а) Местная терапия рака молочной железы ранней стадии. Карцинома in situ. Благодаря интенсивному изучению рака МЖ и внедрению маммографического скрининга, на карциному in situ в настоящее время приходится 20-25% впервые диагностированных случаев рака МЖ (табл. 2). Большинство из них - протоковая карцинома in situ. Риск развития инвазивного рака МЖ при неинвазивных формах ЗНО составляет 30%.
Риск метастатического рака МЖ при диагностировании протоковой карциномы in situ крайне мал. В результате все лечебные мероприятия ограничиваются только вовлеченной в процесс МЖ без рутинной оценки статуса регионарных ЛУ. Радикальная мастэктомия (традиционная терапия) позволяет излечить большинство женщин, однако результаты исследований указывают на возможность успешного органосохраняющего лечения больных протоковой карциномой in situ.
Основные противопоказания к органосохраняющему лечению - потенциально плохие косметические результаты, большая площадь поражения или предпочтения пациента. Результаты нескольких исследований указывают на то, что размер, степень злокачественности протоковой карциномы in situ, а также статус хирургического края являются важными детерминантами локального контроля заболевания. Крайне важно выполнить оперативное вмешательство таким образом, чтобы получить отрицательные хирургические края.
Для подтверждения адекватности хирургического вмешательства необходимо выполнить рентгенологическое исследование операционного материала и послеоперационную маммографию. Результаты крупного РКИ свидетельствуют о том, что лучевая терапия в сочетании с лампэктомией достоверно снижает вероятность рецидива рака in situ или инвазивного ЗНО по сравнению с одной лампэктомией. Согласно другим данным, некоторые женщины с благоприятным гистологическим профилем, которые готовы подвергаться тщательному наблюдению, могут быть кандидатами только на органосохраняющую операцию.
Кроме того, использование тамоксифена или ингибиторов ароматазы в течение 5 лет снижает частоту рецидивов рака как в ипсилатеральной, так и в контралатеральной МЖ на ~50%.
Продолжаются споры относительно того, действительно ли дольковая карцинома in situ является очаговым ЗНО. Как правило, данную патологию обнаруживают случайно при биопсии МЖ, выполняемой по другим причинам, и в 25% случаев она является фактом риска развития инвазивного рака МЖ в любой МЖ. При дольковой карциноме in situ обычно придерживаются выжидательной тактики с регулярным обследованием МЖ и выполнением маммографии.
Двусторонняя тотальная мастэктомия иногда показана женщинам с дольковой карциномой in situ, у которых регистрируются другие факторы риска или которые имеют чрезмерную обеспокоенность по поводу высокого риска развития рака МЖ. Кроме того, таким пациентам может быть предложена ХПр, включающая тамоксифен, ралоксифен или ингибиторы ароматазы, которая, согласно результатам нескольких крупных исследований, снижает риск развития рака МЖ.
б) Инвазивный рак молочной железы:
1. Хирургическое вмешательство. Несмотря на то что на протяжении многих лет основным методом хирургического лечения рака МЖ была радикальная мастэктомия (удаление всех тканей МЖ, подмышечных ЛУ и грудных мышц), в настоящее время данную процедуру выполняют редко. Результаты множества РКИ свидетельствуют о том, что при раке МЖ I и II стадий органосохраняющее лечение в объеме лампэктомии в сочетании с лучевой терапией по показателям выживаемости не уступает модифицированной радикальной мастэктомии (удаление МЖ и ЛУ). Органосохраняющее лечение может быть не показано при мультифокальном процессе, лучевой терапии на ГК в анамнезе, текущей беременности (которая не позволяет своевременно провести лучевую терапию), при ожидаемом плохом косметическом результате и предпочтении пациентки выполнить мастэктомию.
Несмотря на значительное увеличение частоты выполнения органосохраняющих операций, на практике наблюдаются огромные географические различия в частоте назначения данного варианта лечения даже в пределах США. Пациенток, перенесших мастэктомию, необходимо проинформировать о возможности одномоментной или отсроченной реконструкции МЖ с помощью собственных тканей или с использование имплантатов. Рутинная резекция краев ложа опухоли снижает на 50% долю положительных краев и необходимость повторного иссечения у пациенток с частичной мастэктомией.
Поскольку вероятность распространения отдаленных микрометастазов сильно коррелирует с количеством пораженных подмышечных ЛУ для получения прогностической информации традиционно применяли аксиллярную лимфодиссекцию. Стремление к ограничению объема подмышечной лимфодиссекции с целью минимизации частоты послеоперационной лимфедемы способствовало развитию техники биопсии сигнальных ЛУ. Радиофармпрепарат, синий краситель или их комбинацию вводят в область вокруг первичной опухоли МЖ. Введенное вещество быстро направляется к первому на пути лимфооттока подмышечному ЛУ - сигнальному узлу, который впоследствии хирург может выявить и удалить.
