Вторичные гиперкоагуляционные состояния — это разнообразные, в основном приобретенные нарушения, которые предрасполагают пациентов к тромбозу благодаря сложным многофакторным патофизиологическим механизмам. Многие из этих состояний также представляют собой приобретенные провоцирующие факторы для клинических проявлений тромботических событий у лиц с генетической предрасположенностью (первичные гиперкоагуляционные состояния).
Хотя каждое расстройство вызывает тромбоз главным образом за счет нарушения кровотока (реология), состава крови (факторы свертывания крови и функция тромбоцитов) или изменений сосудистой стенки, во многих из них задействованы комплексные перекрестно реагирующие механизмы.
а) Гипергомоцистеинемия. Гипергомоцистеинемия — это повышение в крови уровня гомоцистеина, сульфгидрильной аминокислоты, формирующейся из метионина путем трансметилирования (см. рис. 1). Гомоцистеин повторно метилируется с образованием метионина или катаболизируется в цистатионин.
Рисунок 1. Внутриклеточный метаболизм гомоцистеина происходит посредством реметилирования до метионина или транссульфурации до цистеина. Пронумерованные кружки показывают основные вовлеченные ферменты: 1) метионинсинтаза; 2) 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза; 3) бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза; 4) цистатион-β-синтаза.
Основной путь реметилирования требует присутствия фолата и кобаламина (витамин В12) и включает действие метилентетрагидрофолатредуктазы; второстепенный путь реметилирования опосредуется бетаин-гомоцистеин-метилтрансферазой. Альтернативно, гомоцистеин превращается в цистатионин по пути транссульфурации, катализируемому цистатионин-β-синтазой, при этом пиридоксин выступает в качестве кофактора.
Гомозиготные состояния с недостаточностью цистатионин-β-синтазы, которая приводит к тяжелой гипергомоцистеинемии (гомоцистинурии), вызывают преждевременное атеросклеротическое поражение артерий и венозных ТЭО, а также умственную отсталость, неврологические дефекты, эктопию хрусталика и неправильное развитие скелета.
Для сравнения: у взрослых лиц с гетерозиготным дефицитом цистатионин-β-синтазы и гипергомоцистеинемией легкой или средней степени тяжести могут наблюдаться только венозные или артериальные ТЭО. При гипергомоцистеинемии, возникающей в результате наследственных дефектов пути реметилирования, обычно наблюдается снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы.
У некоторых гомозиготных лиц с АуР-мутацией С677Т в гене метилентетрагидрофолат-редуктазы, которая в определенных группах встречается в 15% случаев, может возникать умеренная гипергомоцистеинемия, которую можно корригировать с помощью фолиевой кислоты, пиридоксина и кобаламина, но сама по себе, в отсутствие сопутствующей гипергомоцистеинемии, она, по-видимому, не приводит к венозным ТЭО.
Приобретенные причины гипергомоцистеинемии у взрослых лиц чаще всего связаны с недостаточным потреблением с пищей кофакторов, необходимых для метаболизма гомоцистеина, включая пиридоксин, кобаламин и фолат.
Витаминные БАД с фолатом, пиридоксином и кобаламином могут нормализовать повышенный уровень гомоцистеина в крови. Тем не менее некоторые проспективные РКИ, в которых изучали терапию, направленную на снижение уровня гомоцистеина, не продемонстрировали снижение частоты сосудистых событий у пациентов с установленным сосудистым заболеванием.
Остается неясным, означает ли такое отсутствие положительного эффекта витаминотерапии, направленной на снижение уровня гомоцистеина, то, что гомоцистеин не является прямым атерогенным фактором, или что эта терапия в данной ситуации может оказывать нежелательное действие, или что, возможно, задействованы другие механизмы.
б) Злокачественные новообразования. Множественные нарушения гемостаза связаны с гиперкоагуляционным состоянием у онкологических пациентов, у многих из которых развивается системный процесс хронического ДВС. Склонность к тромбозам у пациентов со ЗНО также может быть вызвана механическими факторами, такими как ограничение подвижности, постоянные ЦБК или компрессия сосудов массивной опухолью, а также с сопутствующими состояниями, такими как сепсис, хирургические вмешательства, нарушение функции печени вследствие метастазирования и протромботические эффекты некоторых противоопухолевых ЛП.
