P.S. Разногласий с федеральными КР РФ нет. Федеральные КР «Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению)» / под ред. А.Н. Абубакирова, Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева. М., 2019.
а) Определение. ВОЗ определила бесплодие как «заболевание репродуктивной системы с невозможностью наступления клинической беременности после 12 месяцев и более регулярной половой жизни без контрацепции». Стерильность — полная неспособность к воспроизводству. В США по поводу бесплодия за медицинской помощью обращаются >10% пар.
Для наступления беременности необходимо несколько условий:
• Производство мужчиной достаточного количества нормальных подвижных сперматозоидов.
• Беспрепятственная эякуляция спермы через открытую систему протоков.
• Беспрепятственное прохождение сперматозоидов через женский репродуктивный тракт.
• Наличие у женщины овуляции и высвобождения яйцеклетки.
• Способность спермы оплодотворять яйцеклетку.
• Способность оплодотворенной яйцеклетки имплантироваться и развиваться надлежащим образом в подготовленном эндометрии.
В 40% случаев бесплодие обусловлено мужским фактором (табл. 5). У 1/3 супружеских пар бесплодию способствует >1 причины.
Пик фертильности у женщин — 25 лет. Для нерожавших женщин этого возраста среднее время от начала регулярной половой жизни без контрацепции до наступления зачатия составляет 5,3 мес. У рожавших женщин средняя продолжительность данного периода — 2,7 мес. На репродуктивную способность пар влияют возраст партнеров-мужчин и женщин, частота половых контактов и продолжительность периода с попытками пары зачать ребенка. После 25 лет репродуктивная способность женщин и мужчин снижается.
б) Диагностика. Пары с жалобами на бесплодие нуждаются в диагностической оценке независимо от продолжительности этого состояния. Диагностика необходима всем женщинам через 12 мес и женщинам >35 лет после 6 мес регулярной незащищенной половой жизни.
Следует начинать с подробного сбора анамнеза и медицинского осмотра обоих партнеров. По возможности, пару следует консультировать совместно. Опрос нужно проводить как совместно, так и по отдельности, так как это помогает раскрыть информацию, скрываемую от партнера.
Первоначальная диагностика бесплодия включает анализ спермы, отслеживание овуляции с помощью измерения базальной температуры тела, определение в сыворотке крови прогестерона за 6-8 дней до менструации, гормонов ЩЖ и (редко) биопсию эндометрия менее чем за 3 дня до начала менструации; оценку состояния женских половых путей с помощью гистеросальпингографии или соногистерографии.
При нормальных результатах предыдущих анализов показана диагностическая лапароскопия с инстилляцией в маточные трубы красителя, так как при хирургическом обследовании у 30-50% пациенток обнаруживают эндометриоз или патологию маточных труб. В качестве альтернативы пациентов с исходно нормальными результатами можно рассматривать как страдающих идиопатическим бесплодием.
в) Лечение. Лечение должно основываться на результатах диагностики бесплодия. Патология спермы трудно поддается лечению. При низком количестве сперматозоидов или их слабой подвижности лучше проводить либо оплодотворение донорской спермой, либо оплодотворение in vitro с внутрицитоплазматической инъекцией по одному жизнеспособному сперматозоиду в каждый ооцит. Непроходимость маточных труб поддается хирургическому вмешательству, но вероятность успеха выше при ЭКО.
Эндометриоз, вызывающий бесплодие, можно лечить хирургическим путем или различными видами супрессивной терапии, как указано ранее, однако и в этом случае может быть показано оплодотворение in vitro.
Индукция овуляции - один из самых успешных методов лечения бесплодия, вызванного ановуляцией. Попыток индукции овуляции не следует предпринимать до тех пор, пока не будут исключены или вылечены все серьезные нарушения, препятствующие беременности. Такая терапия не показана женщинам с нарушением функции яичников, потому что они не реагируют на какие-либо формы индукции овуляции.
Легче всего вызывает овуляцию кломифен (Кломифена цитрат). Кломифен следует назначать пациенткам без гиперпролактинемии с сохраненной способностью выделять ЛГ и ФСГ. Типичный курс начинают на 3-5-й день после спонтанного или индуцированного маточного кровотечения. Начальная доза - 50 мг/сут в течение 5 дней. Кломифен действует как антиэстроген и стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов, что инициирует развитие фолликулов.
Если в первом цикле лечения достичь овуляции не удается, суточную дозу увеличивают до 100 мг. Если овуляция не достигается при последующих циклах, дозу постепенно увеличивают с шагом 50 мг до максСД 200-250 мг в течение 5 дней. Максимальную дозу следует принимать в течение 3-6 мес, прежде чем будет установлено отсутствие ответа на стимуляцию. Доза препарата и продолжительность его применения в данном случае больше, чем рекомендовано производителями и FDA, но соответствует опубликованным клиническим исследованиям. Несмотря на отсутствие одобрения FDA, вместо кломифена все чаще используют летрозол. В одном рандомизированном исследовании летрозол обеспечивал такую же эффективную стимуляцию яичников, как и кломифен, но вызывал многоплодные беременности и сочетался с меньшей частотой живорождений, чем лечение гонадотропинами.