Если сигнальный ЛУ не поражен метастазами, остальные ЛУ, скорее всего, также будут интактны, в силу чего нет необходимости выполнять удаление оставшихся подмышечных ЛУ. В настоящее время женщинам с пальпируемыми подмышечными ЛУ и женщинам с пораженными сторожевыми ЛУ рекомендуется выполнять аксиллярную лимфодиссекцию. Результаты крупных РКИ продемонстрировали, что при небольших опухолях и клинически отрицательных ЛУ биопсия сигнальных ЛУ по показателям выживаемости не уступает традиционной классической аксиллярной лимфодиссекции. Кроме того, при наличии микрометастазов в сигнальных ЛУ можно отказаться от последующей аксиллярной диссекции.
2. Адъювантная лучевая терапия. Лучевая терапия является обязательным компонентом лечения при планировании органосохраняющих операций, так как частота рецидивов рака МЖ после одной лампэктомии достигает 40%, в то время как при добавлении дистанционной лучевой терапии число рецидивов ≤10%. В результате лучевая терапия после органосохраняющего лечения позволяет снизить смертность от рака МЖ на ~15%. В настоящее время продолжается поиск подтипов рака МЖ с благоприятным профилем, позволяющим избежать проведения лучевой терапии. Результаты одного крупного исследования свидетельствуют о том, что лучевая терапия почти не улучшает результаты лечения пациентов старше 70 лет с рецепторположительным раком МЖ, которые получают тамоксифен.
К сожалению, методики, направленные на сужение полей облучения (парциальная лучевая терапия МЖ), не так эффективны, как облучение всей МЖ. Облучение зон регионарного лимфооттока, по-видимому, снижает частоту рецидивов у женщин с пораженными подмышечными ЛХ а также у пациенток высокого риска с интактными ЛУ, однако такой лечебный подход мало влияет на показатели общей выживаемости.
Роль лучевой терапии после мастэктомии продолжает оставаться предметом дискуссий. Основываясь на результатах РКИ и метаанализов, многие радиологи рекомендуют облучение после мастэктомии при поражении >3 ЛУ и ставят под вопрос его целесообразность при выявлении метастазов в 1-3 ЛУ, считая что эффект лучевой терапии в таком случае будет минимальным.
в) Адъювантная системная терапия рака молочной железы ранних стадий. Адъювантная системная терапия представляет собой использование XT, гормональной (эндокринной) терапии или биологической терапии или их комбинации после радикального локального лечения рака МЖ ранних стадий. Цель данной терапии заключается в подавлении или эрадикации клинически скрытых микрометастазов. Поскольку текущие исследования не позволяют однозначно идентифицировать пациентов с микрометастазами, КР относительно назначения адъювантной системной терапии основаны на оценке менопаузального статуса, статуса ЛУ, размеров опухоли, уровня экспрессии рецепторов эстрогена + рецепторов прогестерона + белков HER2, а также на результатах мультигенного тестирования.
Алгоритмы лечения, которые используются в настоящее время, являются результатом 50-летнего опыта клинических исследований; результаты этих исследований объединены в обзорные анализы, которые содержат мировой опыт использования эндокринотерапии и XT.
Результаты исследований указывают на то, что адъювантная терапия способствует пропорциональному снижению риска рецидива у всех пациентов вне зависимости от риска рецидива, однако абсолютная польза от адъювантной системной терапии наиболее велика для людей с наибольшим риском рецидива. Необходимо отметить, что у пациентов с ранним раком МЖ с высоким клиническим риском, но с низким геномным риском рецидива адъювантная XT, основанная на оценке 21 генной сигнатуры, способствовала улучшению показателя 5-летней выживаемости без метастазов всего на доли процента по сравнению с пациентами, которым не назначали XT.
Инструменты, позволяющие клиницисту и пациенту принять решение относительно варианта адъювантной терапии, включают методические КР, основанные на ЕВМ и консенсусе ведущих экспертов (табл. 3).
1. Адъювантная эндокринотерапия. Тамоксифен (20 мг/сут 5-10 лет) является наиболее широко применяемым вариантом эндокринотерапии. Он улучшает результаты выживаемости у женщин всех возрастов с эстрогенположительным/прогестеронположительным раком МЖ. Побочные эффекты тамоксифена включают повышенный риск ТЭО и ЗНО тела матки, что чаще встречается в постменопаузе и вызвано его основным свойством - тем, что данный ЛП является агонистом эстрогенов. Возможные преимущества включают повышение плотности костей и снижение уровня ХС.
