а) Определение. Интерстициальный нефрит характеризуется воспалительным процессом в интерстиции почек. Он может быть первичным и начинаться в тубулоинтерстиции или носить вторичный характер, распространяясь из кровеносных сосудов, включая капилляры клубочков.
Повреждение тубулоинтерстициального отдела может быть результатом аутоиммунной реакции, токсического воздействия, инфекции и воздействия ЛП. Однако во всех случаях воспалительный процесс имеет иммунологический компонент, который приводит к высвобождению тканевых цитокинов, привлекающих Т-лимфоциты и другие моноциты, которые способствуют превращению клеток канальцевого эпителия в фибробласты, вызывая фиброз.
Тубулоинтерстициальный нефрит условно можно разделить на острый и хронический. Острая форма часто начинается внезапно. Когда провоцирующие события стихают, уменьшается и выраженность нефрита, СКФ на этом фоне имеет тенденцию к нормализации с небольшими остаточными изменениями, за исключением заболевания у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями.
Хронический интерстициальный нефрит является персистирующей патологией и со временем приводит к снижению количества функционирующих нефронов за счет их необратимого фиброза. Так называемая токсическая нефропатия напоминает эту форму нефрита. Иногда острое и хроническое повреждение трудно различить, поскольку глобальное разрушение тубулоинтерстиция может произойти в течение нескольких недель.
б) Эпидемиология. Острый интерстициальный нефрит может неожиданно возникать у ЗЛ по разным причинам. В Центральной Америке, например, хронический интерстициальный нефрит по неясным причинам стал эпидемией в районах с развитым сельским хозяйством. Примерно 1% пациентов с гематурией и протеинурией страдают острым интерстициальным нефритом, он выявляется в 1-15% аутопсий. В последние десятилетия его распространенность увеличилась у лиц >65 лет, возможно, из-за их более частого приема рецептурных ЛП.
Хотя острый интерстициальный нефрит в значительной степени обусловлен использованием ЛП, другие важные причины включают инфекции и идиопатические аутоиммунные заболевания (табл. 1). Список возглавляет пенициллин (в меньшей степени нафциллин и пиперациллин), далее следуют цефалоспорины, сульфаниламиды и НПВС. НПВС вызывают как острый интерстициальный нефрит, так и хроническую анальгетическую нефропатию.
Широко известными возбудителями острого интерстициального нефрита являются дифтерия у детей, легионеллез, лептоспироз, гистоплазмоз, туберкулез и ДНК-вирусы, такие как ЦМВ и ВЭБ. Заболевание с образованием ауто-АТл к базальной мембране канальцев — редкая причина аутоиммунного интерстициального нефрита. Хотя саркоидоз/синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита могут проявляться в виде острого интерстициального нефрита при морфологическом исследовании, они достаточно быстро переходят в хроническую форму.
Все формы повреждения почек, независимо от происхождения, прогрессируют до терминальной стадии почечной недостаточности через терминальную фазу хронического интерстициального нефрита. В дополнение к гломерулонефритам, кистозным заболеваниям и СД широкий спектр почечных заболеваний подспудно начинается в тубулоинтерстиции и часто остается нераспознанным до получения морфологической картины хронического интерстициального нефрита.
Первичный хронический интерстициальный нефрит может быть вызван различными токсическими, метаболическими, гематологическими, обструктивными и инфекционными процессами. Прием парацетамола (Ацетаминофена)/ацетилсалициловой кислоты (Аспи-рина)/НПВС ≥6 таблеток в сутки по отдельности или вместе в течение как минимум 3 лет подвергает пациентов риску анальгетической нефропатии. В последнее время отмечена связь между приемом ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и развитием острого тубулоинтерстициального нефрита, который может приводить к тяжелому острому повреждению почек.
На вероятный диагноз часто указывают тщательный анамнез воздействия ЛП/токсинов, предшествующие данные визуализирующих методов исследования почек, а также семейный анамнез (табл. 2).
в) Патофизиология. Независимо от происхождения воспаления работа почек не останавливается до тех пор, пока не разовьются интерстициальный нефрит, фиброз и атрофия канальцев. Интерстициальный нефрит является патологическим эквивалентом клинического прогрессирования, так как это наиболее распространенный путь к необратимому повреждению тканей. Степень снижения СКФ коррелирует со степенью интерстициального повреждения.
Отток мочи затрудняется из-за облитерации канальцев. Повышенное сопротивление сосудов вызывает прогрессирующее повреждение канальцев и их фиброз. Уменьшение площади поперечного сечения перитубулярных сосудов увеличивает постгломерулярное сопротивление до такой степени, что компенсирующее повышение клубочкового гидростатического давления не может полностью восстановить фильтрацию до нормального уровня.
Обратная канальцево-клубочковая связь приобретает все большее значение при переходе от острого гломерулонефрита к хроническому, когда ауторегуляция почечного кровотока нарушается тубулоинтерстициальным фиброзом.
Потеря ауторегуляции обратной канальцево-клубочковой связи является результатом отсутствия/нечувствительности афферентной артериолы. Возможно, более значительным является влияние внутреннего давления на чувствительность механизма обратной связи. Атрофия канальцев может нарушить нормальный почечный осмотический градиент за счет уменьшения транспорта хлорида натрия по проксимальным канальцам/толстой части восходящей части петли Генле. Результат — плохая реабсорбция воды из первичной мочи с развитием гипостенурии и полиурии. Такое увеличение содержания растворенного вещества и воды в канальцевой жидкости приводит к адаптивному подавлению процесса клубочковой фильтрации.
