Хроническая ановуляция — наиболее частая форма аменореи, встречающаяся у женщин репродуктивного возраста. При таком состоянии функциональные фолликулы яичников сохранены, их циклическая овуляция может быть вызвана соответствующей терапией (табл. 4).
Следует определить причину ановуляции. Патофизиологические основы некоторых форм ановуляции неизвестны, однако у большинства женщин данное состояние можно временно прервать путем неспецифической индукции овуляции. Ановуляция приводит либо к аменорее, либо к нерегулярным (обычно менее частым) менструациям.
а) Гипоталамическая ановуляция. Хроническая гипоталамическая ановуляция — гетерогенная группа заболеваний со схожими проявлениями. В различной степени способствовать ановуляции могут эмоциональный и физический стресс, чрезмерная ФН, дефицит питательных веществ, потеря веса, уменьшение жировых отложений и другие неизученные факторы. У женщин с хронической гипоталамической ановуляцией нормальные нервно-анатомические характеристики.
б) Нервная анорексия. Пациенток с аменореей и значительной потерей веса нужно обследовать на предмет нервной анорексии.
в) Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм. У данных больных не происходит спонтанного пубертатного развития. Большинство имеют функциональный дефицит гонадотропного гормона, но у некоторых пациентов наблюдается дефицит гонадотропина, локализованный в гипофизе.
Синдром Кальмана — наследственное заболевание, включающее недостаточность гонадотропинов, аносмию или гипосмию, а также дальтонизм у мужчин и реже у женщин. При вскрытии обнаруживается частичная или полная агенезия обонятельной луковицы, что объясняет использование термина «ольфактогенитальная дисплазия».
Также возможен изолированный дефицит гонадотропинов в отсутствие аносмии. При данном расстройстве наблюдается сексуальный инфантилизм с евнухоидным габитусом, но возможно умеренное развитие МЖ. Уровни циркулирующих ЛГ и ФСГ низкие, но почти всегда обнаруживаются. Для индукции овуляции требуются экзогенные гонадотропины и ХГЧ или введение ГнРГ в пульсирующем режиме.
Данным женщинам показана заместительная терапия эстрогенами до момента планирования беременности. Во всех случаях сложно отличить частичный изолированный дефицит гонадотропинов от функциональной хронической гипоталамической ановуляции.
г) Гипопитуитаризм. Гипопитуитаризм может быть как очевидным при беглом осмотре, так и достаточно незаметным и требующим подробного эндокринологического обследования. Клиническая картина зависит от возраста появления симптомов, причины и пищевого статуса. Отсутствие развития вторичных половых признаков всегда должно заставить заподозрить гипопитуитаризм.
В случае планирования беременности после соответствующего лечения гипопитуитаризма овуляцию можно индуцировать экзогенными гонадотропинами. Показана заместительная терапия эстрогенами.
д) Гиперпролактинемия. Галакторея, связанная с гиперпролактинемией, вне зависимости от причины всегда возникает вместе с аменореей, вызванной гипоталамо-гипофизарной дисфункцией или недостаточностью. Избыточную секрецию пролактина могут вызывать многие состояния. Необходимо исключать пролактиному. Иногда в сочетании с аменореей-галактореей и гиперпролактинемией наблюдается гирсутизм.
Возможно повышение уровня андрогенов надпочечников, дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона-сульфата, что приводит к поликистозу яичников, обнаруживаемому у некоторых женщин с гиперпролактинемией.
е) Гипоталамо-гипофизарная недостаточность. Гипоталамо-гипофизарная система плохо функционирует при ряде тяжелых системных заболеваний, мешающих соматическому росту и развитию. Примеры: ХПН, заболевания печени и СД.
1. Диагностика. Резкое прекращение менструации у женщин <30 лет без анатомических аномалий гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы и других эндокринных нарушений позволяет предположить диагноз хронической гипоталамической ановуляции. Больные, как правило, умны, образованы и заняты интеллектуальным трудом, могут иметь психосексуальные и социально-экологические проблемы в анамнезе.
Хроническая гипоталамическая ановуляция характеризуется низким или нормальным уровнем гонадотропинов и относительным гипоэстрогенизмом, однако у женщин редко наблюдаются признаки дефицита эстрогена.
В качестве причины гипогонадотропного гипогонадизма у женщин с хронической гипоталамической ановуляцией важно исключать центральное поражение.
2. Лечение. У женщин с функциональной хронической гипоталамической ановуляцией для индукции циклической овуляции и менструации эффективны психологическое консультирование и изменение образа жизни, особенно в случае интенсивной физической нагрузки. Части пациенток с функциональной хронической гипоталамической ановуляцией показана КПТ. При желании забеременеть овуляцию можно вызвать с помощью кломифена (Кломифена цитрата) (50-100 мг/сут 5 дней, начиная с 3-го по 5-й день кровотечения отмены).