В последние годы роль подавления эстрогенной функции яичников (химическая или хирургическая овариальная супрессия у женщин в пременопаузальном периоде и применение ингибиторов ароматазы у женщин в постменопаузальном периоде) стала предметом тщательного изучения. Удаление яичников с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии представляет собой один из первых методов системной терапии рака МЖ. Позже началось применение агонистов рилизинг-гормона ЛГ в качестве средства воздействия для временного и обратимого подавления функции яичников в сочетании с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы.
В соответствии с обновленными данными, касающимися оптимальной эндокринотерапии рецепторположительного рака МЖ в пременопаузе, 5-летняя терапия [агонист рилизинг-гормона ЛГ + тамоксифен/эксеместан] превосходит по показателям безрецидивной выживаемости монотерапию тамоксифеном в группе пациентов высокого риска рецидива и у пациентов, оставшихся в пременопаузе после лечения. По показателям общей выживаемости комбинация, содержащая эксеместан, оказалась эффективнее, чем комбинированная терапия, содержащая тамоксифен.
Назначение гозерелина (агонист ГнРГ для защиты функции яичников) на фоне ХТ защищает от недостаточности функции яичников, тем самым снижая риск ранней менопаузы и улучшая перспективы фертильности.
У женщин в постменопаузе основным источником эстрогенов является переход андрогенов, синтезируемых надпочечниками, в эстрогены за счет активности CYP19 или ароматазы в периферических тканях, таких как ткани МЖ и ПЖК. Ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол и эксе-местан) специфически ингибируют этот переход, что приводит к дальнейшему снижению уровня эстрогена у женщин пожилого возраста. Результаты РКИ показали, что эффективность ингибиторов ароматазы аналогична или превосходит эффективность тамоксифена. Кроме того, эти агенты обладают приемлемым профилем побочных эффектов. Результаты нескольких исследований, касающихся сравнения эффективности монотерапии тамоксифеном с ингибиторами ароматазы или последовательными режимами терапии, указывают на то, что ингибиторы ароматазы могут быть рекомендованы большинству пациентов с рецептор-положительным раком МЖ в постменопаузальном периоде.
Метаанализ РКИ, включавших данные о постменопаузальных пациентах с эстрогенположительным РМЖ ранних стадий, показал, что ингибиторы ароматазы снижают частоту рецидивов на ~30% (пропорционально) по сравнению с тамоксифеном в период приема ЛП, но не после его окончания. Побочные эффекты включают симптомы климактерического периода, остеопороз, переломы и артралгии. Ингибиторы ароматазы не используются при рецепторотрицательном раке МЖ, а также их нельзя назначать в качестве монотерапии в пременопаузальном периоде или мужчинам с раком МЖ. Одновременное введение [тамоксифен + ингибитор ароматазы] не улучшает прогноз заболевания по сравнению с монотерапией ингибиторами ароматазы.
Продолжительность эндокринотерапии играет весьма важную роль. Представлены доказательства, что адъювантная эндокринотерапия продолжительностью по крайней мере 5 лет сопровождается лучшими результатами, чем краткосрочная терапия. Результаты крупных исследований указывают на то, что терапия тамоксифеном продолжительностью 10 лет эффективнее терапии в течение 5 лет. В соответствии с результатами РКИ применение ингибиторов ароматазы >5 лет (≤10 лет) предотвращает развитие рака в контралатеральной МЖ.
2. Адъювантная анти-HER2-терапия. Более глубокое понимание сигнальных путей роста и апоптоза при раке МЖ способствовало выявлению важных неэндокринных сигнальных путей, которые являются потенциальными мишенями для таргетной терапии. У ~15-20% пациентов с раком МЖ наблюдается сверхэкспрессия трансмембранного белка HER2/neu, вызванная амплификацией гена. Эффективность и безопасность моноклонального АТл трастузумаба при лечении женщин с метастатическим раком МЖ с гиперэкспрессией HER2 послужили основой для нескольких исследований адъювантной терапии, результаты которых показали, что добавление трастузумаба (1 год) к XT снижает риск рецидива на ~50% у женщин из группы высокого риска или у женщин с резидуальным (остаточным) инвазивным HER2-положительным раком МЖ ранних стадий.
Таким образом, использование трастузумаба может быть рекомендовано в большинстве случаев при HER2-положительном раке МЖ. Результаты последних исследований показали, что таргетная терапия в течение 1-го года превосходит по эффективности 6-месячный курс и не хуже терапии продолжительностью 2 года. Остаются важные вопросы, касающиеся долгосрочного соотношения польза-риск, назначения трастузумаба в монорежиме, а также преимущества добавления к трастузумабу других анти-HER2 ЛС (лапатиниба, пертузумаба, нератиниба и трастузумаба эмтанзина) или их назначения вместо трастузумаба. В настоящее время FDA одобрил использование комбинации [пертузумаб + трастузумаб], а также использование нератиниба в течение 1-го года после года терапии, содержащей трастузумаб, в качестве адъювантной терапии.