Овуляторный выброс ЛГ происходит через 5-12 дней (в среднем 7 дней) после завершения последнего дня приема кломифена. В течение этого интервала парам рекомендуют заниматься сексом регулярно через день. Овуляцию можно зафиксировать отслеживанием базальной температуры тела или измерением прогестерона в сыворотке крови через 14 дней после последней дозы кломифена. Менструация должна наступить через 3 нед. Если кровотечение не наступает в течение 4 нед терапии и уровень ХГЧ в сыворотке крови подтверждает отсутствие беременности, то с помощью прогестина можно вызвать кровотечение отмены. Также для определения времени овуляции показан анализ мочи на повышение уровня ЛГ.
Некоторые врачи с целью индукции овуляции вводят от 5000 до 10000 ME ХГЧ в/м через 7 дней после последнего дня терапии кломифеном. Повышение эффективности за счет применения данного метода подтверждено не было, но введение ХГЧ действительно помогает отсрочить овуляцию и может быть полезно некоторым парам. Овуляция происходит примерно через 36 ч после введения ХГЧ.
Среди правильно отобранных пациенток овуляция происходит у 75-80%, а беременность можно ожидать у 40-50%. При каждом овуляторном цикле беременность наступает в 15% случаев. Частота многоплодных беременностей составляет 8%, почти все из которых - двойня. Распространенность врожденных аномалий не возрастает.
Побочные эффекты кломифена встречаются редко и практически не бывают серьезными. К ним относятся вазомоторные реакции (10%), дискомфорт в области живота (5%), болезненность груди (2%), тошнота и рвота (2%), нарушения зрения (1,5%) и головная боль (1%). В редких случаях возможно увеличение яичников (5%). Высказывались опасения по поводу того, что кломифен способен повышать риск эпителиального рака яичников. Большая часть накопленных на данный момент доказательств свидетельствует о ложности этого предположения.
Женщинам с гиперандрогенией и отсутствием овуляции в ответ на кломифен показано добавление 0,5 мг дексаметазона внутрь перед сном для снижения ночной секреции адренокортикотропного гормона. Другим пациенткам без реакции на кломифен для индукции овуляции требуются экзогенные гонадотропины и ХГЧ либо пульс-терапия ГнРГ.
И бромокриптин, и каберголин эффективны для индукции овуляции у женщин с гиперпролактинемией. При подтверждении беременности прием препарата следует прекратить. Овуляции и наступления беременности удается достигнуть у 80% больных галактореей и гиперпролактинемией. Большинство женщин с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза не имеют симптомов на протяжении беременности. Как микро-, так и макроаденомы редко дают осложнения, связанные с ростом опухоли, опасны для матери или плода во время беременности. Ведение беременности включает опрос с исключением нарушений зрения и головных болей. При развитии соответствующих симптомов обязательны инструментальная оценка полей зрения и КТ или МРТ. Симптомы проходят после начала терапии агонистами дофамина.
Побочных эффектов агонистов дофамина в отношении плода или беременности зафиксировано не было. Высказывались опасения, что полученные из спорыньи агонисты дофамина при назначении в больших дозах, используемых при лечении болезни Паркинсона, могут увеличивать риск недостаточности сердечных клапанов. Доказательств, подтверждающих риск данного осложнения у женщин, получавших гораздо более низкие дозы для лечения гиперпролактинемии, обнаружено не было. Однако пациенток следует проинформировать об этом возможном побочном эффекте. Существует несколько препаратов очищенных и синтетических гонадотропинов, созданных с помощью биохимической инженерии и используемых для индукции овуляции. Синтетические препараты полностью состоят из ФСГ а большинство очищенных препаратов содержат некоторое количество ЛГ. Каждый флакон содержит 75 ME гонадотропина.
Пациенткам с недостаточностью гонадотропинов требуется препарат, содержащий некоторое количество ЛГ.
Экзогенные гонадотропины вводят в дозе по 2-4 флакона (в/м или п/к, в зависимости от препарата) в течение 5-12 дней для достижения развития фолликулов, контролируемого УЗИ и концентрациями эстрадиола в сыворотке крови или в моче. Когда наступает созревание фолликулов, вводят ХГЧ однократно в/м в 5000-10 000 ME. При одновременном созревании >3 фолликулов прием ХГЧ следует приостановить. Аналоги ГнРГ используют для подавления эндогенной фолликулярной активности перед началом терапии экзогенными гонадотропинами и назначают до введения ХГЧ у женщин старшего возраста и при плохой реакции на экзогенные гонадотропины. Использование аналогов ГнРГ требует введения больших доз экзогенных гонадотропинов. Эффективность комбинированной терапии несколько выше.
