а) Определение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — термин, охватывающий целый ряд состояний, которые приводят к фиксированной непроходимости ДП и одышке при ФН. ХОБЛ характеризуется персистирующими респираторными симптомами и ограничением воздушного потока из-за патологии ДП или альвеол, обычно вызванной вдыханием вредных частиц или газов.
Почти у всех пациентов наблюдается деструкция воздухоносных полостей, связанная с эмфиземой, и патологические изменения ДП, соответствующие хроническому бронхиту. Но существуют разные подгруппы пациентов с ХОБЛ, различающихся историей заболевания и ответом на лечение. Ежедневный кашель с мокротой в течение трех месяцев на протяжении >2 лет — определяющая характеристика хронических бронхитов.
Считается, что бронхообструкция имеет место, если соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7. Системы классификации содержат и другие характеристики, которые считаются независимыми прогностическими факторами появления симптомов и смертности (рис. 1).
Рисунок 1. Новая классификация хронической обструктивной болезни легких по Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), Глобальная стратегия диагностики, контроля и предотвращения хронической обструктивной болезни легких. В дополнение к уровню бронхообструкции (слева) сюда включены выраженность симптомов и частота обострений. Образуются 4 категории: GOLD-1, GOLD-2, GOLD-3, GOLD-4. Это используется для рекомендаций по лечению и прогнозирования течения заболевания. mMRC — modified Medical Research Council Dyspnea Score (Шкала одышки Комитета медицинских исследований); CAT — COPD Assessment Test (тест оценки хронической обструктивной болезни легких)
б) Эпидемиология. ХОБЛ — болезнь взрослых, развивающаяся после 50 лет или позже. Приблизительное число болеющих в мире — 175 млн человек. Оценочное число смертей 3,2 млн в год делает ХОБЛ третьей ведущей причиной смертности в мире. Принимая во внимание длительность времени между началом курения и развитием клинических признаков заболевания, можно предположить, что при сохраняющихся показателях курения сигарет и увеличении продолжительности жизни количество заболевших будет продолжать расти.
В США затраты, связанные с ХОБЛ, оценивают в $50 млрд в год: $30 млрд — прямые медицинские расходы и $20 млрд — непрямые расходы.
Эпидемиологические данные подтверждают концепцию, что привычное курение сигарет — главный фактор риска развития ХОБЛ. Стаж курения измеряется в количестве «пачка/лет» (произведение числа выкуренных пачек в день на число лет курения с такой интенсивностью). Он обратно коррелирует с величиной ОФВ1.
Факторы, которые ослабляют развитие легких, включая детские респираторные инфекции, приводят к снижению пиковой функции легких во взрослом возрасте. Возникающие впоследствии отклонения, вне зависимости от их прогрессирования, могут привести к развитию ХОБЛ (рис. 2). Курение сигарет вносит самый большой вклад в развитие ХОБЛ. Также на развитие ХОБЛ влияет контакт с продуктами сжигания биотоплива, особенно в плохо проветриваемом пространстве, там, где такие материалы используются для приготовления пищи и отопления.
Рисунок 2. Снижение функции легких с возрастом. GOLD (Глобальная стратегия диагностики, контроля и предотвращения хронической обструктивной болезни легких)
Роль загрязнения окружающего воздуха менее понятна. Кашель, мокрота и постоянное снижение функции легких могут наблюдаться у людей, контактирующих на рабочем месте с пылью в шахтах, местах обработки зерна и на хлопкопрядильных фабриках. Хотя есть данные, что увеличившийся уровень вредных выбросов временно связан с уровнем смертности среди пациентов с установленной ХОБЛ, не очень ясно, будут ли вредные выбросы в воздухе фактором риска ХОБЛ сами по себе. Также неизвестно, влияют ли предшествующие респираторные инфекции на функцию легких взрослых.
в) Патобиология:
1. Гистологическая картина. Морфология изменений при ХОБЛ включает деструкцию легочной паренхимы, характерную для эмфиземы легких, а также воспаление и фиброз в мелких ДП. Относительный вклад каждого из этих компонентов варьирует от пациента к пациенту. Результаты паренхиматозной деструкции, характеризующейся утратой стенок альвеол и соответствующих им капиллярных сетей, можно зарегистрировать при исследовании функции легких: уменьшается диффузионная способность легких для СО2, а также при КТ легких, где выявляют области с пониженной плотностью легочной ткани.
