтверждения диагноза как при отсутствии, так и при наличии явных клинических симптомов. В настоящее время в рамках стандартных диагностических процедур ТИАБ и трепанобиопсия заменили инцизионный и эксцизионный варианты биопсии. Пациентам с пальпируемыми подозрительными очагами эти процедуры можно выполнить амбулаторно. При непальпируемых образованиях в настоящее время стандартом является биопсия под контролем маммографии, УЗИ или МРТ.
Стереотаксическая биопсия или биопсия под УЗИ-контролем по точности почти не уступает открытой хирургической биопсии и сопровождается меньшей частотой осложнений. Эти технологии, как правило, позволяют поставить точный диагноз и планировать последующее радикальное лечение, однако нередко наблюдается расхождение результатов исследований между патологами: при диагностике инвазивного рака частота совпадений диагноза составляет 96%, при протоковой карциноме in situ или доброкачественных опухолях — 85%, при атипии — около 50%. Если по результатам ТИАБ или трепанобиопсии получен сомнительный диагноз, необходимо провести дополнительное исследование вызывающих подозрение очагов.
В любой ситуации необходима двусторонняя лучевая диагностика с целью выявления клинически оккультных очагов в контралатеральной МЖ, которые также могут потребовать оценки. Определение циркулирующей опухолевой ДНК представляет собой подход, потенциально представляющий интерес, но пока являющийся экспериментальным.
г) Стадирование, прогноз и прогностические маркеры. Первоначально стадирование осуществляли на основании клинической оценки размера опухоли, статуса ЛУ и наличия отдаленных метастазов, однако патологическое стадирование обеспечивает более точную оценку потенциала ЗНО и прогноза. Система стадирования рака МЖ была пересмотрена в 2018 г.
В настоящее время в классификации Американского объединенного комитета по изучению ЗНО выделяют системы классификации на основе анатомической стадии. Данная система составлена на основе ключевых элементов предыдущих систем стадирования, в которых инвазивные опухоли подразделяют на стадии I—IV, причем стадии I и II представляют собой раннюю стадию, стадия III сигнализирует о местнораспространенном заболевании, а стадию IV присваивают метастатическому заболеванию. Прогноз сильно коррелирует со стадией заболевания.
В классификации на основе анатомической стадии опираются на размер опухоли (Т), поражение регионарных ЛУ (N) и наличие метастазов (М), и ее следует применять исключительно в тех регионах, где отсутствует доступ к тестам на биомаркеры. В США в регистрах онкологических заболеваний используются системы клинического и патоморфологического стадирования. Клиническое стадирование обычно применяют перед началом любого лечения. Для этого собирают анамнез, оценивают результаты физикального обследования, лучевой диагностики МЖ, результаты биопсии МЖ и ЛУ, изучают стандартные биомаркеры, включающие гистологическую степень злокачественности, экспрессию рецепторов эстрогена, прогестерона и белков HER2. Патоморфологическое стадирование производится после завершения радикального лечения.
Для этого патологом выполняется присвоение опухоли категории Т, N и М, а также оцениваются определенные биомаркеры (рецепторы эстрогенов и прогестерона, экспрессия HER2, мультигенный анализ, описанный далее). В США патоморфологическое стадирование является более предпочтительным.
У большинства пациентов рак МЖ диагностируют на I или II стадиях на фоне отсутствия каких-либо симптомов. У данных пациентов лабораторные исследования можно ограничить ОАК, биохимическим анализом крови и РОГК. Нет необходимости расширять объем лучевой диагностики в силу ее низкой информативности. Напротив, женщинам с III или IV стадиями и клиническими признаками заболевания для поиска отдаленных метастазов (легкие, печень и кости) следует назначить более детальное инструментальное обследование, включающее КТ и радионуклидную диагностику.
Двумя наиболее важными факторами прогноза при раке МЖ ранней стадии являются патологический статус ЛУ и размер опухоли. К другим факторам, влияющим на прогноз, относят экспрессию рецепторов эстрогена-α, рецепторов прогестерона и белка HER2. Данные маркеры, как правило, определяют с помощью иммуногистохимического метода исследования, а для оценки амплификации гена HER2 применяют гибридизацию in situ. Такие признаки, как обширное метастатическое поражение ЛУ, высокая гистологическая степень злокачественности, большой размер опухоли, отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также гиперэкспрессия HER2, указывают на плохой прогноз заболевания.
В последнее время основное внимание уделяется изучению прогностических маркеров, влияющих на выбор терапии. Сейчас у пациентов с инвазивным раком МЖ рутинно оценивают три основных предиктивных маркера: рецепторы эстрогена-а, рецепторы прогестерона и HER2. Многие опухоли, которые экспрессируют рецепторы эстрогена-а и/или рецепторы прогестерона, чувствительны к эндокринной терапии, в отличие от отрицательных опухолей, которые крайне редко отвечают на терапию данного типа. В случае гиперэкспрессии белка HER2 (по результатам иммуногистохимического анализа) или амплификации гена HER2 (по результатам гибридизации in situ) высока вероятность ответа опухоли на таргетную терапию, направленную против HER2.
Представлены неоднозначные доказательства связи экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона или HER2 с эффективностью ХТ.
Современные методы молекулярного анализа позволили глубже понять молекулярную классификацию рака МЖ. После объединения данных, полученных в результате анализа ДНК-чипов, метилирования ДНК, секвенирования экзома, РНК-чипов, последовательности микроРНК и чипов белков с обращенной фазой, выделили несколько генетически разнородных подтипов рака МЖ. Согласно транскрипционному профилированию, рак МЖ можно разделить по крайней мере на четыре молекулярных подгруппы: люминальный А и В, HER2-сверхэкспрессирующий и базальноподобный.
Люминальные подтипы часто сопровождаются экспрессией рецептора эстрогена-а, характеризуются лучшим прогнозом и более высокой вероятностью ответа на эндокринотерапию, в отличие от люминального В. Опухоли базальноподобного подтипа преимущественно характеризуются отсутствием экспрессии рецептора эстрогена-α, рецептора прогестерона и HER2. При опухолях данного типа молекулярная мишень отсутствует, и они обозначаются термином «трижды отрицательный рак МЖ». В настоящее время ведутся исследования мультигенного тестирования, направленного на оценку экспрессии генов, и несколько мультигенных тестов доступны в клинической практике. Один из таких тестов, Oncotype Dx, позволяет выявить пациентов с ранним рецепторположительным РМЖ, которые получат преимущества от добавления ХТ к тамоксифену.
Второй тест, Mammaprint, позволяет выявить больных раком МЖ с плохим прогнозом. Был разработан ряд других тестов, и их использование изучается. Тесты Oncotype Dx и Mammaprint оценивают в рамках крупных РКИ для уточнения условий их оптимального использования. Наконец, результаты полногеномного секвенирования рака МЖ свидетельствуют о разнообразии опухолей и могут быть использованы для уточняющей диагностики и определения показаний к таргетной терапии.
Видео методика осмотра и пальпации молочной железы гинекологом онкологом
