Гиперкоагуляционные состояния, также называемые тромбофилиями, включают группу наследственных или приобретенных нарушений, которые связаны с повышенным риском развития тромбоза.
Первичные гиперкоагуляционные состояния представляют собой количественные или качественные нарушения в специфических белках свертывающей системы крови, которые вызывают протромботическое состояние. Большинство из этих нарушений включают наследственные мутации и полиморфизмы, которые приводят либо к дефициту физиологического антитромботического фактора (обычно связанному с мутацией с потерей функции), либо к повышенному уровню протромботического фактора (обычно связанному с мутацией с приобретением функции) (см. табл. 1).
В частности, в случае сочетания с другими наследственными протромботическими мутациями (мультигенные взаимодействия) эти первичные гиперкоагуляционные состояния связаны с предрасположенностью к тромбозу в течение всей жизни.
Вторичные гиперкоагуляционные состояния — разнообразная группа в основном приобретенных состояний, которые вызывают тенденцию к тромбообразованию за счет более сложных, часто многофакторных механизмов. Пусковым механизмом для конкретного клинического тромботического события часто является развитие одного из приобретенных вторичных гиперкоагуляционных состояний, наложенных на наследственное гиперкоагуляционное состояние (см. рис. 1).
Рисунок 1. Общая схема патогенеза тромбоза. Клинический эпизод тромбоза запускается приобретенным триггером, часто одним из вторичных гиперкоагуляционных состояний, наложенных на генетическую предрасположенность, вызванную первичным гиперкоагуляционным состоянием. Выраженность приобретенного пускового фактора варьирует от существенной (например, операция на коленном или тазобедренном суставе) до незначительной (например, длительный перелет) и субклинической (неявный и неидентифицируемый). Аналогично выраженность пожизненной генетической предрасположенности варьирует от значимой (например, гетерозиготная недостаточность антитромбина III, протеина С или протеина S; гомозиготная Лейденовская мутация фактора V или мутация в гене протромбина; или ≥2 первичных гиперкоагуляционных состояний) до незначительной (например, гетерозиготная Лейденовская мутация фактора V или мутация в гене протромбина)
а) Недостаточность антитромбина III. Эпидемиология и патобиология. Врожденная количественная или качественная недостаточность антитромбина III приводит к увеличению накопления фибрина и пожизненной склонности к тромбозу. Антитромбин является основным физиологическим ингибитором тромбина и других активированных факторов свертывания крови; следовательно, его недостаток приводит к повышенной активности протеазы и образованию фибрина.
Частота бессимптомной гетерозиготной недостаточности антитромбина в общей популяции может составлять 1:350. У большинства таких пациентов мутации не проявляются клинически («немые мутации»), а тромботические проявления отсутствуют. Частота клинических проявлений недостаточности антитромбина в общей популяции составляет 1:2000-1:3000. Среди всех пациентов с венозными ТЭО недостаточность антитромбина выявляется только у 1-2%, но ее распространенность составляет 2,5% у пациентов с рецидивирующим тромбозом или развитием тромбоза в молодом возрасте (<45 лет).
У пациентов с недостаточностью антитромбина I типа пропорционально снижен уровень АГн- и функционального антитромбина в плазме крови, что является следствием количественного дефицита нормального белка. Нарушение синтеза, секреции или нестабильность антитромбина у лиц с недостаточностью антитромбина I типа обусловлены значимыми генетическими делециями, изменениями одного нуклеотида или короткими вставками, или делециями в гене антитромбина.
Пациенты с недостаточностью антитромбина II типа имеют нормальный или почти нормальный уровень АГн в плазме, сопровождаемый низким уровнем активности белка, что указывает на функциональный дефект молекулы. Недостаточность II типа обычно вызвана специфическими точечными мутациями, приводящими к заменам отдельных аминокислот, которые ведут к синтезу белка, неспособного к нормальному функционированию. На сегодняшний день выявлено >250 различных мутаций, вызывающих недостаточность антитромбина I или II типов.