Частота развития ТЭО у пациентов со ЗНО частично зависит от типа рака. Гиперкоагуляция наиболее выражена у пациентов с раком ПЖЖ, аденокарциномой ЖКТ, раком легких, раком яичников и лейкозами. Наличие ЗНО представляет собой независимый фактор риска развития тромбоза в послеоперационном периоде. Риск послеоперационного тромбоза у больных раком возрастает в 2 раза (см. ниже «Послеоперационное состояние, иммобилизации травма») по сравнению с пациентами без рака. Тромбоз чаще всего возникает у пациентов с уже установленным или вновь выявленным ЗНО.
Обнаружено, что у таких пациентов риск венозного ТЭО наиболее высок в первые несколько месяцев после постановки диагноза ЗНО, а затем постепенно снижается в течение последующих 15 лет.
Повышенный риск недиагностированного, обычно скрытого, ЗНО у пациентов с венозным ТЭО в настоящее время хорошо известен. Общая распространенность недиагностированного рака у пациентов с неспровоцированным венозным ТЭО составляет ~3,5-6% в острый период ТЭО и 5-10% в течение первого года после ТЭО. Однако необходимость тщательного поиска латентного ЗНО, включая расширенную лучевую диагностику, помимо тщательного сбора анамнеза, физикального обследования и рутинных лабораторных анализов и рентгенографии, не доказана.
В связи с относительно низкой распространенностью скрытого рака среди взрослых с первым неспровоцированным эпизодом венозного ТЭО, скрининг с проведением КТ ОБП и ОМТ или с помощью ПЭТ с фтордезоксиглюкозой [АЗ] обычно не рекомендуется. Алгоритм обследования пациента в целях выявления скрытого ЗНО после эпизода венозного ТЭО показан на рис. 2.
Рисунок 2. Алгоритм обследования пациента на наличие скрытого злокачественного образования после неспровоцированного эпизода тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии или тромбоза необычной локализации. ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома; МПЗ — миелопролиферативное заболевание; НБТЭ — небактериальный тромботический эндокардит; ФО — физикальное обследование; ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия.
1 Физикальное обследование включает ректальное исследование (с анализом кала на скрытую кровь), обследование молочной железы и гинекологический осмотр у женщин.
2 Рутинные исследования, включающие рентгенографию органов грудной клетки, общий анализ крови, стандартный биохимический анализ крови и концентрацию кальция.
3 Последующее наблюдение осуществляется спустя 6-12 мес.
4 Расширенное обследование может включать в себя расширенную лучевую диагностику, эндоскопические, цитологические исследования и т. д.
Наиболее частыми тромботическими проявлениями у пациентов с новообразованиями являются ТГВ и ТЭЛА, но также обнаруживаются более необычные и менее характерные ТЭО. Синдром Труссо, характеризующийся мигрирующим поверхностным тромбофлебитом верхних или нижних конечностей, тесно связан с раком. При небактериальном тромботическом эндокардите наблюдаются фибринозно-тромбоцитарные вегетации на сердечных клапанах, которые вызывают клинические проявления при системной эмболии. У 75% пациентов с небактериальным тромботическим эндокардитом при вскрытии имеют место ЗНО. Синдром Труссо и небактериальный тромботический эндокардит часто манифестируют при наличии аденокарцином.
Возникновение того или иного синдрома у пациентов без известного рака требует более активного поиска скрытых ЗНО, чем у других пациентов с ТГВ или ТЭЛА. Тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся гемолизом с фрагментацией эритроцитов, тромбоцитопенией и микрососудистым тромбозом с поражением органов-мишеней, встречается у 5% пациентов с метастатическим раком, чаще всего с раком желудка, легких и МЖ.
Некоторые противоопухолевые ЛП сами по себе ↑ риск тромбоза у онкологических пациентов. К ним относятся антиангиогенные ЛП (венозные ТЭО при применении талидомида и леналидомида; артериальные тромбозы при применении бевацизумаба, сунитиниба, сорафениба). При множественной миеломе риск тромботического действия талидомида увеличивается в 10 раз, если ЛП применяют в сочетании с высокими дозами дексаметазона и антрациклина. Другие тромбогенные ХТ-ЛП включают полностью транс-ретиноевую кислоту и мышьяка триоксид, особенно при использовании в качестве индукционной XT при остром промиелоцитарном лейкозе; цисплатин (вызывающий как венозные ТЭО, так и артериальные тромбозы); аспарагиназу («L-аспарагиназу») (которая также может вызывать кровотечение) и метотрексат.