2. Патогенез. Имеющиеся данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе состояния ДП, паренхимы легких и сосудистого русла легких у пациентов с ХОБЛ. Относительная роль этих элементов меняется от пациента к пациенту. Каждый компонент вносит вклад в гетерогенность заболевания и ответ на терапию. В отношении эмфиземы легких наиболее широко распространена протеазно-антипротеазная теория. Эта теория утверждает: эмфизема развивается, когда активность протеаз, разрушающих эластин, выше активности антипротеаз.
Эту теорию подтверждает факт, что люди с дефицитом α1-антипротеазы подвержены более высокому риску развития эмфиземы. α1-Антипротеаза входит в суперсемейство серпинов (ингибиторов сериновой протеазы) и считается основным ингибитором нейтрофильной эластазы. Протеазы, разрушающие эластин, могут вызывать эмфизему. Курение сигарет вызывает миграцию воспалительных клеток в легкие, включая нейтрофилы и макрофаги.
Количественно макрофаги считаются самым выраженным компонентом этого процесса. Экспериментальные данные также поддерживают гипотезу, что сосудистые механизмы и апоптоз могут вносить свой вклад в развитие эмфиземы.
У курящих обнаруживается воспаление мелких ДП с присутствием пигментированных макрофагов. Также важными компонентами воспалительной реакции считаются CD8+ лимфоциты и нейтрофилы. При ХОБЛ, в противоположность многим пациентам с БА, эозинофилы становятся относительно небольшим компонентом воспалительной реакции. Но у части пациентов с ХОБЛ обнаруживается эозинофилия мокроты и периферической крови. Сигнальные пути, запускающие воспалительный ответ, могут включать окислительный стресс и продукцию активных форм кислорода.
У пациентов с ХОБЛ воспалительная реакция в легких сохраняется и после прекращения курения. Этот факт в сочетании с документированными изменениями микробиома и признаками аутоиммунного процесса у пациентов с ХОБЛ — потенциально значимый механизм прогрессирования заболевания, продолжающегося несмотря на отказ от курения. Таким пациентам требуется наблюдение.
У пациентов с эмфиземой курение индуцирует утолщение интимы и пролиферацию гладкой мускулатуры в эндотелии легочных сосудов, снижение экспрессии сосудистого фактора роста эндотелия и апоптоз эндотелиоцитов интерстиция. Опыты на животных с изменением экспрессии сосудистого фактора роста эндотелия демонстрируют появление эмфиземы.
Это показывает, что изменения сосудистой системы легких могут быть отправной точкой развития ХОБЛ у некоторых пациентов. Хроническая гипоксемия вызывает констрикцию легочных сосудов, которая ведет к развитию легочной гипертензии.
Гипертрофированные слизистые железы бронхов, увеличенная популяция бокаловидных эпителиальных клеток, повышенная концентрация муцина в ДП — все это коррелирует с такими симптомами, как кашель и повышенная продукция мокроты при хронических бронхитах, но не коррелирует с обструкцией воздухопроводящих путей.
3. Патофизиология. ХОБЛ по определению характеризуется обструкцией ДП при выдохе. Анатомическая причина ограничения для воздушного потока заключается в малом размере просвета ДП (<2 мм). Обструкция может происходить в результате действия разных механизмов: спазм гладкой мускулатуры ДП, воспаление мелких ДП, утолщение и рубцевание стенок бронхов, утрата мелких ДП в результате деструкции паренхимы и динамический коллапс (слипание) ДП из-за потери эластической тяги паренхимы, вызванной ее деструкцией, характерной для эмфиземы.
Утрата упругости, обусловленная потерей эластических волокон, ведет к снижению движущих сил механизмов дыхания. Такая обструкция воздухопроводящих путей приводит к увеличению времени выдоха. Это можно зарегистрировать при проведении спирометрии в виде низких значений потоковых показателей, проявляющихся характерным «горбом» в части петли «поток-объем», соответствующей выдоху. Когда время выдоха сокращается из-за возрастающей частоты дыхания, предыдущий дыхательный объем выдыхается не полностью до начала нового вдоха.