Характер наследования недостаточности антитромбина — АуД. Большинство пациентов являются гетерозиготами, уровень антитромбина у них обычно составляет 40-60% от нормы. Эти люди могут иметь характерные клинические проявления гиперкоагуляции на протяжении всей жизни. Редкие гомозиготные пациенты с недостаточностью антитромбина обычно имеют дефицит II типа с пониженной аффинностью к гепарину (и, следовательно, резистентностью к гепарину), вариант, который связан с низким риском тромбоза в его гетерозиготной форме; другие формы гомозиготной недостаточности антитромбина, вероятно, несовместимы с жизнью вследствие внутриутробной гибели, обусловленной тромбозом.
б) Недостаточность протеина C. Недостаточность протеина С приводит к нерегулируемому образованию фибрина вследствие нарушения инактивации факторов VIIIa и Va, двух важных кофакторов в каскаде коагуляции.
1. Эпидемиология. Распространенность гетерозиготной недостаточности протеина С в общей популяции составляет 1:200-500. Недостаточность протеина С встречается у 2-5% всех пациентов с венозными ТЭО.
2. Патобиология. Как и в случае недостаточности антитромбина, выделяют две основные формы недостаточности протеина С: тип I, при котором количественный дефицит белка связан с пропорциональным снижением уровня АГн и активности протеина С; и тип II, при котором качественные дефекты протеина С связаны с непропорционально сниженной активностью протеина С по сравнению с уровнем АГн.
Известно, что >270 мутаций вызывают недостаточность протеина С. При более распространенном I типе мутации сдвиг рамки считывания, нонсенс-мутации или миссенс-мутации вызывают преждевременное прекращение синтеза или потерю стабильности протеина С. При недостаточности II типа различные мутации могут вызывать нарушения активации или функции протеина С. Тип наследования недостаточности протеина С является АуД. Как и в случае недостаточности антитромбина, наиболее выраженные изменения определяются в случае гетерозиготы.
Молниеносная пурпура новорожденных, очень редкое осложнение, включающее широко распространенный и иногда фатальный тромбоз, встречается при гомозиготной недостаточности протеина С или протеина S.
в) Недостаточность протеина S. Протеин S является основным кофактором активированного протеина С (АРС), и его недостаточность имитирует недостаточность протеина С, вызывая нарушение регуляции образования фибрина вследствие нарушенной инактивации факторов VIIIa и Va. Популяционное исследование показало, что низкие уровни свободного протеина S и общего протеина S позволяют лишь в незначительной степени идентифицировать лиц, подверженных риску венозных ТЭО.
Только тогда, когда предельные значения уровня свободного протеина S были намного ниже нормального диапазона или когда исходным событием считался неспровоцированный венозный тромбоз, было обнаружено возрастание риска в 2-5 раз.
1. Эпидемиология. Недостаточность протеина S встречается у 1:500 в общей популяции. Его частота у всех пациентов с венозными ТЭО составляет 1-3% и сопоставима с частотой недостаточности протеина С.
2. Патобиология. Протеин S циркулирует в плазме частично в комплексе с С4b-связывающим белком; только свободный протеин S, на долю которого обычно приходится 35-40% общего протеина S, может функционировать в качестве кофактора АРС. Как и в случаях недостаточности антитромбина и протеина С, известны количественные (тип I) и качественные (тип II) формы наследственной недостаточности протеина S. Кроме того, недостаточность протеина S III типа характеризуется нормальным уровнем общего протеина S в плазме, но низким уровнем свободного протеина S.
На сегодняшний день было обнаружено >220 мутаций в гене протеина S, которые вызывают недостаточность белка. Большинство из них включают мутации сдвига рамки считывания, точечные нонсенс- или миссенс-мутации.
г) Резистентность к активированному протеину С (Лейденовская мутация фактора V):
1. Эпидемиология. Лейденовская мутация фактора V встречается очень часто (3-8%) у ЗЛ европеоидной расы, но гораздо менее распространена в определенных популяциях представите лей негроидной и азиатской рас. Она вызывает резистентность к АРС. В различных исследованиях у пациентов с венозными ТЭО было обнаружено широкое колебание частоты резистентности к АРС (10-64%).
