В США почти каждый пациент с муковисцидозом находится под наблюдением высокоспециализированного многопрофильного медперсонала в центре, аккредитованном Фондом помощи больным муковисцидозом. Результаты лечения в таких центрах более успешны по сравнению с другими медицинскими учреждениями.
Стандартная поддерживающая терапия включает санацию ДП, муколитические ЛП, бронходилататоры, лечение инфекций, противовоспалительную терапию, заместительную терапию ферментами ПЖЖ и очищение кишечника. Совсем недавно для пациентов с определенными мутациями CFTR были одобрены потенциаторы и корректоры CFTR.
а) Санация дыхательных путей (ДП). Санация ДП от вязкой слизи достигается при помощи физических упражнений, а также физиотерапевтических воздействий на ГК, включающих постуральный дренаж, перкуссию ГК и использование вибрационных жилетов. Физиотерапевтические мероприятия на ГК оптимально проводить 3 р/сут.
Также эффективно использование маски с положительным давлением конца выдоха, самостоятельного дренажа и техники форсированного выдоха.
{5С} Всем пациентам с муковисцидозом рекомендовано проведение кинезитерапии по индивидуальной программе (методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура) с целью улучшения эвакуации мокроты.
б) Основные методики кинезитерапии:
• Терапия с помощью дыхательных тренажеров, создающих ПДКВ, в том числе с контролем и регулированием этого давления (специальные маски, PARI PEP I, PEP S* системы, тренажер дыхательный с переменным положительным давлением на выдохе).
P.S. * PARI РЕР-системы — это сочетание физиотерапии и ингаляционного лечения. С помощью РЕР-систем создается положительное давление на выдохе, что препятствует бронхиальному коллапсу, восстанавливает просвет бронхов и улучшает эвакуацию бронхиального секрета.
• Дренаж с помощью специальных приборов по показаниям: система очистки ДП «The Vest Airway Clearance System**, модель 105», аппарат для интрапульмональной перкуссионной вентиляции легких, инсуффлятор-аспиратор механический и другие***.
P.S. ** Vest Airway Clearance System — это уникальная терапевтическая система для очистки ДП от легочных выделений при помощи принудительных высокочастотных малоамплитудных колебаний стенок ГК (до 25 раз/с). Данная система состоит из надувного жилета и компрессора, генерирующего воздушные импульсы.
P.S. *** Федеральные КР «Кистозный фиброз (муковисцидоз)». Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, 2021.
Для улучшения санации ДП этими методами можно использовать непосредственно перед их проведением муколитические ЛП, включающие рекомбинантную ДНКазу человека (дорназа альфа, 2,5 мг 1 р/сут ингаляционно), ацетилцистеин (N-ацетилцистеин) (10% раствор, 10-30 мл Q6H) и осмотические ЛП (например, 7% гипертонический физиологический раствор, 4 мл ингаляционно через небулайзер 2 р/сут).
При признаках синусита эффективно промывание носа физиологическим раствором с ксилитом или без него (12 мг натрия хлорида растворяют в 240 мл воды в устройстве для промывания придаточных пазух носа; в течение 10 дней) и местными ГКС (например, бетаметазон 100 мкг 2 р/сут; 6 нед). Для лечения назальных полипов и устранения блокирования естественных отверстий пазух носа может быть применено хирургическое вмешательство.
в) Лечение инфекций. АБТ должна быть направлена на микроорганизмы, обнаруженные в мокроте или мазке из зева. К характерным для муковисцидоза микроорганизмам относятся стафилококки (Staphylococcus sp.), синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) и атипичные микобактерии. Все чаще встречается мультирезистентный золотистый стафилококк, а виды Burkholderia со множественной лекарственной устойчивостью ассоциируются с высокой заболеваемостью и смертностью.
Амбулаторное лечение хронической синегнойной инфекции включает небулайзерную терапию раствором тобрамицина* (300 мг 2 р/сут - 28 дней; после проведения 28-дневного курса терапии перерыв в применении ЛП должен составлять 28 дней).