- Лечение. Лечение острых венозных ТЭО у онкологических пациентов следует начинать так же, как и у других пациентов, но последующую профилактическую АКТ обычно целесообразно продолжать при наличии активного ЗНО. Однако у некоторых пациентов полное разрешение венозного ТЭО позволяет безопасно прекратить терапию. АКТ может быть затруднена у многих пациентов с раком, эти пациенты могут быть резистентны к превентивной терапии варфарином. АКТ также может осложняться кровоизлиянием в опухоль. Длительное лечение пациентов со ЗНО низкомолекулярными гепаринами после венозного ТЭО уменьшает риск рецидива и, возможно, уменьшает частоту кровотечений по сравнению с лечением варфарином.
Низкомолекулярные гепарины также снижают риск возникновения первого эпизода венозного ТЭО у пациентов с раком, и при этом являются более эффективными, чем варфарин, хотя и не было продемонстрировано увеличения общей выживаемости в этих условиях. Эдоксабан (60 мг/сут) так же эффективен, как и низкомолекулярные гепарины, его применение ассоциируется с более низкими показателями рецидива венозных ТЭО и несколько более высоким уровнем возникновения кровотечений.
в) Миелопролиферативные заболевания и пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Тромбозы и, что кажется парадоксальным, кровотечения являются основными причинами заболеваемости и летальных исходов у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями и связанным с ними нарушением стволовых клеток костного мозга — пароксизмальной ночной гемоглобинурией. При неконтролируемой истинной полицитемии повышение вязкости крови способствует предрасположенности к тромбозам. Тромбоцитоз, нарушение функции тромбоцитов и другие, менее изученные факторы также, вероятно, участвуют в нарушениях гемостаза при миелопролиферативных заболеваниях и пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Помимо ТГВ и ТЭЛА наблюдаются и некоторые другие характерные тромботические проявления. Тромбоз печеночной вены (синдром Бадда-Киари), воротной вены и тромбозы других внутрибрюшных вен возникают вследствие наличия у пациентов миелопролиферативных заболеваний и пароксизмальной ночной гемоглобинурии и могут быть первыми проявлениями данных патологий. Миелопролиферативные заболевания, в частности истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия, могут вызывать эритромелалгию, синдром микрососудистого тромбоза, проявляющийся сильной болью, сопровождающейся повышением локальной температуры, смуглостью кожи и пестрой эритемой, иногда напоминающей сетчатое ливедо.
Пятнистое распределение наиболее ярко проявляется на нижних конечностях; может развиться микрососудистая ишемия пальцев, прогрессирующая до острой сосудистой недостаточности и гангрены.
Широкий спектр неврологических проявлений может быть вызван цереброваскулярной ишемией, особенно у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
- Лечение. Лечение венозных ТЭО у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями и пароксизмальной ночной гемоглобинурией следует начинать так же, как у пациентов без этих гематологических нарушений. У пациентов с тромбозом, связанным с истинной полицитемией, Ht следует поддерживать в нормальном диапазоне с помощью флеботомии или XT или обоих методов.
У пациентов с целевым показателем Ht <45% уровень сердечно-сосудистой смерти и тромбозов значительно ниже, чем у пациентов с Ht 45-50%. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) (100 мг/сут) позволяют предотвратить ТЭО без увеличения частоты массивных кровотечений у пациентов с истинной полицитемией, не имеющих противопоказаний к данному виду терапии. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и высоким риском или предшествующим ТЭО в анамнезе уменьшение повышенного количества тромбоцитов должно быть достигнуто с помощью XT.
г) Антифосфолипидный синдром (АФС). АФС характеризуется венозными и артериальными тромбозами, рецидивирующим спонтанным прерыванием беременности (что также может быть связано с тромбозом), тромбоцитопенией и различными психоневрологическими проявлениями. Синдром возникает вследствие присутствия гетерогенной группы ауто-АТл, которые связываются с анионным фосфолипидно-белковым комплексом, белковым кофактором которого является β2-гликопротеин I. У пациентов с данным синдромом может выявляться любая комбинация положительных тестов на различные плазменные АТл к фосфолипидам/белкам (например, АТл к кардиолипину) и исследований свертывания крови на основе фосфолипидов (волчаночный антикоагулянт).
Преобладающие протромботические эффекты этих АТл, вероятно, направлены на сосудистую стенку.