2. Патобиология. Почти все лица с функциональной резистентностью к АРС имеют специфическую точечную мутацию в гене фактора V, который является важной мишенью для физиологического антикоагулянтного действия АРС. При наличии этой мутации, называемой Лейденовской мутацией фактора V, гуанин заменяется аденином в нуклеотиде 1691 (G1691A), что ведет к аминокислотной замене Arg504 на Gln и делает фактор Va неспособным инактивироваться АРС. Гетерозиготность по наследуемой аутосомно Лейденовской мутации фактора V ↑ риск тромбоза в 5-10 раз, а гомозиготность ↑ риск в 50-100 раз.
д) Мутация в гене протромбина (протромбин G20210A). Замена гуанина на аденин в нуклеотиде 20210 гена протромбина ассоциирована с повышенным уровнем протромбина в плазме и повышенным риском венозного тромбоза. Частота аллелей этой мутации с приобретением функции составляет 1-6% у представителей европеоидной расы, но гораздо ниже в других расовых группах. Мутация в гене протромбина G20210A обнаруживается у 3-8% всех пациентов с венозными ТЭО.
е) Другие первичные гиперкоагуляционные состояния. Первый случай Х-сцепленной тромбофилии был описан в семье с мутацией с приобретением функции в гене фактора свертывания крови IX (фактор IX Падуи). Наследственный тромбоз в японской семье ассоциировался с миссенс-мутацией в гене протромбина (протромбин Юкухаши), которая вызывает нарушение ингибирования его мутантного продукта тромбина антитромбином.
Повышенные уровни свертывающей активности фактора VIII являются значимым фактором риска венозного тромбоза и его рецидива, а семейные исследования показывают, что высокие уровни фактора VIII часто детерминированы генетически.
Повышенные уровни факторов VII, IX, XI, фибриногена, фактора Виллебранда и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также очень низкие уровни ингибитора пути тканевого фактора также могут вызывать повышенный риск тромбоза. Многие другие наследственные аномалии специфических физиологических антитромботических систем могут быть связаны с предрасположенностью к тромбозам. Описания большинства из этих состояний ограничиваются сообщениями о клинических случаях или семейными исследованиями, их молекулярно-генетические основы менее четко определены, а распространенность неизвестна, но, вероятно, она намного ниже, чем у заболеваний, описанных выше.
Они включают в себя дефицит кофактора гепарина II, дефект тромбомодулина и многие фибринолитические расстройства, которые приводят к нарушению деградации фибрина, включая гипоплазминогенемию, дисплазминогенемию, недостаточность активатора плазминогена и некоторые дисфибриногенемии, которые вызывают тромбоз, а не кровотечение.
ж) Клинические проявления. Первичные гиперкоагуляционные состояния связаны с венозными ТЭО. ТГВ нижних конечностей и ТЭЛА являются наиболее частыми клиническими проявлениями. Менее типичные локализации венозных тромбозов включают поверхностный тромбофлебит и тромбоз висцеральных и церебральных вен. Артериальный тромбоз с вовлечением коронарного, цереброваскулярного и периферического сосудистых бассейнов обычно не возникает вследствие наличия одного из первичных гиперкоагуляционных состояний.
Однако венозный тромбоз может привести к окклюзии артерий путем парадоксальной эмболии через открытое овальное окно.
Кроме того, эпидемиологические исследования выявили повышенный общий риск артериального тромбоза и атеросклеротического поражения сосудов у пациентов с венозным ТЭО в анамнезе, и наоборот. Невынашивание беременности, по-видимому, возрастает при первичных гиперкоагуляционных состояниях, но эта связь не так четко установлена, как при АФС.