Также используют тобрамицин в капсулах с порошком для ингаляций (использовать только ингаляционно 112 мг 2 р/сут; чередовать курсы по 28 дней); порошок для приготовления раствора для ингаляций колистин (1-2 млн ЕД 2 р/сут через небулайзер) или ингаляционный азтреонам (75 мг ингаляционно Q8H - 28 дней). Для сравнения: в отношении инфекций, вызванных золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus), нет достаточных доказательств эффективности длительной противомикробной терапии.
P.S. * В РФ ЛП тобрамицин в капсулах противопоказан детям до 6 лет.
С целью эрадикации Р. aeruginosa при отсутствии клинически значимых респираторных симптомов, при минимальных структурных изменениях в легких и при условии проведения бактериологического мониторинга не реже 4 раз в год для пациентов всех возрастов используют:
(2А) ингаляции тобрамицина в виде раствора 300 мг 2 р/сут или в виде капсул с порошком для ингаляций (обе лекарственные формы противопоказаны для детей до 6 лет) 112 мг 2 р/сут в течение 28 дней
Колистиметат натрия назначают (1 млн ЕД 2 р/сут у детей <8-10 лет, 2 млн ЕД 2 р/сут у пациентов 8-10 лет и >) (для детей <6 лет назначать по решению врачебного консилиума) в течение 3 мес с ципрофлоксацином внутрь из расчета 30-40 мг/кг/сут в 2 приема в течение от 3 нед до 3 мес в зависимости от возраста.
{5С} С целью эрадикации Р. aeruginosa у пациентов при наличии клинически значимых респираторных симптомов, признаков обострения бронхолегочного процесса, у некомплаентных пациентов рекомендован 2-недельный курс внутривенной комбинированной (2 ЛП) антисинегнойной терапии с целью эрадикации возбудителя.
Предпочтение отдается комбинации [цефтазидим + аминогликозиды (тобрамицин/амикацин)]. В случае сочетания Р. aeruginosa со S. aureus рекомендуется [меропенем + тобрамцин/амикацин]. Контроль эффективности также показан через 7-14 дней после окончания терапии*.
P.S. * Федеральные КР «Кистозный фиброз (муковисцидоз)». Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, 2021.
При обострении легочных заболеваний обычно назначают 2-3-недельный курс пероральной АБТ. В зависимости от результатов посева и результатов тестов на чувствительность к АБ назначают ципрофлоксацин (500-750 мг 2 р/сут), [триметоприм + сульфаметоксазол] (1 таблетка удвоенной фиксированной комбинации 2 р/сут), амоксициллин (1 г 2 р/сут), линезолид (600 мг 2 р/сут), эритромицин (500 мг 4 р/сут) и кларитромицин (500 мг 2 р/сут). Другие варианты включают доксициклин, тетрациклин, миноциклин и тигециклин.
При тяжелых обострениях пациентам могут понадобиться внутривенные АБ: пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды, ванкомицин, карбапенемы, азтреонам, колистин, сульфаниламиды и хинолоны. При атипичных микобактериальных инфекциях требуется комбинированная терапия.
К сожалению, многие из этих противомикробных агентов имеют побочные эффекты, включая нефротоксичность. Дозировку нужно подбирать в соответствии с возможностями функции почек. Часто встречается АБ-резистентность, что может затруднить выбор конкретного АБ.
г) Бронходилататоры. Клинически значимая гиперреактивность ДП, предположительно вызванная хроническим воспалением ДП, свойственна пациентам с муковисцидозом. Лечение ингаляционными β-адренергическими бронходилататорами может включать альбутерол (аэрозоль или сухой порошок 90-180 мкг ингаляционно Q6H или 3 мл 0,083% раствора (2,5 мг) через небулайзер 3 или 4 р/сут) и салметерол (ингаляция 50 мкг 2 р/сут).