3. Адъювантная химиотерапия. Отдельные исследования и метаанализ Объединенной группы исследователей раннего рака МЖ (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) подтверждают пользу адъювантной XT. Польза варьирует в зависимости от возраста и статуса ЛУ; в соответствии с результатами метаанализа преимущество ХТ прежде всего наблюдалось среди женщин старше 50 лет, у которых смертность от рака МЖ при 15-летнем наблюдении снизилась с 42 до 32%, в то время как у пациенток в возрасте 50-69 лет - с 50 до 47%.
Результаты этих исследований позволили установить несколько принципов, которыми необходимо руководствоваться при планировании ХТ. Комбинированная терапия обладает большей эффективностью, чем моно-XT. ЛС, демонстрирующие противоопухолевую активность, включают антрациклины, таксаны, антиметаболиты и циклофосфамид. Результаты РКИ показали, что продолжительность терапии в диапазоне 3-6 мес предпочтительнее более длительной терапии. Деэскалация дозы ЛП ухудшает прогноз заболевания, а эскалация дозы за счет использования колониестимулирующих факторов или поддержки аутологичными стволовыми клетками приводит к избыточной токсичности, не способствуя улучшению отдаленных результатов лечения. Схемы, в рамках которых используют колониестимулирующие факторы для интенсификации ХТ, продемонстрировали большую эффективность.
Более широкое использование адъювантной ХТ, что сопровождается увеличением показателей выживаемости, привело к росту токсических эффектов. Острые побочные эффекты терапии включают тошноту и рвоту, супрессию костного мозга и выпадение волос. Данные побочные эффекты являются обратимыми, а степень тяжести тошноты и рвоты можно снизить с помощью современных противорвотных ЛС. Тщательно продуманное назначение колониестимулирующих ЛП минимизирует последствия нейтропении, однако представленные в настоящее время данные свидетельствуют против использования эритропоэз-стимулирующих ЛС при анемии, вызванной ХТ. Индукция менопаузы является традиционной проблемой для женщин в пременопаузальном периоде.
Вероятность такого осложнения зависит от типа и продолжительности ХТ, а также от возраста пациентки; большинство женщин старше 40 лет страдают от менопаузальных симптомов, обусловленных приемом противоопухолевых ЛС. Кардиомиопатия отмечается у ~1% женщин, получавших адъювантную ХТ, содержащую доксорубицин.
Использование стандартных схем адъювантной ХТ приводит к очень небольшому увеличению частоты развития острого лейкоза, но отсутствуют доказательства увеличения частоты развития других вторичных опухолей. В настоящее время исследования направлены на изучение влияния ХТ на когнитивные функции.
4. Последовательность различных видов адъювантной терапии. Пациентам часто назначают несколько вариантов лечения в адъювантном режиме: ХТ, лучевую терапию, эндокринную терапию и/или анти-HER2-терапию. Возникает логичный вопрос, в каком порядке наиболее целесообразно расположить эти методы лечения.
В силу того что результаты крупного РКИ показали, что [XT + тамоксифен] ухудшает прогноз заболевания, в отличие от XT с последующим назначением тамоксифена, большинство практикующих врачей откладывают назначение эндокринотерапии до завершения XT. И наоборот, трастузумаб демонстрирует большую эффективность при его одновременном назначении с таксансодержащей XT, а не после завершения XT. Результаты РКИ продемонстрировали отсутствие существенной разницы при назначении лучевой терапии после и перед XT.
В ряде исследований проверена концепция, согласно которой назначение системной терапии перед первичным хирургическим вмешательством улучшает прогноз заболевания по сравнению со стандартным алгоритмом лечения, включающим хирургическое вмешательство с последующей системной терапией. Обобщенный анализ результатов этих исследований указывает на то, что предоперационная (неоадъювантная) терапия по сравнению с адъювантной системной терапией увеличивает частоту органосохраняющих операций, но не улучшает показатели безрецидивной или общей выживаемости. Возможность того, что предоперационная терапия может обеспечить оценку in vivo чувствительности опухоли на терапию, подтверждается в некоторых исследованиях корреляцией полного лекарственного патоморфоза (отсутствия инвазивного рака в образце, полученном после хирургического вмешательства) с улучшением показателей безрецидивной выживаемости.