Этот феномен, называемый динамической гиперинфляцией, приводит к увеличению функциональной остаточной емкости легких до уровня, при котором скорость выдыхаемого потока увеличивается достаточно для полного выдыхания предыдущего дыхательного объема.
Увеличение функциональной остаточной емкости легких может вызвать ощущение одышки независимо от гипоксемии.
В этой чистой форме эмфизема приводит к динамическому коллапсу ДП при выдохе из-за потери эластической тяги, к утрате мелких ДП из-за деструкции паренхимы и потери площади газообмена в альвеолах. Хронические бронхиты, наоборот, характеризуются воспалением ДП, увеличением реактивности ДП с динамическим сокращением гладких мышц ДП, гипертрофией слизистых желез и гиперсекрецией. Результат — обструкция воздухопроводящих путей для воздушного потока и хронический продуктивный кашель с мокротой.
Клинические наблюдения, патологоанатомические исследования, анализ физиологии легких и изучение рентгенологических данных показывают, что ни один из этих механизмов не наблюдается изолированно. Почти все пациенты с ХОБЛ имеют элементы эмфиземы и хронического бронхита, хотя относительный вклад каждого процесса меняется от пациента к пациенту.
4. Генетика. Наиболее распространенный моногенный фактор, связанный с ХОБЛ, — дефицит α1-антитрипсина, α1-антитрипсин кодируется геном SERPINA1, продукт которого представляет собой ингибитор сериновой протеазы, синтезируемый и секретируемый печенью. Наиболее часто встречающиеся мутации, связанные с дефицитом, приводят к полимеризации al-антитрипсина в печени и неспособности секретировать полноценно функционирующий белок. Снижение уровня циркулирующего α1-антитрипсина до 15% от нормы ассоциировано с повышением частоты случаев эмфиземы и бронхоэктаз, и у некоторых пациентов — заболеваний печени.
Частота мутаций в аллелях среди представителей белой расы составляет 4-5%, а в других популяциях мутация встречается крайне редко. Поскольку при ХОБЛ и дефицит al-антитрипсина диагностируют у меньшего количества пациентов, чем ожидалось бы на основании математических вычислений, то на клинически значимые повреждения органов больше влияют остальные факторы, особенно курение сигарет. Вопрос о том, подвержены ли пациенты, гетерозиготные по гену α1-антитрипсина, повышенному риску заболевания легких, еще не решен.
Несколько других генетических синдромов сопровождаются эмфиземой или обструкцией ДП. Среди них cutis laxa, или синдром дряблой кожи (АТР7А, эластин, фибулин 4 и фибулин 5); синдром Элерса-Данло (коллаген 3-го типа α1) и синдром Марфана (фибриллин 1).
Наблюдения семейной кластеризации случаев ХОБЛ и тот факт, что ХОБЛ развивается у меньшинства курильщиков, привели к гипотезе о том, что разный ответ на курение сигарет объясняется генетическими факторами. В этом может участвовать ряд генов, в том числе ММР-12 и серпин Е2, но имеющиеся результаты исследований противоречивы. Более очевидные свидетельства вклада генов в развитие ХОБЛ позволят обнаружить длительные наблюдательные исследования.
г) Клиническая картина. Характерный симптом ХОБЛ — удушье при ФН. Поскольку максимально переносимая нагрузка обычно не ограничивается возможностями дыхания, то у пациента может развиться ХОБЛ значительной тяжести до появления ее симптомов. Постепенное прогрессирование заболевания вкупе с другими факторами, такими как ССЗ, ожирение и общее ухудшение физического состояния, также приводящее к одышке при ФН, часто ведет к тому, что диагноз ХОБЛ ставится пациенту через месяцы и годы после появления симптомов.
Во многих случаях диагноз ХОБЛ ставится, когда у пациента начинается обострение, выражающееся в повышенной одышке, усилении кашля и повышенном отделении мокроты или изменении ее характера. При этом может наблюдаться повышение или отсутствие повышения ТТ и другие конституциональные симптомы, говорящие о наличии инфекции. При сборе анамнеза у таких пациентов может быть выявлен контакт с факторами, способными увеличить риск появления ХОБЛ (обычно — табакокурение), и предшествующая одышка при ФН.