Лечение экзогенными гонадотропинами для индукции созревания фолликулов с последующим введением ХГЧ для разрыва фолликулов эффективно у женщин без овуляции в ответ на кломифен. Поскольку при хронической гипоталамической ановуляции уровень лептина в крови снижен, существуют исследования с назначением рекомбинантного лептина. Подобное лечение может возобновить овуляцию у некоторых больных. Учитывая гетерогенный характер заболевания, объяснимо, что экзогенный лептин эффективен не у всех женщин.
Большинство врачей рекомендуют назначать экзогенные половые стероиды для профилактики остеопороза. Схема состоит из ежедневного приема внутрь конъюгированных или этерифицированных эстрогенов (0,625-1,25 мг), этинилэстрадиола (20 мкг), микронизированного 17β-эстрадиола (1-2 мг) или трансдермального нанесения 17β-эстрадиола (0,05-0,10 мг) ежедневно с добавлением медроксипрогестерона ацетата (5-10 мг) в первые 12-14 дней каждого месяца. Сексуально активным женщинам в качестве альтернативы можно назначить КОК.
При назначении стероидной терапии пациенток следует предупредить о том, что аменорея сохранится после прекращения терапии. Некоторые специалисты считают, что показано только периодическое наблюдение, а для контроля фертильности рекомендуются барьерные методы контрацепции. Вне зависимости от метода лечения должно быть обеспечено достаточное потребление кальция.
Сексуально активным женщинам с хронической гипоталамической ановуляцией необходимо соблюдение контрацепции: функциональный дефект при данных расстройствах является легким и может разрешиться спонтанно в любой момент с овуляцией перед любым эпизодом менструального кровотечения.
1. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ — гетерогенное заболевание со значительной клинической и биохимической изменчивостью среди пораженных лиц. Считается, что СПКЯ присутствует у женщин с любыми 2 из следующих критериев: 1) олигоовуляция или ановуляция; 2) гиперандрогения; и 3) поликистоз яичников по данным УЗИ, у которых исключены другие причины перечисленных изменений. СПКЯ — классический пример заболевания, при котором аменорея или олигоменорея возникает из-за нарушения отрицательной обратной связи половых стероидов с яичниками.
1.1 Патофизиология. Гипоталамо-гипофизарная система остается неповрежденной, а к аномальной секреции гонадотропинов приводит функциональное нарушение, связанное с инсулиноподобным фактором роста-1. СПКЯ характеризуется инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией. Резистентность к инсулину обнаружена у пациенток различных расовых и этнических групп: данный признак носит универсальный характер, и может присутствовать общий дефект. У некоторых женщин с СПКЯ появляется больше свидетельств специфических генетических аномалий.
1.2 Типичные жалобы: аменорея, гирсутизм и ожирение, но больные могут вместо этого жаловаться на нерегулярные и обильные маточные кровотечения в отсутствие гирсутизма и ожирения. Типичные для СПКЯ изменения обусловлены избытком андрогенов любого происхождения или повышением экстрагландулярного превращения андрогенов в эстрогены. Возможны разнообразные расстройства: синдром Кушинга, легкая форма врожденной гиперплазии надпочечников, вирилизирующие опухоли надпочечников или яичников, гипер- и гипотиреоз, ожирение, а также первичный СПКЯ без другой видимой причины.
При первичном СПКЯ нерегулярные менструации, легкое ожирение и гирсутизм отмечаются в период полового созревания и нарастают со временем. Данные изменения регрессируют в несколько лет, непосредственно предшествующих менопаузе. Само по себе ожирение может привести к СПКЯ, при этом его степень, необходимая для возникновения ановуляции, широко варьирует. Рост распространенности ожирения приводит к увеличению распространенности СПКЯ.
Все пациентки с СПКЯ имеют хорошую эстрогенизацию независимо от того, присутствует ли у них первичная или вторичная аменорея, либо дисфункциональное кровотечение.
Концентрации ЛГ повышаются при относительно низких и постоянных уровнях ФСГ. При этом оба гормона могут находиться в пределах нормы для фолликулярной фазы менструального цикла. Уровни большинства циркулирующих в крови андрогенов, особенно тестостерона, несколько повышены.
1.3 Диагностика. По результатам консенсусной конференции, проведенной в Роттердаме в 2003 г., после исключения других этиологий для установления диагноза СПКЯ необходимы 2 критерия из следующих трех: 1) гиперандрогения (клиническая или биохимическая); 2) олигоовуляция или ановуляция; 3) поликистоз яичников на УЗИ или по данным хирургической операции.