г) Динамическое наблюдение за больными раком молочной железы ранних стадий. Важный вопрос заключается в том, как долго следует проводить наблюдение за пациентами, получившими соответствующее местное и системное лечение по поводу рака МЖ ранних стадий. В РКИ изучался вопрос об эффективности серийных лабораторных исследований, лучевой диагностики, а также ПМСП по сравнению с динамическим наблюдением специалиста-онколога. На основе этих и других исследований Американское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) опубликовало научно обоснованные методические КР относительно динамического наблюдения за бессимптомными пациентами после лечение рака МЖ ранних стадий. Эти КР кратко представлены далее (табл. 4).
д) Рак молочной железы III стадии. На местнораспространенный или неоперабельный рак МЖ III стадии приходится ~10% случаев рака МЖ. Эти опухоли, как правило, имеют большие размеры, могут быть фиксированы к окружающим тканям (в том числе ЛУ), нередко инфильтрируют кожу и ГК. Воспалительный рак МЖ относят к данной категории. Он сопровождается такими клиническими проявлениями, как отек МЖ, локальная гипертермия и гиперемия кожи, однако отчетливого опухолевого узла может и не быть. Поскольку у ~30% женщин с местнораспространенным раком МЖ имеются отдаленные метастазы на момент постановки диагноза, многие онкологи проводят поиск отдаленных метастазов даже у бессимптомных пациентов. Диагностику обычно выполняют посредством ТИАБ или трепанобиопсии, а комбинированную терапию назначают только в целях максимального локального контроля и лечения отдаленных микрометастазов.
Несколько месяцев предоперационной эндокринотерапии или XT приводит к регрессу опухоли у большинства пациентов, что позволяет выполнить тот или иной вариант оперативного вмешательства. Послеоперационную лучевую терапию обычно проводят для улучшения местного контроля. Результаты нескольких исследований указывают на то, что назначение адъювантной XT, гормонотерапии, анти-HER2-терапии или их комбинации (в зависимости от характеристик опухоли) является оправданным и целесообразным. При комплексной терапии 5-летняя выживаемость без прогрессирования составляет ~50%.
е) Рак молочной железы IV стадии или метастатический рак молочной железы. Распространенный рак МЖ является неизлечимым заболеванием, однако вероятность ремиссии при системном лечении высокая. Главной целью такого лечения является улучшение показателей выживаемости без увеличения частоты токсических эффектов. Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза «метастатический рак МЖ» составляет 2-3 года, при этом наблюдается достаточно большой диапазон продолжительности выживаемости, а ряд пациентов может жить достаточно долго. В нескольких РКИ зарегистрировано небольшое улучшение показателей выживаемости при использовании ряда новых вариантов системного лечения.
У большинства женщин с метастатическим раком МЖ обнаруживают симптомы или отклонения от нормы при физикальном обследовании. Первично метастатический рак встречается у <10% пациентов; чаще диссеминированный рак МЖ диагностируют у женщин, которые уже получали лечение по поводу раннего рака МЖ. Наиболее часто метастазы выявляют в костях, легких, печени и ГМ. При подозрении на метастазирование показано соответствующее гематологическое, биохимическое и рентгенологическое обследование для определения локализации и степени тяжести поражения. Важным является гистологическое подтверждение диагноза метастатического рака МЖ. Это позволяет подтвердить рецидив заболевания, исключить другие диагнозы и выполнить повторную оценку биологических характеристик опухоли, таких как экспрессия рецепторов эстрогена, прогестерона и статус HER2.
Повышение уровня опухолевых маркеров (например, СА-27-29, раково-эмбрионального АГн) или наличие циркулирующих опухолевых клеток не является диагностическим признаком рецидива заболевания, хотя эти маркеры могут быть полезным дополнением при мониторинге эффективности терапии.
Роль хирургического вмешательства при метастатическом раке МЖ ограничена. Хирургическое лечение может быть использовано при определенных обстоятельствах, таких как резекция ГК или одиночных метастазов в ГМ, для ортопедической стабилизации в целях лечения или профилактики переломов длинных трубчатых костей. Лучевая терапия является одним из компонентов лечения распространенного рака МЖ. Ее можно назначать при рецидиве в области ГК или одиночных метастатических очагах (метастазирование в ГМ или болезненные метастазы в кости). Системная терапия -основной метод лечения диссеминированного заболевания. Ключевые принципы проведения системной терапии включают максимально возможное снижение степени тяжести симптомов, сведение токсических эффектов лечения к минимуму и предотвращение осложнений заболевания. Алгоритм лечения рака МЖ IV стадии представлен на рис. ниже.