У части пациентов важным компонентом естественного развития ХОБЛ считаются повторяющиеся обострения.
По определению ХОБЛ и хронический бронхит проявляются хроническим кашлем и мокротой. У пациентов с хроническим бронхитом может отмечаться кровохарканье, особенно при обострениях. Деформация пальцев по типу «барабанных палочек» не проявляется при ХОБЛ. При появлении такого симптома следует подумать о прочих состояниях, особенно о раке легких или фиброзе легких.
У пациентов с прогрессирующим заболеванием может также развиться гипоксемия или гиперкапния. Гипоксемия, которую можно верифицировать с помощью пульсоксиметрии, может вызвать цианоз. Гиперкапния, которую можно заподозрить по повышенному уровню сывороточных бикарбонатов, требует подтверждения с помощью анализа газового состава артериальной крови.
ХОБЛ также может манифестировать системными проявлениями. Пациенты с эмфиземой теряют МТ, и у них может развиться саркопения. Может развиться легочная гипертензия, что значительно ограничивает способность переносить ФН. Частым сопутствующим заболеванием при ХОБЛ становится депрессия.
д) Диагностика:
1. Анамнез и физикальный осмотр. Детали анамнеза, интересные с точки зрения постановки диагноза, включают историю табакокурения, контакт с вредными веществами в окружающей среде или их вдыхание, частые легочные инфекции в детстве, преждевременное рождение, кашель (время появления, частота), отделение мокроты. Особое внимание следует уделять уровню ограничений активности из-за одышки.
Пациенты с течением времени могут постепенно ограничивать физическую активность, чтобы избежать дискомфорта из-за одышки, и при этом не иметь эпизодов затруднения дыхания во время привычной активности. Пациента следует расспросить об истории легочных заболеваний в семье и о наличии сопутствующих заболеваний.
Физикальный осмотр при ХОБЛ может выявить, есть ли у пациента признаки цианоза, бывает ли дыхание с поджатыми губами или с использованием вспомогательных мышц или другие признаки расстройства дыхания. Хроническая гиперинфляция из-за ХОБЛ может привести к расширению размеров ГК в переднезаднем направлении (бочкообразная ГК), использованию рук для фиксации плечевого пояса, чтобы использовать дополнительные дыхательные мышцы («положение треноги», уменьшение одышки при толкании тачки по сравнению с обычной ходьбой).
В запущенных случаях происходит втягивание нижней части ГК при вдохе из-за изменившейся биомеханики уплощенной диафрагмы (симптом Гувера). Наличие парадоксального движения брюшной стенки при вдохе свидетельствует об утомлении дыхательных мышц. При перкуссии ГК можно выявить коробочный звук. При аускультации можно выявить ослабление дыхания у пациентов с преимущественной эмфиземой. Выявление асимметрии дыхания свидетельствует о вероятности пневмоторакса. У пациентов с заболеванием ДП могут наблюдаться хриплое дыхание при вдохе и свистящие хрипы при форсированном выдохе.
Изменения ССС при ХОБЛ относятся к геометрии грудной стенки и функционированию правых отделов сердца. Тоны сердца могут быть приглушены из-за расширения ретростернального пространства, обусловленного эмфиземой легких. Повышенное ЦВД, акцент второго тона над ЛА (Р2), расширение ПЖ, застой по БКК (гепатомегалия и периферические отеки) — все это повышает вероятность развития легочной гипертензии (cor pulmonale).
С учетом того что табакокурение — фактор риска для появления рака легких и у пациентов с ХОБЛ вдвойне увеличивается риск рака легких по сравнению с курильщиками без ХОБЛ, при кровохарканье следует проверить, нет ли у пациента рака легких.
У пациентов, у которых ХОБЛ изначально проявляется как эмфизема, может развиваться потеря веса и саркопения, выявляемые при физикальном осмотре.
2. Инструментальная диагностика. Диагноз ХОБЛ подтверждают признаки бронхообструкции при спирометрии (рис. 3). Ведущий признак бронхообструкции при спирометрии — снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ до величины <0,7. При утяжелении течения болезни потоковые показатели снижаются значительно ниже должных величин, определенных для здорового населения (стандартизированных для конкретного возраста, пола, роста и этнического происхождения, табл. 1).