β-Адренергическое ЛС обычно сочетается с антихолинергическим ЛС, таким как ипратропия бромид (17 мкг по два вдоха 2 р/сут) или тиотропия бромид (1,25 мкг ежедневно ингаляционным путем). Комбинированные ингаляторы [ипратропия бромид 20 мкг + альбутерол сульфат 120 мкг, 1 вдох 4 р/сут] или [ипратропия бромид 0,5 мг + адьбутерол сульфат 3,0 мг], флакон 3 мл, ингалировать через небулайзер 4 р/сут. Небулайзеры более удобны для использования пациентами.
(2В) В качестве бронхолитической терапии назначают бронхолитический ЛП из групп: селективные β2-адреномиметики или адренергические ЛС в комбинации с антихолинергическими или антихолинергические ЛС либо другие ЛП для лечения обструктивных заболеваний ДП по индивидуальным показаниям в режиме «по требованию».
В режиме «по требованию» используется сальбутамол в монотерапии или в сочетании с ЛП (ипратропия бромид) или фиксированная комбинация [фенотерол + ипратропия бромид] или ЛП пролонгированного действия (тиотропия бромид) либо другие ЛП для лечения обструктивных заболеваний ДП по индивидуальным показаниям.
Использование дозированных аэрозольных ингаляторов обязательно со спейсером, при назначении ингаляционных бронхолитиков (ЛП для лечения обструктивных заболеваний ДП) (сальбутамол в монотерапии, или [сальбутамол + ипратропия бромид], или фиксированная комбинация [фенотерол + ипратропия бромид], или тиотропия бромид, либо другие ЛП для лечения обструктивных заболеваний ДП по индивидуальным показаниям) пациентам с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ1 <30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера*.
P.S. * Федеральные КР «Кистозный фиброз (муковисцидоз)». Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, 2021.
д) Противовоспалительные агенты. Макролидные АБ обладают антимикробными и иммуномодулирующими свойствами.
Азитромицин в субтерапевтических дозах (от 250 до 500 мг 3 р/нед) может улучшить функцию легких и ускорить набор МТ. Его прием часто рекомендуется вне зависимости от того, есть ли у пациентов хроническая инфекция Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка). Поскольку постоянный прием азитромицина может привести к АБ-резистентности, перед началом лечения, а затем с интервалом в 6 или 12 мес пациенты должны быть обследованы на наличие нетуберкулезного микобактериоза. При наличии активной нетуберкулезной микобактериальной инфекции от приема азитромицина следует воздержаться.
Высокие дозы ибупрофена могут замедлить темпы снижения ОФВ1 и рекомендуются для пациентов <18 лет с ОФВ1 ↓ 60% от должного значения. Для этого таблетки ибупрофена по 800 мг титруются таким образом, чтобы его концентрация в плазме крови составила от 50 до 100 мкг/мл. Узкое терапевтическое окно и побочные эффекты ограничивают клиническое применение этого способа лечения.
ГКС, как иГКС (например, беклометазон, флутиказон, будесонид), так и пероральные (например, преднизолон до 1 мг/кг через день, с профилактикой возможных побочных эффектов), рекомендуются для пациентов с БА или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Аллергический бронхолегочный аспергиллез следует лечить преднизолоном (0,5-2 мкг/кг/сут в течение 1-2 нед, с возможным снижением дозы в течение 1-3 мес).
Если у пациента с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом нет эффекта от терапии системными кортикостероидами или возник рецидив заболевания, то можно добавить итраконазол (5 мг/кг/сут, максСД 400 мг, от 3 до 6 мес). Итраконазол также рекомендуется в случае развития у пациента осложнений от стероидной терапии.
е) Корректоры и усилители CFTR. У пациентов с синхронными мутациями (включая G551D, встречающуюся у 4% людей с муковисцидозом) ивакафтор (потенциатор CFTR в дозе 150 мг 2 р/сут) способствует возрастанию ОФВ1 на 10%, снижению концентрации хлоридов пота, Т МТ и уменьшению частоты госпитализаций. Ивакафтор в настоящее время одобрен для пациентов по крайней мере с одной из 38 стробирующих или сплайсинговых мутаций CFTR.