Алгоритм системной терапии рака молочной железы IV стадии. * Оценить необходимость назначения бисфосфонатов или деносумаба при поражении костей. +Оценить необходимость интеграции анти-HER2-терапии, если опухоль характеризуется гиперэкспрессией HER2
1. Эндокринотерапия. При метастатическом раке МЖ в качестве первой линии системного лечения лучше назначать гормонотерапию в силу ее благоприятного терапевтического профиля. Факторы, позволяющие применить гормонотерапию, включают экспрессию рецепторов гормонов, длительный период времени без признаков заболевания и отсутствие симптомов или поражения висцеральных органов. Более 1/2 женщин, соответствующих этим критериям, демонстрируют хороший ответ на первую линию гормонотерапии со средней ее продолжительностью 9-12 мес. Длительность ответа является предиктором чувствительности опухоли ко второй линии гормонотерапии при развитии резистентности к первой линии лечения. Эффективность второй линии гормонотерапии может быть ниже и сопряжена с более короткой продолжительностью ответа, однако длительность ответа также предсказывает вероятность эффективности последующей линии терапии.
Успешное применение этого алгоритма может привести в некоторых случаях к хорошему многолетнему контролю над заболеванием с минимальной токсичностью.
В настоящее время доступны несколько вариантов гормонотерапии. К ним относятся: тамоксифен - селективный модулятор рецепторов эстрогенов; фулвестрант - селективно подавляет активность и приводит к деградации рецепторов эстрогенов; ингибиторы ароматазы; овариальная супрессия с помощью овариэктомии или агонистов рилизинг-гормона ЛГ. При выборе варианта эндокринотерапии обычно опираются на эффективность, токсичность ЛП и менопаузальный статус.
Последовательное назначение ЛС является нормой, хотя результаты одного исследования, включающего пациентов с метастатическим эстроген-рецепторположительным раком МЖ в постменопаузальном периоде, показали, что комбинация [ингибитор ароматазы анастрозол + фулвестрант] является более эффективной, в отличие от монотерапии анастрозолом или последовательным назначением анастрозола и фулвестранта. Другие комбинированные варианты лечения (возможно, за исключением [подавление функции яичников + тамоксифен]) не улучшают прогноз заболевания.
Ингибиторы циклинзависимых киназ 4 и б, которые способствуют переходу от фазы G1 к фазе S клеточного цикла, в настоящее время обычно назначают совместно с эндокринотерапией для улучшения прогноза заболевания. В настоящее время FDA одобрены три ингибитора данного типа (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) для использования с ингибиторами ароматазы в первой линии терапии метастатического гормон-рецепторположительного рака МЖ у женщин в постменопаузальном периоде, поскольку комбинация [ингибитор циклинзависимых киназ 4/6 + ингибитор ароматазы] обеспечивает лучшие показатели выживаемости без прогрессирования, в отличие от монотерапии ингибиторами ароматазы. Результаты других исследований подтверждают эффективность использования комбинации [ингибитор циклинзависимых киназ 4/6 + фулвестрант].
Наконец, результаты недавнего исследования также подтвердили эффективность эверолимуса, но не темсиролимуса, в комбинации с ингибиторами ароматазы в отношении улучшения показателей выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией ингибиторами ароматазы у пациентов с гормон-рецепторположительным раком МЖ, ранее получавших лечение нестероидными ингибиторами ароматазы.
Оценка эффективности вновь назначенной гормонотерапии может быть выполнена через несколько месяцев. Пациенты и клиницисты должны знать о вероятности парадоксального ответа опухоли на лечение (синдрома ухудшения симптомов и увеличения циркулирующих опухолевых маркеров), который может наблюдаться в течение первых нескольких недель после начала терапии. Эта реакция обычно непродолжительна, и крайне важно ошибочно не принять ее за прогрессирование заболевания.
2. Химиотерапия. У большинства женщин с метастатическим раком МЖ в определенный момент развивается резистентность к гормонотерапии, и они становятся кандидатами на паллиативную ХТ. В реальной клинической практике используется последовательное назначение различных режимов ХТ. Пациентам проводят 2-4 курса терапии, а затем на основании данных инструментального обследования оценивают эффект лечения. Длительность терапии зависит от ответа опухоли на лечение.
В ряде исследований сравнили режим системной терапии, проводимой до прогрессирования, с режимом терапии, проводимой до ремиссии, и возобновлением лечения при прогрессировании заболевания. Результаты этих исследований показывают, что данные режимы сравнимы по показателям выживаемости, но, по мнению пациентов, при первом режиме наблюдается более высокое качество жизни. Таким образом, решения о продолжении или прекращении терапии должно приниматься пациентом и клиницистом с учетом преимуществ планируемого режима лечения и возможных побочных эффектов.
