а) Клинические проявления. Пациенты с первичным хроническим интерстициальным нефритом обычно имеют повышенный уровень креатинина плазмы крови, могут иметь гематурию, а также симптомы почечной недостаточности, включая гипостенурию, никтурию, повышенную утомляемость и тошноту.
В ОАМ отмечаются фиксированный удельный вес ~1010, периодическая глюкозурия и протеинурия субнефротического уровня (часто <1 г/л) с эритроцитарными, лейкоцитарными и зернистыми цилиндрами. Иногда наблюдаются пиурия и положительные посевы мочи на бактерии, также могут присутствовать признаки метаболического ацидоза и гиперфосфатемии различной степени. Еще до снижения СКФ до <25-30 мл/мин может возникать канальцевый ацидоз.
Анемия часто непропорциональна степени почечной дисфункции, у многих пациентов наблюдается АГ, но отечный синдром минимален вплоть до поздних стадий почечной недостаточности. Приобретенный синдром Фанкони может наблюдаться у пациентов с уровнем креатинина плазмы крови <221 мкмоль/л при воздействии ряда ЛП, при множественной миеломе, ВИЧ, отравлении свинцом и растительной нефропатии.
б) Диагностика. Значение имеет тщательный сбор диетического анамнеза. Как и для любого пациента с признаками почечной недостаточности, необходима всесторонняя оценка лабораторных данных для определения возможных причин заболевания и степени тяжести. Эти тесты включают исследование функции почек (уровень креатинина и мочевины плазмы крови), а также уровней электролитов в сыворотке, кальция, фосфата, мочевой кислоты и альбумина.
В ОАМ отмечают фиксированный удельный вес 1010, нерегулярную глюкозурию, протеинурию (часто <1 г/л) с эритроцитарными, лейкоцитарными и зернистыми цилиндрами. В зависимости от клинической ситуации поиск конкретных причин может потребовать проведения электрофореза белков сыворотки и мочи, посева крови, серологических тестов на аутоиммунные заболевания (например, уровень криоглобулина, антинуклеарных АТл, антинейтрофильных цитоплазматических АТл и АТл к клубочковой базальной мембране) и исключения вирусной инфекции, особенно после трансплантации почки.
Избирательные дефекты канальцев и тубулярные синдромы, такие как приобретенный проксимальный синдром Фанкони (бикарбонатурия с содержанием СО2 в плазме <20 ммоль/л, аминоацидурия, истощение фосфатов, урикозурия и глюкозурия) или ацидоз дистальных почечных канальцев 1-го типа (pH мочи >5,6, содержание СО2 в плазме <20 ммоль/л с низким/высоким содержанием калия), иногда могут наблюдаться при подостром/хроническом интерстициальном нефрите.
В частности, у пациентов с синдромом Фанкони наблюдаются изменения эпителия проксимальных канальцев, которые по-разному нарушают функцию транспортных систем в области повреждения. Подобные дефекты канальцев достаточно характерны и периодически наблюдаются при множественной миеломе с отложением легких цепей, цистинозе, синдроме Лоу, тубулоинтерстициальном нефрите и увеите, билиарном циррозе и после воздействия некоторых ЛП, таких как тенофовир/ифосфамид.
У пациентов с синдромом Фанкони среда мочи быстро становится щелочной (pH >7,5), а фракционная экскреция бикарбоната увеличивается, если уровень бикарбоната сыворотки увеличивается до >20 ммоль/л при внутривенной инфузии.
Традиционные изображения анальгетической нефропатии при КТ довольно специфичны (рис. 1) и указывают на уменьшение общего размера почек с атрофическими рубцами и неправильным кортикальным контуром, иногда сопровождающимся папиллярным некрозом.
Рисунок 1. Почечные изменения при анальгетической нефропатии, видимые на компьютерной томограмме. На компьютерной томограмме видны структурные изменения, включая уменьшение объема, узловатость и кальцификаты (петрификаты). RA — правая артерия; RV — правая вена; SP — позвонок
При биопсии (см. табл. 4) хронический интерстициальный нефрит проявляется клеточными инфильтратами, которые в итоге замещаются тубулоинтерстициальным фиброзом (см. рис. 2, В). Инфильтраты лимфоцитов, реже нейтрофилов рассредоточены и менее многочисленны, чем при остром интерстициальном нефрите.