ТГВ и ТЭЛА являются наиболее частыми венозными ТЭО у этих пациентов. Цереброваскулярные события — наиболее распространенные артериальные ТЭО, которые проявляются в виде ОНМК, ТИА, мультиинфарктной деменции или окклюзии артерии сетчатки. Окклюзия периферических и внутрибрюшных сосудов встречается реже. У 1/3 этих пациентов наблюдаются небактериальные вегетации на клапанах сердца (эндокардит Либмана-Сакса). Наиболее тяжелыми акушерскими осложнениями являются рецидивирующее спонтанное прерывание беременности и ЗВУР, которые, вероятно, связаны с тромбозом сосудов плаценты.
Иногда наблюдается «катастрофический» АФС, включающий в себя ряд острых и иногда фатальных окклюзионных сосудистых событий или «тромботический шторм». ТЭО наблюдаются в основном у пациентов с первичным АФС и у пациентов, у которых формирование АТл связано с СЗСТ, а не с приемом ЛП или инфекциями.
1. Лечение и профилактика. Лечение тромбоза в остром периоде у этих пациентов, по существу, такое же, как и у других лиц. Мониторинг АКТ гепарином затруднен у пациентов с волчаночным антикоагулянтом, поскольку у них уже исходно увеличено АЧТВ; использование низкомолекулярных гепаринов, которые не требуют контроля, может решить эту проблему. Варфарин эффективен для профилактики рецидивирующего тромбоза, но обычно требует длительной или неопределенно продолжительной терапии с достижением значений МНО в диапазоне 2,0-3,0. ППОАК не так эффективны, как варфарин, у пациентов с АФС высокого риска.
Хотя выявление антифосфолипидных АТл у пациентов с первым эпизодом венозного ТЭО все еще считается показанием для АКТ неопределенной продолжительности, систематический обзор показал, что сила этой связи неясна вследствие низкого качества доказательств, которые ее подтверждают. Не было установлено, что лечение женщин с АФС предотвращает повторное прерывание беременности. Лечение [преднизон + ацетилсалициловая кислота] во время беременности в целях достижения живорождения неэффективно и может увеличить риск преждевременных родов.
2. Прогноз. Пациенты с волчаночным антикоагулянтом имеют в 6 раз более высокий риск возникновения тромбозов, в 2-4 раза более высокий риск рецидивирующих тромбозов, а 10-летняя смертность у них увеличивается на 12%.
д) Беременность, вспомогательные репродуктивные технологии, оральные контрацептивы и менопаузальная гормональная терапия. Активация системы коагуляции инициируется локально в маточно-плацентарном кровотоке, где плацента является источником повышенного образования тромбина. Активация тромбоцитов и увеличение скорости обновления их популяции также происходят во время нормальной беременности, и около 8% здоровых женщин имеют умеренную тромбоцитопению к моменту срочных родов. Одновременно на протяжении всей беременности происходит постепенное подавление фибринолитической системы вследствие действия плацентарного ингибитора активатора плазминогена 2-го типа.
В итоге формируется гиперкоагуляционное состояние, что увеличивает предрасположенность к тромбозу у беременных женщин, особенно в послеродовом периоде. Эти изменения усугубляются протромботическими механическими и реологическими факторами, свойственными беременности, включая венозный стаз в нижних конечностях (особенно в левой нижней конечности), вызванный увеличением размеров матки, повреждением тазовых вен во время родов и кесаревым сечением.
ВРТ, в основном ЭКО, увеличивают риск венозных ТЭО, хотя его абсолютная величина довольно низкая. При ЭКО частота венозных ТЭО составляет 0,1-5% на цикл лечения. СГЯ, который является ятрогенным и потенциально фатальным осложнением ЭКО, представляет собой важный фактор риска тромбоза.
КОК вызывают протромботическое состояние, усиливая прокоагулянтные эффекты и уменьшая физиологическую антикоагуляцию. Применение КОК ассоциируется с повышенным риском венозного тромбоза, ИМ, ОНМК и заболеваний периферических артерий, особенно в течение первого года использования. Получены данные, что КОК третьего поколения, которые содержат меньше эстрогена и другой прогестин, удваивают риск развития венозных ТЭО по сравнению с ЛП второго поколения. Менопаузальная гормональная терапия в постменопаузе ↑ риск развития венозных ТЭО вследствие ТГВ в 2-3,5 раза, по крайней мере в течение первого года.
Менопаузальная гормональная терапия не оказывает положительного влияния, а возможно, имеет негативный эффект в отношении риска развития заболеваний артерий.