Первый эпизод венозного ТЭО у пациентов с первичными гиперкоагуляционными состояниями может развиться в любом возрасте, но обычно это происходит в молодом возрасте. Часто может быть выявлен семейный анамнез тромбозов. Рецидивирующие венозные ТЭО, особенно в молодом возрасте, и венозные ТЭО с необычной локализацией (например, надпочечниковые или церебральные вены) также указывают на наличие первичного гиперкоагуляционного состояния.
Риск тромбоза при отдельных первичных гиперкоагуляционных состояниях варьирует, он наиболее высок у пациентов с недостаточностью антитромботических факторов (см. табл. 2); он также заметно увеличивается при наличии множественных протромботических мутаций. Пациенты с гомозиготными дефицитными состояниями, как правило, имеют более тяжелые ТЭО. Индуцированный варфарином некроз кожи (см. рис. 2) в редких случаях осложняет начало пероральной АКТ у пациентов с гетерозиготной недостаточностью протеина С или протеина S.
Рисунок 2. Острый некроз кожи у пациента с ранее не диагностированной недостаточностью протеина С, которому был назначен варфарин для профилактики тромбоза глубоких вен после плановой операции на тазобедренном суставе. Лечение варфарином было прекращено, и антикоагулянтную терапию продолжали гепарином. Потребовалась трансплантация кожи на пораженный участок
Поскольку нормальная функция обоих этих белков зависит от витамина К, их уровни в плазме у пациентов с наследственной недостаточностью могут снижаться примерно до ноля в течение нескольких дней после начала терапии антагонистом витамина К варфарином, что приводит к преходящему протромботическому дисбалансу и некрозу кожи, вызванному тромбозом сосудов дермы, особенно у пациентов, начавших прием более высоких доз варфарина без одновременного назначения гепарина. Тем не менее пероральная АКТ действительно обеспечивает эффективную долгосрочную профилактику тромбозов у этих пациентов.
У большинства пациентов с первичными гиперкоагуляционными состояниями отдельные клинические тромботические осложнения, по-видимому, провоцируются приобретенными протромботическими ситуациями (например, беременность, использование КОК, хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация), многие из которых сопряжены с вторичными гиперкоагуляционными состояниями (см. рис. 1). Например, в отсутствие профилактической АКТ тромбоз осложняет беременность, особенно во время послеродового периода, у ~30-60% женщин с недостаточностью антитромбина, у 10-20% — с недостаточностью протеина С или недостаточностью протеина S и почти у 30% — с резистентностью к АРС (Лейденовская мутация фактора V).
Вопрос о том, был ли «спровоцирован» эпизод венозного ТЭО, в настоящее время считается решающим при определении рекомендуемой продолжительности АКТ и, возможно, даже степени требуемого обследования для выявления исходной тромбофилии. В то время как активный рак, иммобилизация, КОК или менопаузальная гормональная терапия, беременность и послеоперационный период на момент развития венозного ТЭО являются явно «провоцирующими» факторами, многие слабые преходящие факторы риска тромбоза (например, незначительное повреждение мягких тканей нижней конечности) или факторы риска, которые предшествовали венозному ТЭО в течение некоторого времени, являются определенно менее связанными событиями.
Кроме того, многие приобретенные триггеры венозных ТЭО являются субклиническими или пациент о них не сообщает. Таким образом, простое бинарное разграничение между «спровоцированными» и «неспровоцированными» венозными ТЭО в качестве основной детерминанты диагностического обследования или продолжительности АКТ может быть оспорено.
з) Диагностика. Лабораторная диагностика первичных гиперкоагуляционных состояний требует индивидуального обследования для каждого из нарушений, поскольку в настоящее время нет общего скринингового теста, позволяющего определить, может ли пациент иметь эту проблему. Лейденовская мутация фактора V может быть диагностирована с помощью ДНК-анализа или функционального теста на резистентность к АРС.