Рисунок 2. Тубулоинтерстициальный нефрит при биопсии. А — острый интерстициальный нефрит протекает наиболее агрессивно, когда интерстиций переполнен мононуклеарными и гигантскими клетками, разрушающими почти все канальцы нефронов (гематоксилин-эозин). В — хронический интерстициальный нефрит — более медленный процесс со значительным отложением коллагена (синего цвета; окраска трихромом), выпадением канальцев из функции и наличием фибробластов в интерстициальной ткани, пораженной фиброзом
1. Специфические причины:
- Анальгетики. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин), парацетамол (Ацетаминофен) и НПВС по отдельности/в сочетании являются источниками токсичных метаболитов и могут вызывать ишемию коркового вещества и папиллярный некроз, иногда с кальцификацией сосочков. Вероятность развития анальгетической нефропатии от приема только парацетамола (Ацетаминофена) намного меньше, чем от других ЛП. Уроэпителиальные ЗНО также чаще встречаются у этой группы пациентов.
- Нефропатия, вызванная аристолохиевой кислотой. Аристолохиевая кислота считается причиной балканской нефропатии и так называемой китайской растительной нефропатии. Все большее число людей принимают витамины и растительные ЛП, приобретенные в магазинах здорового питания, и некоторые из этих ЛП содержат растительные вещества, вызывающие хронический интерстициальный нефрит. Пациенты, соблюдающие диету, часто используют эти ЛП, впервые обращаясь к врачу уже на поздней стадии заболевания, что увеличивает риск развития ЗНО уроэпителия.
- Тубулоинтерстициальная нефропатия, вызванная вирусом иммунодефицита человека. Преобладающим вариантом поражения почек у ВИЧ-инфицированных пациентов является тубулоинтерстициальная нефропатия, в 1/4 случаев обнаруживаемая при биопсии. Морфологически выделяют две основные формы: тубулопатию и интерстициальный нефрит. При тубулопатии происходит поражение проксимального канальца, ~80% случаев вызвано воздействием ЛП, особенно тенофовира, но плохо контролируемый ВИЧ является еще более важным фактором риска. Примерно 30% пациентов со временем выздоравливают.
Для пациентов с тубулоинтерстициальным нефритом характерны мононуклеарная инфильтрация и более устойчивая ВН, выздоравливают 50-60%.
- Синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом. Синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом, наблюдаемый в любом возрасте, но чаще у молодых женщин и детей, может быть идиопатическим/генетическим или возникать в ответ на воздействие ЛП. Односторонний/двусторонний передний панувеит может предшествовать/следовать сразу за развитием интерстициального нефрита, который начинается остро, однако может привести к хроническому повреждению почек.
Если функция почек нарушена не сильно, сопутствующий синдром Фанкони может указывать на поражение проксимальных канальцев. В отсутствие контролируемых исследований лечение различными дозами метилпреднизолона с последующим приемом преднизолона внутрь может быть эффективным у некоторых пациентов. Также применялась до-полнительная/стероидсберегающая иммуносупрессия микофенолата мофетилом/циклофосфамидом разной продолжительности.
- Сосудистые заболевания. Хроническая ишемия почек из-за повреждения сосудов может привести к интерстициальному нефриту, нефросклерозу и фиброзу, которые являются классическими вариантами поражениями почек при нелеченой первичной АГ. Подобные варианты повреждения наблюдаются при старении, СД, СКА и лучевом нефрите. Тубулоинтерстициальное повреждение как результат сосудистых заболеваний сильно отличается от агрессивного некроза, наблюдаемого при остром васкулите.
У пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин/такролимус, ишемия почек, вызванная сужением сосудов, может вызвать интерстициальный фиброз, который иногда трудно отличить от хронического отторжения аллотрансплантата.
- Иммуноглобулин G4-ассоциированный тубулоинтерстициальный нефрит. IgG4-ассоциированный тубулоинтерстициальный нефрит представляет собой относительно новый системный синдром, который в почках представлен в виде воспалительных опухолей из плазматических клеток и инфильтратами интерстициальных мононуклеарных клеток. У пациентов могут поражаться печень, ПЖЖ, ЩЖ и миокард. Наблюдаются эозинофилия и низкий уровень комплемента.
