а) Эпидемиология. В промышленно развитых странах СД — ведущая причина терминальной стадии почечной недостаточности. Несмотря на улучшение МП, заболеваемость и распространенность терминальной стадии почечной недостаточности, вторичной по отношению к СД, продолжает расти.
В США >30% пациентов (>200 тысяч человек), нуждающихся в диализе или трансплантации почки, страдают терминальной стадией почечной недостаточности в исходе диабетической нефропатии, а ее доля в структуре заболеваемости достигает 40%.
В США, Европе и Японии доля СД-2 составляет >90%. Доля его в структуре заболеваемости терминальной стадией почечной недостаточности аналогична — >80%. Хотя ранее полагали, что таковая при СД-2 меньше, чем при СД-1, при длительных когортных проспективных исследованиях выяснилось, что степень поражения почек при этих заболеваниях аналогична.
Демографические характеристики терминальной стадии почечной недостаточности при СД-2 отражают его эпидемиологические особенности в США: более высокую заболеваемость среди женщин, среди лиц африканского, латиноамериканского и азиатского происхождения, индейцев, с пиком на 5-7-м десятилетии жизни. Большая часть избыточной смертности при СД связана с распространенностью нефропатии.
Учитывая глобальную эпидемию ожирения в развитых странах, большое значение придают увеличению заболеваемости диабетической нефропатией. Предрасполагающие к диабетической нефропатии факторы при СД-2 — курение и гиперхолестеринемия.
б) Патофизиология:
1. Гипергликемия. По-видимому, наиболее важным этиологическим фактором в развитии диабетической нефропатии являются метаболические последствия гипергликемии: повышенное образование активных форм кислорода, истощение НАДН, активация полиолового пути с синтезом диацилглицерола и повышением активности протеинкиназы С, нарушения гексозаминового пути и неферментативное гликирование белков (конечные продукты гликирования). Все перечисленное связано с развитием диабетической нефропатии, как и других диабетических микроангиопатий.
Тщательный контроль гликемии снижает риск развития нефропатии и других микрососудистых осложнений, хотя имеет место высокая интериндивидуальная вариабельность. Так, у пациентов с мутациями глюкокиназы, ассоциированными с менее выраженной гипергликемией (средний HbA1c 6,9%), реже выявляют протеинурию, микроальбуминурию и нефропатию, чем у пациентов с длительным СД-2 со средним HbA1c 7,8%.
Более того, в РКИ отчетливо продемонстрировано, что относительно лучший контроль гликемии снижает риск развития нефропатии при СД-1, а в наблюдательных исследованиях с повторными биопсиями почек после трансплантации ПЖЖ показано, что изменения, характерные для нефропатии, подвергаются обратному развитию после длительного функционирования трансплантата.
2. Гемодинамика. У пациентов с СД-1 и в меньшей степени с СД-2 отмечают повышение СКФ (гиперфильтрацию), обусловленное пропорционально большей релаксацией приносящей артериолы, чем выносящей. Гиперфильтрация приводит к усилению кровотока и повышенному внутриклубочковому давлению. При плохом контроле СД также развивается гипертрофия клубочков с увеличением площади поверхности клубочковых капилляров.
Эти внутриклубочковые гемодинамические и структурные изменения могут способствовать развитию или прогрессированию диабетического повреждения почек. Назначение иАПФ и диета с низким содержанием белка уменьшают внутриклубочковую гипертензию у экспериментальных животных, то есть гипотеза гиперфильтрации является одним из объяснений эффективности этих вмешательств по противодействию прогрессированию диабетической нефропатии (см. обсуждение ниже).
3. Гормоны и цитокины. При исследовании возникновения и прогрессирования диабетической нефропатии у экспериментальных животных было установлено участие нескольких цитокинов, гормонов и внутриклеточных сигнальных путей, таких как трансформирующий фактор роста β, фактор роста соединительной ткани, ангиотензин-П, VEGF, эндотелии, Pg и оксид азота. Поскольку эти факторы также вовлечены в механизмы развития различных недиабетических заболеваний почек, вероятно, не будет доказана их специфическая роль при диабетической нефропатии.