Почти у 50% пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по аллелю F508del, комбинация корректора CFTR лумакафто-ра (400 мг/сут) и потенциатора ивакафтора (250 мг 2 р/сут) может немного улучшить ОФВ, и увеличить интервал между госпитализациями. Однако такая терапия может вызвать серьезные побочные эффекты, поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью или тех, кто принимает ингибиторы CYP3F, доза должна быть снижена.
У пациентов, гомозиготных по F508del, сочетание [тезакафтор (100 мг 1 р/сут) + ивакафтор (150 мг 2 р/сут)] улучшает ОФВ, и снижает частоту легочных обострений с приемлемым уровнем побочных эффектов. У пациентов, гетерозиготных по мутации F508del с минимальной функциональной мутацией, которая встречается у 90% пациентов с муковисцидозом, использование тройной комбинации [экспериментальный CFTR корректора + потенциатор ивакафтора + корректор тезакафтора] показало улучшение функции легких, что дает возможность применения этой схемы у значительного числа пациентов.
К сожалению, улучшение функции CFTR не может остановить воспалительный ответ на хроническую инфекцию в бронхоэктатических измененных ДП. Поэтому для предотвращения муковисцидоза легких может потребоваться перинатальное введение ЛП-модуляторов ионных каналов.
Несмотря на более чем 20 лет исследований с момента открытия CFTR, генная терапия в настоящее время не является эффективным методом лечения. В настоящее время неизвестно, станут ли молекулярные технологии, антисмысловые олигонуклеоиды, CRISPR/Cas9 или терапия, индуцированная плюрипотентными стволовыми клетками, применимы клинически.
{1А} С целью патогенетического лечения, повышения количества активного белка CFTR на поверхности клеток экзокринных желез, повышения легочной функции, снижения частоты легочных обострений и замедления прогрессирования заболевания рекомендуется применение комбинации [ивакафтор (потенциатор белка CFTR) + лумакафтор (корректор белка CFTR)] у пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del в гене CFTR.
Комбинация [ивакафтор + лумакафтор] показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте >2 лет*.
P.S. * Федеральные КР «Кистозный фиброз (муковисцидоз)». Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, 2021.
ж) Заместительная терапия ферментами поджелудочной железы. Заместительная терапия ферментами ПЖЖ представляет собой неотъемлемый компонент лечения пациентов с муковисцидозом. Основным критерием подбора дозы ферментных ЛП является быстрое устранение стеатореи. При приеме ферментов ПЖЖ внутрь они инактивируются желудочным соком.
Использование кишечнорастворимых капсул или кислотоустойчивых микросфер ИПП отчасти потому, что ИПП могут увеличивать риск развития пневмонии. Абсорбция жирорастворимых витаминов (D, А, К и Е) может быть нарушена, несмотря на лечение ферментами ПЖЖ, поэтому уровень этих витаминов в крови следует контролировать и дополнять их по мере необходимости.
{3В} В РФ заместительную терапию панкреатическими ферментами (панкреатин) (в виде минимикросфер с pH-чувствительным покрытием без применения метакриловой кислоты с/без желатиновой капсулы) рекомендовано назначать всем пациентам, включая новорожденных с муковисцидозом, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкую концентрацию панкреатической эластазы-1 в кале (<200 мкг/г) при отсутствии противопоказаний*.
P.S. * Федеральные КР «Кистозный фиброз (муковисцидоз)». Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, 2021.
з) Желудочно-кишечные средства. Для предотвращения запоров пациентам с муковисцидозом назначаются слабительные ЛС. Обычно используются на регулярной основе минеральное масло (например, 15-45 мл в день в зависимости от продукта), сеннозиды А и В (Сенна) (17,2-34,4 мг/сут) или осмотические слабительные (например, полиэтиленгликоль 3350,0,5-1 г/кг/сут, максД 40 г/сут). В качестве альтернативного ЛП можно использовать лактулозу, но в больших дозах она может вызывать вздутие кишечника (метеоризм) или абдоминальную боль.