ТГВ и ТЭЛА являются наиболее распространенными ТЭО беременности и применения КОК или менопаузальной гормональной терапии. Сопутствующие первичные гиперкоагуляционные состояния являются как минимум аддитивным фактором риска во всех этих ситуациях. Однако в отсутствие четкого семейного анамнеза венозных ТЭО или значимой тромбофильной мутации у родственника первой степени имеется недостаточно оснований для проведения скрининга с целью выявления протромботических мутаций во время беременности или перед началом менопаузальной гормональной терапии или применением КОК. Увеличение возраста, большое число родов в анамнезе, кесарево сечение, длительный постельный режим или иммобилизация, ожирение и предшествующие ТЭО являются дополнительными протромботическими факторами риска у беременных женщин.
Большинство тромботических событий, ассоциированных с беременностью, происходят в перипартальном периоде, особенно после родов. Особенности АКТ во время беременности описаны в разделе, посвященном лечению первичных гиперкоагуляционных состояний.
е) Системное воспаление. Системное воспаление может быть вовлечено в патогенез венозных ТЭО за счет воспаления и повреждения сосудистой стенки, а также системной гиперкоагуляции. Пациенты с СЗСТ, в частности РА, ЮИА и СКВ, подвержены повышенному риску венозных ТЭО. В когортном исследовании также было показано, что псориаз — иммуновоспалительное заболевание, которое приводит к возрастанию риска ССЗ и атеротромботических явлений, сопряжен с повышенным риском венозных ТЭО; риск оказался самым высоким у молодых пациентов с тяжелым псориазом. В популяционном исследовании по типу «случай-контроль» не было обнаружено, что другие кожные заболевания аутоиммунной этиологии приводят к повышению риска венозных ТЭО.
ж) Послеоперационное состояние, иммобилизация и травма. Послеоперационный тромбоз обусловлен сочетанием местных механических факторов, включающих снижение венозного кровотока в нижних конечностях и системные изменения коагуляции. Уровень риска послеоперационного тромбоза во многом зависит от типа выполняемой операции. Он усугубляется сосуществующими факторами риска, такими как наследственное первичное гиперкоагуляционное состояние или ЗНО (см. предыдущие разделы), пожилой возраст и вмешательства большой длительности. Послеоперационный ТГВ и ТЭЛА, наиболее распространенные ТЭО, часто протекают бессимптомно и выявляются только при проведении неинвазивных исследований.
Частота ТГВ после общехирургических операций — 20-25%, причем у ~2% из этих пациентов наблюдается клинически значимая ТЭЛА. В отсутствие профилактики риск ТГВ после операции на ТБС и реконструкции коленного сустава колеблется в пределах 45-70%, а клинически значимая ТЭЛА возникает у 20% пациентов, перенесших операцию на ТБС. Хотя процесс тромбоза, как правило, начинается во время операции или в течение нескольких дней после нее, риск этого осложнения может наблюдаться и после выписки из МО, особенно у пациентов, перенесших протезирование ТБС.
Иммобилизованные пациенты или лица, совершающие длительные авиаперелеты, подвергаются повышенному риску венозных ТЭО. Венозные ТЭО также являются одними из наиболее распространенных причин заболеваемости и летального исхода у выживших после тяжелой травмы, а бессимптомный ТГВ нижних конечностей был обнаружен с помощью венографии у >50% госпитализированных пациентов с травмами. Риск венозного тромбоза после травмы увеличивается в пожилом возрасте, при необходимости хирургического вмешательства или переливания крови, а также при наличии переломов нижних конечностей или повреждения спинного мозга.
Механические методы профилактики венозных ТЭО могут быть использованы у пациентов высокого риска после операции и у иммобилизованных пациентов как в сочетании с АКТ, так и изолированно в случае высокого риска кровотечения на фоне АКТ. Такие методы включают компрессионные чулки разной степени плотности, устройства прерывистой пневматической компрессии и венозные помпы для нижних конечностей.
При путешествиях на дальние расстояния для лиц с повышенным риском венозных ТЭО, в том числе с ранее перенесенным венозным ТЭО или с гиперкоагуляционными состояниями, рекомендации включают частые вставания с места, гидратацию с помощью безалкогольных напитков, упражнения для икроножных мышц и использование во время путешествия правильно подобранных компрессионных чулок ниже колена, обеспечивающих давление на лодыжку 15-30 мм рт.ст.; другим категориям лиц при длительных путешествиях компрессионные чулки не рекомендуются. Использование ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) или антикоагулянтов для предотвращения венозных ТЭО не рекомендуется для лиц с повышенным риском ТЭО, путешествующих на дальние расстояния.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов - профессор А.Б. Добровольский