Тем не менее ЛП, прерывающие продукцию и эффекты ангиотензина II, были высокоэффективны для замедления прогрессирования диабетической нефропатии. Более того, использование агентов, нарушающих внутриклеточные пути, активируемые этими факторами или другими последствиями гипергликемии, может предоставить новые терапевтические возможности.
4. Генетика. В настоящее время невозможно предсказать, у каких пациентов разовьется диабетическая нефропатия. Хотя плохой контроль гликемии и АД, несомненно, вносит свой вклад, нефропатия может развиваться или не развиваться у отдельно взятого пациента даже после многих лет АГ и гипергликемии. Как СД-1, так и СД-2 чаще встречаются у членов некоторых семей. Пациенты с СД-1, у которых есть братья или сестры с диабетической нефропатией, имеют риск развития этого осложнения >70% в течение жизни. Некоторые пациенты с СД-2 также, вероятно, имеют наследственную предрасположенность к развитию диабетической нефропатии.
Диабетическая нефропатия, вероятно, является полигенным заболеванием, и ее развитие и прогрессирование связаны с наследованием множества полиморфизмов с различной степенью воздействия. Так, негроиды — носители рисковых полиморфизмов гена аполипопротеина-L1 (APOL1) не имеют повышенной предрасположенности к возникновению диабетической нефропатии, но, возникнув, нефропатия у таких пациентов будет прогрессировать намного быстрее.
Кроме того, частота нефропатии у пациентов с мутациями глюкокиназы ниже, чем можно было бы ожидать исходя только из относительно низкого уровня HbAlc. Исследования также свидетельствуют в пользу эффекта гликемической памяти в развитии диабетической болезни почек, когда у пациентов с СД-1 с плохим контролем гликемии в прошлом нефропатия будет возникать чаще, даже несмотря на последующий превосходный гликемический контроль.
Эти данные предполагают влияние эпигенетического программирования — например, клубочковой экспрессии ферментов гликолитического, сорбитолового, метилглиоксалевого или митохондриального путей у пациентов с СД-1, у которых развивается диабетическая нефропатия.
в) Клинические проявления:
1. Естественное течение заболевания. Хотя меньшая часть пациентов с диабетической нефропатией страдают СД-1, естественное течение заболевания лучше всего изучено в этой популяции, поскольку дебют СД более четко определен и обычно происходит в достаточно раннем для долгосрочного наблюдения возрасте.
Кроме того, пациенты с СД-1 обычно изначально не имеют сопутствующей ГБ, атеросклеротических ССЗ, ожирения и других состояний, которые, как правило, ассоциированы с СД-2 и могут сами по себе вызывать хроническое повреждение почек. Тем не менее у индейцев племени пима, которые предрасположены к развитию СД-2 к 4-му десятилетию жизни, прогрессирование нефропатии происходит так же, как и при СД-1.
Диабетическая нефропатия проходит четыре стадии (рис. 1).
Рисунок 1. Стадии диабетической нефропатии
I стадия. На I стадии, которая начинается вскоре после явных проявлений СД, увеличение почечного кровотока и СКФ достигает 50%, а клубочки и канальцы почек гипертрофируются по сравнению с таковыми у ЗЛ сопоставимого возраста и МТ. Хотя у пациентов с СД-2 также отмечается повышение СКФ на ранней стадии заболевания, оно обычно не так выражено, как при СД-1. На этом этапе макроальбуминурии (>300 мг/сут) нет.
Иногда можно обнаружить транзиторную микроальбуминурию (от 30 до 300 мг/сут) посредством радиоиммунного анализа, ИФА или с помощью специальных индикаторных полосок, особенно на фоне стресса, ФН, при сопутствующих заболеваниях или при плохом гликемическом контроле. На ранней стадии у пациентов с СД-1 обычно отсутствует АГ, но при первичном обращении пациентов с СД-2 ее выявляют у 10-25%.