Уровни IgG4 в сыворотке и плазматических клеток тканей повышены, но неясно, являются ли IgG4 биомаркером или причиной. Поражение почек у многих пациентов быстро поддается лечению ГКС. IgG4 также может ассоциирован с мембранозной нефропатией и протеинурии нефротического уровня.
- Обструкция. Выраженная обструкция МВП из-за окклюзии обоих мочеточников опухолями мочевого пузыря, карциномой шейки матки, при поражении мочеточникового клапана и обструкции выходного отверстия мочевого пузыря является важной причиной хронического интерстициального нефрита. Полная/частичная обструкция МВП сопровождается снижением СКФ и классическими канальцевыми нарушениями, включая снижение реабсорбции растворенных веществ, нарушение выведения Н+ и К+ и устойчивый к вазопрессину дефект концентрации в корковом веществе.
Обструкция вызывает падение СКФ по причине снижения потока плазмы и гидравлического давления, это ведет к высвобождению ангиотензина II, LT и оксида азота, что, в свою очередь, приводит к инфильтрации мононуклеарными клетками. Факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста β, высвобождаемые инфильтрирующими клетками, могут способствовать интерстициальному и гломерулярному фиброзу. Обструкция чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и является частью рутинной диагностики почечной дисфункции посредством УЗИ почек. Почти всегда обструкция МВП приводит к их инфицированию при отсутствии лечения.
- Гиперкальциемия. Гиперкальциемия может снизить СКФ из-за сужения почечных сосудов, снижения коэффициента ультрафильтрации клубочков и истощения объема в результате устойчивого к вазопрессину дефекта концентрации, вызванного нефрокальцинозом и отложением кальция вокруг базальных мембран дистальных канальцев и собирательных трубочек. Подобное отложение вторично приводит к инфильтрации мононуклеарными клетками и гибели канальцев.
Нефрокальциноз также встречается при нормокальциемических нарушениях повышенной абсорбции кальция через кишечник [саркоидозе, интоксикации витамином D], разрушении скелета [новообразованиях/множественной миеломе] и классическом ацидозе дистальных почечных канальцев.
- Множественная миелома. Хроническое повреждение почек при множественной миеломе вызывается несколькими механизмами, включая тубулярную нефропатию («миеломную почку»), сопутствующее снижение ОЦК, гиперкальциемию, нефрокальциноз и нефропатию, обусловленную воздействием мочевой кислоты. Белковые цилиндры образуются в расширенных атрофированных дистальных сегментах нефрона, которые окружены многоядерными гигантскими клетками интерстициальных инфильтратов. Цилиндры обычно содержат белок Тамма-Хорсфалла и патологическую легкую цепь.
Часто присутствуют интерстициальные плазматические клетки и мононуклеарные инфильтраты, кальцификаты в интерстиции и отложения амилоида в сосудах и клубочках. Легкие цепи нефротоксичны при прямом воздействии на клетки канальцев, повреждение может быть обусловлено внутрипочечной обструкцией при образовании цилиндров. В условиях избыточной продукции легких цепей способность проксимальных канальцев их реабсорбировать подавляется, что приводит к их экскреции с мочой в виде белка Бенс-Джонса. Повышенное внутриканальцевое давление частично объясняет снижение СКФ в модели цилиндровой нефропатии.
- Токсичность свинца. Эпидемиологические данные подтверждают связь между избыточным содержанием свинца и хроническим повреждением почек. Уровень свинца в крови отражает только недавнее его поступление в организм, а не хроническое воздействие, и может быть в норме у пациентов со значительным его отложением. Свинец преимущественно откладывается в проксимальных канальцах, ядерные включения в клетках проксимальных канальцев характерны для свинцовой нефропатии.
Употребление самогона с высоким содержанием свинца может быть важным анамнестическим ключом к постановке диагноза. У взрослых свинцовая нефропатия вызывает хронический интерстициальный нефрит, фиброз и нефросклероз. Дисфункция проксимальных канальцев может привести к их изолированным дефектам/полноценному синдрому Фанкони. Пациенты часто страдают рецидивом подагры, могут присутствовать гиперурикемия и АГ. Некоторые лаборатории могут измерить дегидратазу 6-аминолевулиновой кислоты, которая ингибируется свинцом.