В настоящее время доступно множество ЛС, активных при раке МЖ. К ним относятся такие хорошо зарекомендовавшие себя ЛС, как циклофосфамид, доксорубицин и метотрексат, а также сравнительно новые ЛС, такие как паклитаксел, доцетаксел, винорелбин, капецитабин, гемцитабин, карбоплатин, иксабепилон, пегилированный липосомальный доксорубицин, эрибулин и наб-паклитаксел. Все они обладают эффективностью как в виде монотерапии, так и в комбинации. Ведутся серьезные споры относительно эффективности комбинированной терапии по сравнению с последовательной монотерапией при метастатическом раке МЖ.
Согласно актуальным методическим КР, при отсутствии у пациента выраженных симптомов заболевания или обширного поражения висцеральных органов следует назначать последовательную монотерапию.
Кроме того, большое внимание необходимо уделить режиму введения ЛС. Например, для многих женщин еженедельное введение паклитаксела более эффективно и переносится лучше по сравнению с введением 1 раз в 3 нед. Как и в случае гормонотерапии, частота ответов и их продолжительность уменьшаются с каждой последующей линией терапии.
Так же как при раке МЖ ранней стадии, высокодозная ХТ в сочетании с поддержкой аутологичными стволовыми клетками или костным мозгом не демонстрирует эффективность. Наиболее сложный вопрос для пациента и врача касается времени прекращения ХТ. Нет четких правил на этот счет, однако многие пациенты и врачи переходят на режим поддерживающей терапии, если опухоль не отвечает или не наблюдается стабилизации заболевания в течение двух последовательных линий ХТ.
3. Биологические лекарственные средства. Более глубокое понимание биологии рака МЖ способствовало выявлению новых мишеней для терапии помимо рецепторов эстрогенов. Первым ЛС, внедренным в клиническую практику, стало моноклональное АТл трастузумаб (Герцептин), которое демонстрирует активность против трансмембранного белка HER2/neu. Монотерапия трастузумабом метастатического рака МЖ с гиперэкспрессией HER2 способствует частичному или полному регрессу опухоли у ~30% женщин.
Комбинированная терапия [трастузумаб + паклитаксел] увеличивает частоту ответов, их продолжительность и выживаемость по сравнению с монотерапией паклитакселом у женщин с впервые диагностированным метастатическим раком МЖ с гиперэкспрессией HER2. Аналогичные результаты наблюдаются при сочетании [трастузумаб + доксорубицин], но эта комбинация сопровождается ЗСН в 20% случаев. Это неожиданное открытие демонстрирует необходимость тщательной оценки новых биологических ЛС после одобрения их применения в клинической практике. Что касается трастузумаба, были тщательно изучены различные дозы и схемы его приема, в результате чего установили, что введение данного ЛС каждые 3 нед демонстрирует эффективность и сопряжено с наименьшими неудобствами для пациента.
В настоящее время в США доступно несколько других анти-HER2-агентов для лечения распространенных форм рака МЖ. Данные ЛС включают пероральный низкомолекулярный ингибитор лапатиниб; ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6 палбоциклиб; моноклональное АТл пертузумаб, которое ингибирует димеризацию HER; и конъюгат цитотоксического ЛС с трастузумабом, трастузумаб эмтанзин. Ряд РКИ направлен на изучение того, каким образом комбинировать и в какой последовательности назначать эти ЛС при лечении метастатического рака МЖ. Результаты одного из этих исследований указывают на то, что добавление [пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел] значительно увеличивает среднюю общую выживаемость с 41 до 56,5 мес у пациентов с операбельным раком МЖ ранней стадии или метастатическим HER2-положительным раком МЖ.
Кроме того, ведутся исследования эффективности этих ЛП в неоадъювантном и адъювантном режимах терапии.
Также были изучены стратегии, направленные на блокировку ангиогенеза опухоли. Одним из таких ЛС является бевацизумаб, моноклональное АТл, нацеленное на VEGF. Это ЛС демонстрирует лишь умеренную активность в качестве монотерапии при метастатическом раке МЖ. Его добавление к таксансодержащей XT при лечении женщин с впервые диагностированным раком МЖ IV стадии, крайне незначительно влияет на улучшение показателей выживаемости без прогрессирования. Несмотря на то что результаты двух исследований неоадъювантной терапии указывают на эффективность добавления бевацизумаба к XT в отношении увеличения частоты полных лекарственных патоморфозов по сравнению с одной только XT, отсутствуют какие-либо данные, подтверждающие его эффективность в рамках адъювантного режима лечения.
В настоящее время также ведется разработка ряда других таргетных ЛС. В последнее время интерес вызывают ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы. Они представляют собой низкомолекулярные ингибиторы генов репарации неспаренных оснований ДНК, а результаты ранних исследований указывают на то, что они демонстрируют особую эффективность у пациентов с раком МЖ с мутацией в гене BRCA. В настоящее время для лечения женщин, больных распространенным раком МЖ с герминальной мутацией генов BRCA1 или BRCA2, одобрены два ингибитора: олапариб и талазопариб.