II стадия. У ~30% пациентов с СД-1 после ~10 лет течения заболевания нефропатия переходит во II стадию, которая характеризуется устойчивой микроальбуминурией. Хотя на этой стадии СКФ остается повышенной или находится в пределах нормы, гистологическая картина почек становится аномальной: наблюдаются утолщение базальной мембраны клубочков и канальцев, начальное расширение мезангиального матрикса.
Микроальбуминурия более вероятна у пациентов с признаками других микрососудистых нарушений, особенно пролиферативной ретинопатии. Микроальбуминурия — более специфический признак диабетической нефропатии при СД-1, чем при СД-2, поскольку при последнем высока частота АГ, которая сама по себе может приводить к микроальбуминурии.
III стадия. У подавляющего числа пациентов, у которых изначально наблюдается стойкая микроальбуминурия, болезнь прогрессирует до выраженной нефропатии (стадия III) по прошествии 5-7 лет. На этой стадии у пациентов наблюдаются протеинурия (>500 мг/сут) и макроальбуминурия, которые выявляются стандартным анализом на содержание белка в моче. С началом стадии III расчетная СКФ обычно ниже нормального для возраста уровня и продолжает снижаться по мере прогрессирования заболевания. АД начинает повышаться у пациентов с СД-1 с нефропатией III стадии. У пациентов с СД-2, у которых часто имеется предсуществующая АГ, обычно становится труднее контролировать АД.
При биопсии почки выявляют диффузный или узловой гломерулосклероз (болезнь Киммелстила-Уилсона). Хотя узелки Киммелстила-Уилсона считают патогномоничными для тяжелой диабетической нефропатии, их обнаруживают только у 25% пациентов. Узелковый паттерн гломерулопатии, имитирующий болезнь Киммелстила-Уилсона, также встречается при нефропатии легких цепей, таким образом, исторические описания случаев «диабетической нефропатии без явной гипергликемии», основанные исключительно на светооптической микроскопии, на самом деле могут представлять болезнь легких цепей. Узловые гломерулярные поражения также могут наблюдаться при амилоидозе и мембранопролиферативном гломерулонефрите II типа.
Дополнительный патогномоничный признак диабетической нефропатии — гиалиноз как афферентной, так и эфферентной артериол, который отличается от изолированного поражения афферентных артериол при ГБ. При явной диабетической нефропатии изменения канальцев из-за гипоксии могут способствовать прогрессирующему снижению функции почек; прогрессирующий тубулоинтерстициальный фиброз наиболее тесно коррелирует со снижением функции почек.
СКФ начинает постепенно снижаться, но уровень креатинина сыворотки может оставаться в пределах референсного диапазона.
IV стадия. Стадия IV, или тяжелая диабетическая нефропатия, характеризуется неуклонным снижением функции почек и прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности. Обычно наблюдается тяжелая протеинурия нефротического уровня (>3,5 г/сут) и АГ в отсутствие признаков клубочкового (эритроцитарные цилиндры) или тубулоинтерстициального воспаления (лейкоциты и лейкоцитарные цилиндры). Относительно большие размеры почек могут не соответствовать выраженности ХБП. Однако у части пациентов с СД-2 развивается ХБП без протеинурии нефротического уровня.
Неясно, представляет ли это фундаментальное различие в патофизиологии двух состояний или отражает синергичный эффект с другим повреждением почек, к примеру, гипертензивной болезнью почек.
2. Другие почечные осложнения. Пациенты с СД также имеют повышенную частоту других заболеваний МПС. Метаболический ацидоз IV типа (гипоренинемический, гипоальдостеронемический) с гиперкалиемией обычно встречается у пациентов с СД и легким или умеренным снижением функции почек. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития тяжелой гиперкалиемии в ответ на снижение ОЦК или после начала приема ЛС, влияющих на РААС, таких как иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы, неселективные и селективные блокаторы ЦОГ-2 (НПВС) и гепарин, а также калийсберегающие диуретики.