Хотя хелатные исследования могут документально подтвердить наличие свинца, этот анализ трудно выполнить у пациентов с почечной недостаточностью. Рентгенофлюоресцентное измерение запасов свинца в скелете in vivo хорошо коррелирует с тестами на хелатирование ЭДТА с преимуществами в виде их неинвазивности и быстрого выполнения.
- Токсичность кадмия. Кадмиевая нефропатия наблюдается в регионах с загрязнением от плавильных заводов, что приводит к продолжительному воздействию низких уровней металла. Кадмий в организме связывается с металлотионеином, и клетки проксимальных канальцев поглощают эти комплексы. Печень и почки — два основных органа, в которых накапливается кадмий. Период его полураспада в организме >10 лет. Как и уровень свинца, уровень кадмия в крови постепенно снижается после острого воздействия из-за возможности массивного отложения в тканях.
При превышении порога отложения в почках избыток кадмия выводится с мочой. Отравление кадмием вызывает необратимую дисфункцию проксимальных канальцев, гиперкальциурию, нефролитиаз и метаболическое заболевание костей с болью (которое в Японии называется болезнью итай-итай).
- Гиперурикемия. Гиперурикемия, особенно при остром миелопролиферативном заболевании, может вызывать острое повреждение почек. У многих пациентов с ХБП уровень мочевой кислоты в сыворотке >595 мкмоль/л, что объясняется снижением СКФ и действием диуретиков. Однако большинство исследований не продемонстрировало независимой связи гиперурикемии с хроническим интерстициальным заболеванием, которое нельзя было бы объяснить АГ, сосудистым заболеванием, МКБ и старением.
в) Лечение. Хронический интерстициальный нефрит имеет тенденцию к медленному прогрессированию. По возможности следует устранять провоцирующие его факторы, такие как мочевая обструкция, инфекции, воздействие ЛП/токсинов. Тактика лечения аналогична лечению других причин ХБП. иАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II используются на ранней стадии для замедления прогрессирования заболевания, целевое значение систолического АД составляет 140 мм рт.ст., за исключением случаев, когда их применение ограничивает гиперкалиемия.
Раннее лечение ацидоза натрия гидрокарбонатом (Натрия бикарбонатом) внутрь, стартовая доза 600 мг 3 р/сут. Анемию лечат ЛП, стимулирующими эритропоэз (например, дарбэпоэтином альфа 0,45 мкг/кг еженедельно для поддержания уровня Hb 100-120 г/л), гиперфосфатемию - фосфатсвязывающими ЛП для приема внутрь, а гиперпаратиреоз - кальцитриолом (с 0,25 мкг/сут), которые могут улучшить общее состояние и защитить от потери костной массы. Не существует четких показаний для назначения иммуносупрессантов при хроническом интерстициальном нефрите, за исключением, возможно, раннего саркоидоза.
При наличии некоторых специфических причин хронического интерстициального нефрита необходимы специальные терапевтические подходы. При анальгетической нефропатии отмена анальгетиков может замедлить прогрессирование заболевания. При гиперкальциемии терапия направлена на основное заболевание - снижение концентрации кальция в плазме крови, когда это необходимо, и коррекцию кислотно-основных нарушений.
Соответствующая терапия вероятной тубулярной нефропатии при множественной миеломе включает XT для уменьшения образования легких цепей, лечение гиперкальциемии, ощелачивание мочи дополнительным приемом бикарбоната и гипотонической жидкости; следует избегать радиоконтрастных агентов, которые могут усиливать нефротоксичность легких цепей. Петлевые диуретики следует использовать с осторожностью, особенно при снижении ОЦК.
ЭДТА рекомендуется в качестве хелатирующей терапии при токсичности свинца. Цель хелатирования - мобилизация тяжелых металлов с помощью ЭДТА. У отдельных пациентов терапия может остановить/обратить вспять прогрессирование почечной недостаточности.
г) Прогноз. Прогноз хронического интерстициального нефрита сильно различается и зависит от основного и сопутствующих заболеваний, включая ССЗ и СД, которые со временем все чаще встречаются у этих пациентов.