Данное определение сбивает с толку клиницистов: оно подразумевает, что у женщин с гирсутизмом и поликистозом яичников по данным УЗИ, имеющих регулярную овуляцию, следует диагностировать СПКЯ. Также поликистоз яичников может быть выявлен на УЗИ у здоровых женщин. Цель диагностической оценки — исключение любых патологий (например, опухолей), требующих радикальной терапии. Степень гирсутизма следует оценивать, как описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Тяжелые проявления СПКЯ: выраженное ожирение, ановуляция, легкая форма нарушения толерантности к глюкозе с высоким уровнем циркулирующего инсулина, черный акантоз, гиперурикемия, тяжелый гирсутизм и повышенный уровень циркулирующих андрогенов. У таких женщин наблюдается гипертекоз яичников, при котором значительно возрастает число андроген-продуцирующих клеток в стромальной, воротной и текальной областях. Гипертекоз следует рассматривать как часть спектра расстройств, составляющих СПКЯ.
1.4 Лечение. Пациентам требуется лечение, направленное на устранение гирсутизма, индукцию овуляции при планировании беременности и предотвращение эстроген-индуцированной гиперплазии и рака эндометрия. Оптимальной терапии не существует; терапевтический подход носит индивидуальный характер. Риск метаболического синдрома, ССЗ и СД у женщин с СПКЯ повышен, что частично объясняется увеличением уровня андрогенов и наличием инсулинорезистентности. Также у многих пациенток обнаруживают повышенный уровень холестерина.
- Медикаментозная терапия. Женщинам с ановуляцией, не планирующим беременность и не имеющим гирсутизма, можно рекомендовать периодический прием прогестинов (например, медроксипрогестерона ацетата 5-10 мг внутрь 10-14 дней ежемесячно) или КОК для снижения риска рака эндометрия, присутствующего за счет эстрогенной стимуляции. Всех женщин, периодически принимающих прогестины и ведущих половую жизнь, следует предупредить о необходимости контрацепции, так как данное лечение не подавляет овуляцию.
Повышение чувствительности к инсулину у женщин с поликистозом яичников за счет изменения образа жизни (например, физических упражнений и диеты) или медикаментозной терапии приводит к улучшению репродуктивных и метаболических нарушений. Возобновление овуляции происходит у 60-70% больных женщин.
Самый продолжительный и крупный опыт использования препарата для улучшения чувствительности к инсулину при СПКЯ связан с применением метформина - бигуанида, действующего за счет подавления глюконеогенеза в печени, а также повышения чувствительности к инсулину. Его использование при СПКЯ у некоторых женщин приводит к снижению уровня инсулина и андрогенов с возобновлением менструации. Эффективны дозы в 1500-2000 мг/сут, разделенные на несколько приемов.
Некоторые врачи рекомендуют метформин всем женщинам с поликистозом яичников, в то время как другие используют данный препарат только при подтвержденной инсулинорезистентности. Ряд специалистов предпочитают назначать метформин женщинам, желающим забеременеть, а при отсутствии эффекта - добавлять препарат для индукции овуляции. Перечисленные препараты не одобрены для использования у беременных или для индукции овуляции.
- Лечение с учетом планирования беременности. Оральные контрацептивы - первая линия терапии для женщин с ановуляцией и гирсутизмом, не планирующих беременность, обеспечивающая защиту от гиперплазии эндометрия. У больных СПКЯ, желающих забеременеть, для индукции овуляции используют кломифен (Кломифена цитрат) или летрозол. Летрозол не одобрен FDA для применения по данным показаниям, но крупное многоцентровое рандомизированное исследование продемонстрировало его превосходство над кломифеном у женщин с СПКЯ и ожирением. При подобной терапии зачатие наступает в 75-80% случаев.
В дополнение к препаратам, повышающим чувствительность к инсулину, возможно использование других методов индукции овуляции: назначение экзогенных гонадотропинов и ХГЧ, проведение лапароскопической операции с множественными пункциями яичников путем диатермии или лазеротерапии. Крупное клиническое исследование подтвердило, что кломифен (Кломифена цитрат) эффективнее метформина для индукции овуляции и наступления беременности. При этом одновременное применение 2 препаратов не давало дальнейшего улучшения.
- Хирургическое лечение. Лапароскопическая операция на яичниках обеспечивает унифолликулярную овуляцию и облегчает медикаментозную индукцию овуляции, но увеличивает риск развития спаек в области яичников (которые сами по себе приводят к бесплодию). Подобная операция успешна у небольшой группы женщин с СПКЯ, не имеющих территориального доступа к качественной МП.
з) Хроническая ановуляция из-за других эндокринных и метаболических нарушений. Гиперфункция надпочечников вызывает хроническую ановуляцию с СПКЯ за счет повышенной секреции надпочечниками андрогенов и гипер-, и гипотиреоз связаны с различными нарушениями менструального цикла, включая дисфункциональное маточное кровотечение и аменорею в результате изменений метаболизма андрогенов и эстрогенов. Данные метаболические изменения приводят к нарушению стероидной отрицательной обратной связи и к хронической ановуляции.