Пациенты с СД имеют повышенный риск развития бактериальных и грибковых инфекций МВП. Помимо инфекций нижних МВП, они имеют повышенный риск развития пиелонефрита и образования абсцессов почки и паранефрия.
Односторонний или двусторонний стеноз почечной артерии чаще встречается у пациентов с СД-2, чем у людей без СД соответствующего возраста. Его следует исключать, если у пациента с СД развивается резистентная АГ или уровень креатинина в сыворотке крови быстро повышается сразу после начала терапии иАПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II. Другие причины острого ухудшения функции почек: папиллярный некроз с обструкцией мочеточника из-за слущивания сосочка; обструктивная уропатия, вызванная дисфункцией мочевого пузыря в результате автономной нейропатии, и контраст-индуцированный острый канальцевый некроз.
Кроме того, преренальная азотемия или острый тубулярный некроз могут развиться у пациентов с СД в результате СН или снижения ОЦК из-за рвоты, вызванной гастропарезом, или диареи из-за автономной нейропатии.
г) Диагностика. Диагноз явной диабетической нефропатии ставится по трем основным критериям: наличие протеинурии при соответствующем стаже заболевания, наличие ретинопатии (у 90-95% пациентов при СД-1 и у 60-65% при СД-2) и отсутствие других причин нефротического синдрома или дисфункции почек. У пациентов с СД-1, у которых развивается диабетическая нефропатия, выраженная протеинурия возникает спустя 11-23 года от начала заболевания. Хотя микроальбуминурия не всегда прогрессирует до выраженной протеинурии, она всегда предшествует последней.
Поэтому Американская диабетическая ассоциация рекомендует обследовать на предмет микроальбуминурии всех пациентов с СД-1 через 5 лет после постановки диагноза и далее ежегодно. У пациентов с СД-2 часто бывает трудно точно оценить время дебюта СД. По этой причине Американская диабетическая ассоциация рекомендует проводить скрининг на микроальбуминурию при постановке диагноза СД-2 и впоследствии ежегодно.
д) Профилактика и лечение. Гликемический контроль значительно снижает заболеваемость нефропатией у пациентов с СД-1 в течение как минимум 20 лет, но не устраняет риск полностью (рис. 2). Однако у пациентов с СД-2 жесткий гликемический контроль с достижением НЬА1с <6,5% не снижает риск нефропатии по сравнению со стандартной терапией с достижением НЬА1с 7-7,9%.
Рисунок 2. Лечение диабетической нефропатии
Повышенное АД является важным фактором риска прогрессирования диабетической нефропатии, и ранее считалось, что целевые значения АД должны быть ниже, чем для населения в целом. Однако недавние исследования показали пагубные последствия низкого АД у пациентов с диабетической нефропатией, таким образом, рекомендуется более осторожный контроль АД с целевым систолическим АД 130-140 мм рт.ст. Ограничение содержания натрия в пище до целевого уровня <2 г/сут может обеспечить клинически и статистически значимое снижение АД.
При латентной (стадия II) и выраженной (стадия III) диабетической нефропатии функция почек снижается. При дисфункции почек пероральные гипогликемические ЛС противопоказаны. Из-за повышенного риска длительной гипогликемии использование сульфонилмочевины противопоказано пациентам с ХБП Зb стадии и ниже (то есть с расчетной СКФ <45 мл/мин). Из-за потенциально повышенного риска лактат-ацидоза при терапии метформином у пациентов с почечной дисфункцией в настоящее время протоколы лечения рекомендуют не назначать его пациентам с уровнем креатинина сыворотки >150 мкМ/л, хотя эта рекомендация может быть изменена в будущем. Кроме того, по мере снижения СКФ потребность в инсулине может снижаться из-за уменьшения его клиренса.
ЛС, которые влияют на РААС, - иАПФ либо блокаторы рецепторов ангиотензина II являются предпочтительными ЛП вкупе с блокаторами кальциевых каналов в качестве терапии второй линии. Однако комбинированная терапия с использованием иАПФ и блокатора рецепторов ангиотензина II противопоказана из-за усиления побочных эффектов. Метаанализ опубликованных исследований показывает, что добавление антагониста минералокортикоидов к иАПФ либо к блокатору рецепторов ангиотензина II может дополнительно снизить протеинурию и увеличить снижение АД, но повышает риск гиперкалиемии.