ж) Поддерживающая терапия:
1. Лечение при метастатическом поражении костей. Поскольку сохранение качества жизни и предотвращение осложнений метастатической болезни являются основными целями лечения распространенного рака МЖ, крайне важно уделить особое внимание поддерживающей терапии. Кости являются наиболее частой мишенью метастатического процесса при раке МЖ, и это может серьезно ухудшить течение заболевания. Результаты нескольких исследований указывают на то, что регулярное введение бисфосфонатов (золедронат или памидронат) или моноклонального АТл против RANKL (деносумаба) в дополнение к эндокринотерапии или XT способствует уменьшению болевого синдрома и частоты осложнений со стороны скелета.
Несмотря на то что данная терапия в настоящее время является рутинной практикой, существует ряд нерешенных вопросов, касающихся оптимального интервала лечения и продолжительности терапии при метастатическом раке МЖ.
В силу того что терапия рака МЖ влияет на кости, а также способствует снижению уровня эстрогенов, что, в свою очередь, является предрасполагающим фактором к развитию остеопении или остеопороза, в настоящее время ведутся исследования эффективности применения бисфосфонатов или деносумаба в адъювантном режиме. Несмотря на то что результаты отдельных исследований не обнаружили влияния бисфосфонатов, применяемых в качестве адъювантной терапии, на прогноз, результаты метаанализа указывают, что некоторые бисфосфонаты все же способствуют снижению частоты метастатического поражения костей и увеличивают выживаемость пациентов в постменопаузе.
2. Менопаузальные симптомы. У пациенток, подвергшихся лечению по поводу рака МЖ, часто наблюдаются симптомы климактерического периода, которые являются результатом специфического системного лечения или результатом естественного старения. В целом следует избегать назначения менопаузальной гормональной терапии женщинам с анамнезом, отягощенным по раку МЖ. Целесообразность краткого курса лечения можно рассмотреть у пациентов с ранними стадиями рака МЖ при наличии четкой менопаузальной симптоматики. При лечении сухости влагалища при отсутствии эффекта от применения лубрикантов можно назначить эстрогены для местного применения. Степень тяжести вазомоторных симптомов можно уменьшить с помощью некоторых антидепрессантов из семейства СИОЗС.
Множество исследований не подтвердили пользы от большинства альтернативных методов лечения, однако в одном плацебо-контролируемом РКИ получены предварительные данные, что электроакупунктура более эффективна, чем габапентин, при приливах у женщин после лечения рака МЖ, а также сопровождается меньшим количеством побочных эффектов. Иглоукалывание эффективно при артралгии, вызванной приемом ингибиторов ароматазы.
2. Лимфедема. У 15% женщин после лечения ранних стадий рака МЖ наблюдается развитие лимфедемы верхней конечности на стороне поражения. Внедрение техники «сигнального ЛУ» с последовательным тщательным планированием лучевой терапии способствует снижению частоты развития данного осложнения лечения. Выполнение ФН и предотвращение травматизации конечности снижают вероятность развития лимфедемы. Основную роль играет раннее распознавание симптомов. При развитии лимфедемы пациента следует направить к специалистам для оценки необходимости лечения, например ручного лимфодренажа, использования компрессионных рукавов или пневматических компрессионных насосов.
з) Особые группы пациентов:
1. Беременность. Риск развития рака МЖ немного выше во время и непосредственно после беременности. Следует особо внимательно относиться к подозрительным симптомам со стороны МЖ во время беременности. Хирургическое лечение рака МЖ может быть безопасно рекомендовано после I триместра беременности, однако лучевую терапию следует отложить до родоразрешения. Имеющиеся в настоящее время данные указывают на то, что определенные схемы адъювантной ХТ безопасно назначать во II и III триместрах беременности, и они не оказывают отрицательного влияния на развитие плода. Следует избегать назначения антиметаболитов из-за возможности повреждения плаценты. Начало эндокринотерапии целесообразно отложить до родоразрешения.
Согласно ограниченному количеству данных, наступление беременности после диагностирования ранней стадии рака МЖ не увеличивает риск развития метастатического заболевания. Основные факторы, которые необходимо учитывать планирующим беременность женщинам, включают сроки гормонотерапии, которая может занять >5 лет, а также сохраняющийся риск рецидива заболевания.
2. Мужчины. На мужчин приходится <1% всех случаев рака МЖ. Отсутствие организации выявления опухолей МЖ у мужчин приводит к поздней диагностике заболевания. Большинство случаев рака МЖ у мужчин характеризуются экспрессией рецепторов эстрогенов, и КР по лечению этих мужчин в целом аналогичны КР по лечению женщин в постменопаузальном периоде.