При интерстициальном нефрите медленно развиваются АГн-мишени, задействующие инфламмасомы и иммунную систему. ЛП действуют как гаптены, имитируют эндогенные структуры в интерстиции или изменяют регуляцию иммунной системы или действуют в некой комбинации вышеперечисленного. Бактерии, грибы и вирусы могут инфицировать почки и вызывать инфильтрацию мононуклеарных клеток или активировать toll-подобные рецепторы на канальцевом эпителии, которые впоследствии вызывают адаптивный иммунный ответ на события в интерстиции.
Почечно-специфические аутоиммунные заболевания, такие как заболевание с образованием АТл к базальной мембране канальцев или спонтанный интерстициальный нефрит, ограничены некоторыми областями почек, тогда как системные заболевания распространяются на всю почку и вызывают стойкий хронический интерстициальный нефрит.
Хотя адаптивный иммунный ответ подобен таковому в других тканях, активация Т-клеток играет важную роль при интерстициальном нефрите. АТл (например, заболевание с образованием АТл к базальной мембране канальцев) или отложение иммунных комплексов вдоль базальной мембраны канальцев (например, при СКВ) наблюдаются редко. АГн, представленные молекулами МНС класса II на макрофагах, дендритных клетках и прилегающих эпителиях канальцев, в сочетании с молекулами ассоциативного распознавания задействуют репертуар CD4/CD8 Т-клеток.
Результирующая активность цитокинов и протеаз повреждает канальцы и базальные мембраны нефронов и вызывает локальное формирование фибробластов посредством эпителиально-мезенхимального перехода с их последующей пролиферацией. Трансформирующий фактор роста β, фактор роста фибробластов 2 и фактор роста тромбоцитов наиболее значимы в этом переходе. Если нефрит сохраняется, фиброгенез разрушает нефроны и вызывает атрофию канальцев; на поздних стадиях воспаление полностью себя исчерпывает, лимфоциты и фибробласты исчезают в результате апоптоза, оставляя бесклеточный фиброзный рубец.
В редких случаях у пациентов может быть аутосомнодоминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек, вызванное мутациями в различных генах, включая уромодулин (UMOD), ядерный фактор гепатоцитов-1β (HNF1B), ренин (REN) и муцин-1 (MUC1). Вирусы, включая ВЭБ, уже давно подозреваются в качестве фактора идиопатического хронического интерстициального нефрита. Малакоплакия и ксантогранулематозный пиелонефрит, вероятно, не являются дефектами нефрогенеза, а скорее являются деструктивными реакциями на бактериальное воспаление в интерстиции.
Нарушения в структуре почек могут быть обусловлены очагами инфекций, вызванными перинефрическими, поясничными и перитонеальными абсцессами. У детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом могут отмечаться хронические/повторяющиеся эпизоды пиелонефрита, но неясно, являются ли рефлюкс/инфекция более важным фактором прогрессирования почечной недостаточности. Также нет единого мнения о том, вызывает ли рецидивирующий пиелонефрит хронический интерстициальный нефрит у взрослых.
г) Патология. Как правило, поражаются обе почки, за исключением случаев односторонней инфекции, обструкции и травмы. Воспалительная реакция при остром интерстициальном нефрите протекает в основном при участии Т-лимфоцитов и моноцитов, но могут также присутствовать нейтрофилы, плазматические клетки и эозинофилы. Т-лимфоциты имеют смешанный фенотип с явным преобладанием лимфоцитов CD4+. Инфильтрация проявляется интерстициальным отеком, который смещает канальцы друг относительно друга и приводит к увеличению почек.
В тяжелых случаях повреждается базальная мембрана канальцев, при этом иммунные отложения редко обнаруживаются при иммунофлюоресценции.
При хроническом интерстициальном нефрите почка приобретает неровный/сморщенный вид. Тубулярный эпителий располагается на утолщенной и поврежденной канальцевой базальной мембране и часто распластывается на фоне расширенного просвета; канальцы со временем распадаются и атрофируются. «Хронический» — это относительный термин, так как фиброзные изменения можно увидеть уже через 7-10 дней после начала воспаления. При первичном интерстициальном нефрите здоровые клубочки оказываются окруженными пери-гломерулярным фиброзом и впоследствии подвергаются сегментарному/глобальному склерозу.
Хроническое утолщение сосудов и гломерулярные изменения характерны для поздних стадий заболевания, поэтому патологическая диагностика основной причины может быть затруднена. Прогрессирующий гломерулярный склероз также возникает с возрастом и должен учитываться при интерпретации результатов биопсии.
Третья патологическая категория, образование гранулем, может наблюдаться как при остром, так и при хроническом интерстициальном нефрите. При остром гранулематозном интерстициальном нефрите гранулемы редки, ненекротические и гигантские клетки встречаются редко. При хроническом интерстициальном нефрите гранулемы содержат большое количество гигантских клеток, а при туберкулезе гранулемы могут стать некротическими. Прием ЛП является частой причиной данного поражения, и сообщается, что большинство ЛП, вызывающих развитие острого интерстициального нефрита, приводят к образованию гранулем.
Если в отсутствие приема ЛП обнаруживаются многочисленные гранулемы, в зависимости от контекста следует исключать саркоидоз, гранулематоз Вегенера с полиангиитом, гистоплазмоз и туберкулез. Почечные гранулемы, наблюдаемые при гранулематозе с полиангиитом, почти всегда сопровождаются патологией клубочков и сосудов.