Из-за высокой распространенности почечного канальцевого ацидоза IV типа и стеноза почечной артерии при диабетической нефропатии в первую неделю после начала терапии иАПФ либо блокатором рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать уровни калия и креатинина в сыворотке крови. Если контроля АД не удается достичь с помощью этих ЛС, можно добавить диуретики и другие гипотензивные ЛС, включая кардиоселективные β-блокаторы, α-блокаторы и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов вызывают селективную дилатацию афферентных артериол и могут повышать внутриклубочковое давление, поэтому их обычно назначают пациентам, у которых не удается контролировать АД с помощью других ЛП. Недавние исследования показывают, что назначение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 для подкожного введения (лираглутид 1,2 или 1,8 мг 1 р/сут, добавляемый к базальному инсулину, либо семаглутид с 0,25 мг 1 р/нед в течение 4 нед, затем повышение до 0,5 мг 1 р/нед 4 нед до достижения поддерживающей дозы 0,5 мг или 1,0 мг 1 р/нед) или ингибитора натрий-глюкозного котранспортера-2 для приема внутрь (канаглифлозин с 100 мг/сут с возможным увеличением до 300 мг, начиная с 13 нед) может замедлить прогрессирование диабетической нефропатии и уменьшить частоту ССЗ при СД-2.
Поскольку заболеваемость и смертность от ССЗ значительно возрастают у пациентов с диабетической нефропатией, рекомендуют отказаться от курения, а пациентам с гиперлипидемией назначают статины. Американская диабетическая ассоциация настоятельно рекомендует ограничить употребление белка до 0,8 г/кг идеальной МТ в сутки.
Хотя большее ограничение белка в питании может замедлить прогрессирование диабетической нефропатии, польза таких мер должна быть соотнесена с индивидуальными потребностями в питании каждого пациента.
- Заместительная почечная терапия. Больше 80% пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в качестве метода заместительной почечной терапии получают диализ; гемодиализ используют в 5 раз чаще, чем перитонеальный диализ. Из-за сопутствующих ССЗ, цереброваскулярных расстройств, заболеваний периферических сосудов, а также из-за повышенного риска инфекций смертность у пациентов с СД, получающих диализ любого типа, в 1,5-2,0 раза выше, чем у пациентов без СД, что соответствует 5-летней выживаемости <20%. Исходы еще хуже у пациентов с HbA1c >8,5%.
В целом лечение пациента с СД, приближающегося к терминальной стадии почечной недостаточности, аналогично таковому у лиц без СД. Пациенты с III стадией должны находиться под наблюдением нефролога, им следует планировать диализ. Хотя диализ обычно начинают, когда СКФ снижается <10 мл/мин, более раннее начало иногда необходимо пациентам с СД, у которых наблюдаются объем-зависимая АГ или гиперкалиемия, которые не могут быть скорректированы без заместительной почечной терапии, уремия и гастропарез, приводящие к нарушению питания или упорно рецидивирующей рвоте.
Приблизительно 25% трансплантаций почек, выполняемых в США, приходится на пациентов с СД, >90% из них - на пациентов с СД-1 из-за их более молодого возраста и меньшей выраженности макроангиопатий. Долгосрочная выживаемость и качество жизни обычно выше у пациентов после трансплантации по сравнению с пациентами, получающими хронический диализ. Другие микрососудистые осложнения (ретинопатия, нейропатия) не устраняются только трансплантацией почки. Трансплантация ПЖЖ и комбинированная трансплантация почки и ПЖЖ могут значительно улучшить качество жизни пациентов с диабетической нефропатией за счет обратного развития автономной нейропатии и ретинопатии, а также предупреждения потенциальных осложнений инсулинотерапии.
Однако все варианты трансплантации по-прежнему ограничены доступностью донорских органов.