Анализ на основе ДНК необходим для различения гетерозиготных и гомозиготных состояний. ДНК-анализ требуется для выявления мутации G20210A в гене протромбина. Напротив, в генах антитромбина, протеина С и протеина S было обнаружено множество различных мутаций, поэтому тесты на основе ДНК не являются практичными для диагностики этих наследственных состояний. Следовательно, их обнаруживают с помощью функциональных и иммунологических тестов. Поскольку при недостаточности антитромбина, протеина С и протеина S II типа (качественная) наблюдаются нормальные иммунологические уровни, функциональные анализы для этих белков являются лучшими скрининговыми тестами.
Диагностический подход к пациенту с документированным эпизодом венозного ТЭО включает в себя тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование и основные лабораторные тесты для поиска возможных провоцирующих состояний или триггеров острого события, а также для исключения основных приобретенных причин гиперкоагуляции, включая скрытые ЗНО, что будет обсуждаться далее в отдельной статье на сайте, посвященной вторичным гиперкоагуляционным состояниям (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Как отмечено в отдельной статье на сайте «Обследование пациента с возможным гиперкоагуляционным состоянием» (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), отсутствие убедительных доказательств явно повышенного риска рецидива тромбоза у пациентов с венозным ТЭО в анамнезе, связанных с большинством первичных гиперкоагуляционных состояний (тромбофилиями), делает проведение обследования для выявления тромбофилии спорным. Хотя ни одно РКИ еще не дало ответа на вопрос о том, влияет ли обследование в целях выявления наследуемой тромбофилии во время первого эпизода венозного ТЭО на риск рецидива, руководства обычно рекомендуют не проводить детальное обследование взрослых лиц, у которых венозное ТЭО развивается в присутствии основных преходящих факторов риска (см. рис. 3).
Рисунок 3. Алгоритм обследования в целях выявления тромбофилии после первого эпизода тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, а также у бессимптомных родственников первой степени родства. В отсутствие строгих, основанных на доказательствах руководств (см. текст) решение об обследовании на тромбофилию следует принимать индивидуально, выделяя ситуации, когда обследование «обычно не рекомендуется» и «рекомендуется в большинстве случаев».
1Обследование на тромбофилию включает выявление мутаций в генах антитромбина III, протеина С, протеина S, Лейденовской мутации фактора V, мутации 20210а в гене протромбина и волчаночного антикоагулянта/антифосфолипидных антител.
2К провоцирующим факторам относятся активное злокачественное новообразование, послеоперационное состояние, иммобилизация, травма, активное хроническое воспалительное заболевание (например, распространенный псориаз), миелопролиферативное заболевание, беременность, прием комбинированных оральных контрацептивов и менопаузальная гормональная терапия.
3 В случае бессимптомных родственников первой степени родства таких людей избегание провоцирующих факторов является альтернативой тестированию
В настоящее время разумным диагностическим подходом является скрининг, по крайней мере, всех пациентов с подозрением на тромбофилию после первичного эпизода венозного ТЭО: лиц с документированным событием в возрасте <40 лет, семейным анамнезом или неспровоцированными или рецидивирующими венозными ТЭО. Однако обычно не рекомендуется проводить обследование на тромбофилии всех пациентов после первого эпизода венозного ТЭО или пациентов с явными провоцирующими факторами.
Анализ результатов РКИ показал, что риск рецидива венозного ТЭО не увеличивался, по крайней мере, во время терапии варфарином при Лейденовской мутации фактора V, мутации G20210A в гене протромбина, недостаточности антитромбина или повышенных уровнях фактора VIII, фактора XI или гомоцистеина. Тем не менее до сих пор не было проведено контролируемых РКИ, в которых оценивали бы пользу обследования на тромбофилию для снижения риска рецидива венозного ТЭО. Хотя неопределенная продолжительность АКТ рекомендуется пациентам, у которых было зарегистрировано >2 венозных ТЭО, независимо от того, обнаружено ли первичное гиперкоагуляционное состояние, обследование этих лиц на тромбофилию все еще может быть необходимым для определения стратегии скрининга членов семьи (см. рис. 3).