Более серьезным осложнением является дистальный кишечный обструктивный синдром, который может быть обусловлен обезвоживанием или применением опиоидных анальгетиков. При возникновении этого осложнения обычно требуются госпитализация, внутривенная регидратация и введение через назогастральную трубку изоосмотическо-го полиэтиленгликоля 3350 с раствором электролита (от 20 до 40 мл/кг/ч; максимум до 1 л/ч; в течение 8 ч) или диатризоата (гастрографин). В тех случаях, если сохраняется непроходимость тонкой кишки, часто требуется консультация хирурга.
{5С} Для восстановления пассажа кишечника проводится терапия синдрома дистальной интестинальной обструкции. При отсутствии признаков кишечной непроходимости рекомендуются применение больших доз ацетилцистеина 600-1200 мг/сут, лактулозы от 5 до 45 мл/сут в 3 приема в зависимости от возраста, обильное питье, гиперосмолярные растворы, нормализация режима и дозировки приема панкреатических ферментов*.
P.S. * Федеральные КР «Кистозный фиброз (муковисцидоз)». Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское респираторное общество, Российское трансплантологическое общество, 2021.
и) Другие органы и системы. Потоотделение может вызвать избыточную потерю соли, в результате чего могут развиться дегидратация и гипотония. Подросткам и взрослым с муковисцидозом требуется ~6000 мг (3 чайные ложки) соли в день. Рекомендуются продукты с естественным высоким содержанием соли, но часто для профилактики используют натрия хлорид в таблетках.
У всех пациентов в возрасте >10 лет, у которых не диагностирован СД, рекомендуется проводить ежегодное определение толерантности к глюкозе в связи с повреждением ПЖЖ и возможным развитием муковисцидоз-ассоциированного СД. Лечение аналогично лечению СД-1. Потребность в инсулинотерапии может быть отсрочена с помощью диеты и физических упражнений.
Женщины с муковисцидозом могут иметь детей, но может потребоваться внутриматочная инсеминация в случае закупорки шейки матки вязкой слизью. У мужчин из-за повсеместного отсутствия семявыносящих протоков необходимо выполнение эпидидимальной аспирации сперматозоидов. Пациенты с муковисцидозом должны регулярно проходить обследование на депрессию и при необходимости направляться к специалистам в области психического здоровья.
к) Трансплантация легких. Основной жизнесохраняющей терапией у пациентов в терминальной стадии заболевания является трансплантация легких. Этот метод лечения приводит к нормализации качества жизни благодаря улучшению функции легких, несмотря на прогрессирование заболевания в других органах. В настоящее время выживаемость взрослых при трансплантации легких составляет 75% в течение 5 лет и 50% в течение 10 лет.
Однако у реципиентов с такими факторами риска, как инфицирование комплексом Burkholderia cepacia или ретрансплантация, исходы менее благоприятны. Долговременная выживаемость (>5 лет) ограничена хронической дисфункцией легочного аллотрансплантата (облитерирующий бронхиолит и рестриктивный синдром аллотрансплантата) и реинфекцией донорских легких условно-патогенными микроорганизмами.
л) Прогноз. Факторы, влияющие на исход лечения пациентов с муковисцидозом, следующие: начало эффективного лечения в раннем возрасте; длительность ежедневных занятий лечебной физкультурой; соблюдение медицинского режима; переход от родительской заботы к самообслуживанию; страхование; психофизиологическая адаптация. В 2017 г. средняя ожидаемая продолжительность жизни больных муковисцидозом в США составляла 41 год. В Канаде она составляла 51 год, и примерно столько же у пациентов из Америки, имеющих частную медицинскую страховку.
м) Профилактика. Всем парам из группы риска еще до беременности должна быть предложена генетическая консультация. Антенатальное обследование, особенно если у предыдущего ребенка был диагностирован муковисцидоз, помогает определить риск развития заболевания у будущего потомства. Пренатальный скрининг способствует установлению внутриутробного диагноза. Родители также могут выбрать процедуру экстракорпорального оплодотворения с эмбрионом, прошедшим предимплантационный скрининг на муковисцидоз.
Видео примера пересадки легких от госпитализации до выписки