Рисунок 3. Петли функции «поток-объем» у здоровых людей (красный) и больных хронической обструктивной болезнью легких (синий). Графики изменения потока-объема показаны в состоянии покоя, при физических нагрузках (пунктирные линии) и при максимальном усилии. Кривые для здоровых людей показывают, что метаболические потребности, вызванные физическими упражнениями, могут быть удовлетворены с увеличением дыхательного объема без ограничения потока и что объемы легких не изменяются. Напротив, у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких наблюдается ограничение потока воздуха во время спокойного дыхания. Увеличение дыхательного объема и частоты дыхания сокращает время на выдох, а ограничение воздушного потока приводит к неспособности достичь функциональной остаточной емкости в состоянии покоя. Возникающее в результате этого увеличение объема легких, называемое гиперинфляцией, связано с усилением работы дыхания и одышкой
Анализ объемных показателей выявляет повышенный остаточный объем и общую емкость легких. У пациентов с эмфиземой и легочной гипертензией может уменьшаться диффузионная способность легких в соответствии с уровнем потери легочных капилляров, участвующих в газообмене.
Все взрослые пациенты с ХОБЛ или бронхоэктазами должны проходить обследование на дефицит α1-антитрипсина, хотя пациенты с наибольшим риском заболевания имеют ХОБЛ в семейном анамнезе, предшествующую эмфизему нижних долей или проявление заболевания в относительно молодом возрасте. Необходимость скрининга членов семьи пациентов с α1-антитрипсином не столь очевидна, но такой скрининг позволяет интенсивнее сосредоточиться на предотвращении вдыхания вредных веществ, включая курение, и внимательном наблюдении за развитием ранних признаков заболевания для рассмотрения вопроса о заместительной терапии.
{5С} В РФ рекомендуется проведение развернутого ОАК всем пациентам с ХОБЛ для скрининга общих патологий*.
P.S. * КР РФ «Хроническая обструктивная болезнь легких». Российское респираторное общество. Одобрено МЗ РФ, 2021.
{5С} Для исключения смешанных обструктивно-рестриктивных нарушений у пациентов со снижением ФЖЕЛ рекомендуется определять общую емкость легких методом бодиплетизмографии.
{5С} Для определения переносимости ФН пациентам с ХОБЛ рекомендуется проведение нагрузочного тестирования, например теста с 6-минутной ходьбой или, в отдельных случаях, велоэргометрии.
{5С} Рекомендуется определение уровня α1-антитрипсина в крови пациентам с ХОБЛ <45 лет, пациентам с быстрым прогрессированием ХОБЛ или при наличии эмфиземы преимущественно в базальных отделах легких.
{5С} При повышенной сонливости в дневное время рекомендуется проведение ночной пульсоксиметрии для первичной скрининговой диагностики расстройств дыхания во сне с последующим уточнением диагноза с помощью полисомнографии.
3. Визуализация. На РОГК можно выявить гиперинфляцию, на что указывает уплощенный силуэт диафрагмы, увеличение ретростернального пространства на боковом снимке, обеднение легочного рисунка и буллы у пациентов с эмфиземой (рис. 4). У пациентов с подозрением на обострение ХОБЛ можно определить инфильтрат, указывающий на пневмонию.
Рисунок 4. Заднепередняя (А) и боковая (В) рентгенограмма органов грудной клетки у больного с эмфиземой легких. Наиболее очевидные отклонения вызваны увеличением объема легких. Легкие кажутся темными из-за увеличенного количества воздуха относительно ткани. Диафрагма расположена дистальнее к их нормальному положению и кажется более плоской, чем обычно. Сердце ориентировано более вертикально, чем обычно, из-за каудального смещения диафрагмы, и поперечный диаметр грудной клетки увеличивается; в результате ширина тени сердца относительно грудной клетки на заднепереднем плане уменьшается. Пространство между грудиной и сердцем с магистральными сосудами увеличено на боковом снимке
КТ ГК (рис. 5) позволяет более детально оценить состояние легочной паренхимы. КТ ГК точнее, чем двухмерная рентгенограмма, показывает утрату легочной паренхимы, характерную для эмфиземы, буллы и изменения в сосудистой системе легких, говорящие о возможном наличии легочной гипертензии. В настоящее время КТ ГК — метод выбора для скрининга рака легких в группе риска, включающей большинство пациентов с ХОБЛ и длительным стажем курения.