Из-за дороговизны и частоты осложнений перед использованием экзогенных гонадотропинов и ХГЧ необходимо проведение тщательной диагностики для исключения других причин бесплодия.
Овуляцию удается вызвать почти у 100% пациенток, но беременность наступает только у 50-70%. Повышенный риск врожденных аномалий на фоне применения экзогенных гонадотропинов и ХГЧ отсутствует. Частота многоплодных беременностей при использовании экзогенных гонадотропинов и ХГЧ может приближаться к 30%, причем в 5% встречаются >3 плодов.
Гиперстимуляция яичников (СГЯ) - основной побочный эффект, представляющий опасность для жизни. Яичники заметно увеличиваются в размерах, образуются множественные фолликулярные кисты и множественные желтые тела и развивается отек стромы. Происходит перемещение жидкости из внутрисосудистого пространства в БП, что приводит к гиповолемии и гемоконцентрации. Причина асцита неизвестна. Наиболее серьезные осложнения СГЯ: тромбоэмболия, почечная недостаточность, РДС взрослых и кровотечение в результате разрыва яичников. Лечение носит консервативный характер с контролем водного и электролитного баланса. Обследование ОМТ не показано из-за риска разрыва яичников.
Гиперстимуляция разрешается медленно в течение 7 дней, но длится дольше, если цикл приводит к беременности.
У женщин с бесплодием неясного генеза в качестве контролируемой гиперстимуляции яичников можно использовать кломифен (Кломифен цитрат) или экзогенные гонадотропины совместно с внутриматочной инсеминацией. Цель -стимуляция овуляции нескольких ооцитов, но существует значимый риск множественной беременности (иногда высокого порядка). Рандомизированное исследование показало, что риск многоплодной беременности и затраты на лечение снижаются при отказе от контролируемой гиперстимуляции яичников с гонадотропинами и немедленном переводе на лечение путем ЭКО.
1. Вспомогательные репродуктивные технологии. ВРТ, при которых и яйцеклетки, и сперма по определению обрабатываются вне организма, используются для лечения бесплодных пар с заболеваниями маточных труб, эндометриозом, олиго- и азооспермией, АТл к сперматозоидам и бесплодием неясного генеза. Процедура состоит из ЭКО и имеет несколько вариантов. Оплодотворение in vitro включает гиперстимуляцию яичников, извлечение ооцитов, оплодотворение, а также культивирование и последующий перенос эмбрионов. Гиперстимуляция яичников кломифеном (Кломифена цитратом) и экзогенными гонадотропинами, агонистом или антагонистом ГнРГ с гонадотропинами или только гонадотропинами вызывает созревание 1-20 ооцитов в зависимости от возраста пациентки и «резерва» яичников.
После ультразвукового подтверждения достаточного роста фолликулов вводят ХГЧ, чтобы вызвать их окончательное созревание. Примерно через 34 ч после введения ХГЧ ооциты извлекают путем прямой пункции иглой каждого фолликула, обычно трансвагинально под контролем ультразвука.
Затем ооциты осеменяют in vitro промытой спермой, либо один сперматозоид вводят непосредственно в яйцеклетку (так называемая интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов). Эмбрионы культивируют от 40 до 120 ч, после чего один или несколько переносят в полость матки. Перед переносом (за 120 ч) эмбрионы можно культивировать до стадии бластоцисты. Дополнительные эмбрионы можно заморозить в жидком азоте для переноса в последующем естественном цикле. Успешность процедуры в наибольшей степени зависит от возраста женщины. В США процент циклов, приводящих к живорождению, колеблется от 40,1% у женщин <35, до 12,2% у женщин 41-42 лет. Примерно 30% составляют двойни и 1% - тройни или беременности более высокого порядка.
Женщинам с бесплодием неясного генеза можно предложить внутриматочную инсеминацию со стимуляцией яичников в качестве альтернативы ЭКО. Внутриматочная инсеминация со стимуляцией яичников - безопасное и эффективное лечение для женщин с бесплодием неясного генеза и неблагоприятным прогнозом для естественного зачатия.
Возможно тестирование эмбриона на ранних стадиях развития для исключения генетических аномалий с помощью биопсии трофэктодермы in vitro и секвенирование ДНК для выявления анеуплоидий или мутаций, вызывающих известные семейные заболевания. Данный анализ позволяет отобрать только здоровые эмбрионы для подсадки женщинам с признанными и поддающимися проверке генетическими аномалиями в семейном анамнезе. Также мнительные будущие родители могут пройти предварительный скрининг для выявления различных заболеваний с АуР-типом наследования. Затем можно провести преимплантационную генетическую диагностику подобных заболеваний для отбора здоровых эмбрионов.