Рисунок 5. Компьютерная томограмма грудной клетки высокого разрешения на уровне киля трахеи у больного с эмфиземой легких. Левое легкое видно справа. Определяются множественные полости на месте разрушенной паренхимы, сливающиеся в буллы, которые выглядят как черные области без легочного рисунка. Есть дополнительные небольшие участки деструкции паренхимы, соответствующие эмфиземе. Видно, что правый верхний долевой бронх входит в легкое; его стенки утолщены: это свидетельствует о хроническом воспалении.
Хотя КТ дает информацию о наличии или развитии эмфиземы и патологии ДП, лечение обычно назначается вне зависимости от степени вклада эмфиземы или хронического бронхита. Роль КТ в определении методов лечения ХОБЛ невелика.
Исключение — состояния, при которых предполагается хирургическое вмешательство (будет описано позднее).
МРТ не имеет важной клинической роли в оценке ХОБЛ, так как присутствие воздуха неблагоприятно влияет на способность создания детальных изображений паренхимы легких. С помощью ЭхоКГ можно неинвазивно определить расчетное давление в ЛА через скорость и величину трикуспидальной регургитации. Но визуализация может быть затруднена ретростернальной гиперинфляцией между ультразвуковым датчиком и сердцем. Трансторакальное УЗИ используется для оценки наличия плеврального выпота и для контроля торакоцентеза.
4. Анализ газового состава крови и пульсоксиметрия. Степень гипоксемии может быть оценена с помощью пульсоксиметрии или определения содержания газов в артериальной крови. Для подтверждения гиперкапнии требуется взять образец артериальной крови, чтобы определить содержание газов. Хроническая гиперкапния сопровождается дыхательным ацидозом с компенсаторным повышением pH плазмы крови и уровня бикарбонатов, который частично компенсирует ацидоз.
5. Дифференциальный диагноз. Важно отличать ХОБЛ от БА, особенно у пожилых пациентов. Клинические проявления, указывающие скорее на наличие БА, чем ХОБЛ, включают появление симптомов в молодом возрасте, атопию, отсутствие стажа курения, вариабельность симптомов и преимущественно обратимую бронхообструкцию. Но БА может дебютировать и в пожилом возрасте. Некоторые пациенты с БА курят, многие астматики не имеют атопии в анамнезе. В то же время длительно текущая БА в тяжелой форме может привести к фиксированной, стойкой бронхообструкции.
Поскольку принципы лечения БА схожи с таковыми при ХОБЛ, их разделение становится менее важным. Также многие пациенты с ХОБЛ имеют симптомы, схожие с БА.
При бронхоэктазах, характеризующихся хроническим воспалением и приводящих к патологическому расширению ДП, среди клинических проявлений доминируют кашель и гнойная мокрота. Бронхоэктазы можно дифференцировать от ХОБЛ с помощью КТ ГК, показывающей преобладание бронхитических явлений.
При облитерирующем бронхиолите рубцовое сужение дистальных ДП сопровождается тяжелой и необратимой бронхообструкцией. Облитерирующий бронхиолит может развиться у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями, он часто встречается после трансплантации легких.
Похожее расстройство может быть вызвано вдыхаемыми промышленными поллютантами, такими как диацетил. Диацетил — маслянистый ароматизатор, используемый для приготовления попкорна в микроволновой печи. У некурящих облитерирующий бронхиолит может быть достоверно диагностирован на основании тщательного изучения анамнеза и наличия необратимой обструкции воздухопроводящих путей при отсутствии эмфиземы или других видимых причин на КТ ГК.
У курильщиков постановка диагноза затруднена из-за того, что контакт с диацетилом вызывает те же аномалии, что и сигаретный дым. На облитерирующий бронхиолит укажут наличие стойкой необратимой бронхообструкции при отсутствии эмфиземы и исключении других причин с помощью КТ.
Видео классификация ХОБЛ (ХОЗЛ) и дыхательной недостаточности