Лиц с артериальным тромбозом, как правило, не следует обследовать на любое из этих расстройств, поскольку первичные гиперкоагуляционные состояния явно не связаны с повышенным риском артериального тромбоза. Напротив, некоторые из вторичных гиперкоагуляционных состояний, включая гипергомоцистеинемию и АФС (см. далее), связаны с повышенным риском как артериального, так и венозного тромбоза.
В целом тестирование на первичные гиперкоагуляционные состояния сразу же после значимого тромботического события не рекомендуется. Оптимально оно должно быть выполнено у клинически стабильных пациентов после завершения пероральной АКТ, назначенной по поводу тромботического эпизода. Это связано с тем, что активный тромбоз может временно потреблять и истощать некоторые антитромботические белки плазмы и приводить к ошибочной диагностике наследственной недостаточности антитромбина, протеина С или протеина S.
Помимо острого тромбоза, беременность, применение ЛП, содержащих эстрогены, заболевания печени и ДВС могут вызывать приобретенную недостаточность антитромбина, протеина С или протеина S. АКТ также может влиять на результаты некоторых функциональных тестов, определяющих первичные гиперкоагуляционные состояния. Лечение гепарином может вызвать снижение уровня антитромбина до значений, характеризующих дефицит, даже у ЗЛ. В отличие от него, варфарин способен повысить уровень антитромбина до нормальных показателей у пациентов с наследственной недостаточностью. Терапия варфарином по самому своему действию также предсказуемо снижает функциональные и, что менее заметно, иммунологические уровни протеина С и протеина S.
В результате это может привести к ошибочному диагнозу наследственной недостаточности. ППОАК могут искажать результаты обследования на волчаночный антикоагулянт (см. далее). Чтобы избежать влияния АКТ на результаты функциональных тестов на гиперкоагуляционные состояния или интерпретацию их результатов, кровь для анализа следует брать через >2 нед после прекращения приема варфарина и через ≥48-72 ч после прекращения приема ППОАК.
Как отмечалось ранее, исследования функциональной активности являются лучшими скрининговыми тестами для выявления недостаточности антитромбина, протеина С и протеина S, поскольку они определяют как количественные, так и качественные дефекты; АГн- (иммунологические) анализы выявляют только количественную недостаточность этих белков. Однако функциональные исследования для выявления протеина С и протеина S могут давать крайне низкие значения в случае резистентности к АРС.
Резистентность к АРС можно диагностировать с помощью новых высокочувствительных и высокоспецифичных коагуляционных анализов или анализа ДНК периферической крови на Лейденовскую мутацию фактора V.
и) Лечение. Начальное лечение острого ТГВ или ТЭЛА у пациентов с первичными гиперкоагуляционными состояниями не отличается от лечения пациентов без генетических дефектов. Как и у пациентов без установленной тромбофилии, после массивного венозного тромбоза или ТЭЛА следует оценить необходимость проведения тромболитической терапии. Лечение в остром периоде начинают с нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов или фондапаринукса на протяжении >5 дней. Пероральная АКТ варфарином может быть начата в первый день парентеральной АКТ и продолжена в течение >6 мес у пациентов с первым эпизодом венозного ТЭО в отсутствие пусковых факторов (например, послеоперационного периода) с коррекцией дозы для поддержания значений МНО в диапазоне 2,0-3,0.
ППОАК (такие как ривароксабан, апиксабан и дабигатрана этексилат) могут использоваться как для неотложного лечения (в более высоких дозах), так и для долгосрочной профилактики рецидива венозных ТЭО. Помимо удобства применения фиксированной дозы, было продемонстрировано, что эти ЛП по меньшей мере столь же эффективны и безопасны с точки зрения развития кровотечений, как и варфарин. В некоторых особых обстоятельствах, в частности при наличии механических сердечных клапанов, при АФС, в настоящее время не было показано, что они превосходят варфарин или эквивалентны ему в отношении эффективности или безопасности.
Продолжение пероральной АКТ после первоначальных 6-12 мес после острого эпизода венозного ТЭО должно основываться на оценке соотношения риска кровотечения при продолжении лечения и значительного риска рецидива венозного ТЭО после прекращения АКТ. Риск рецидива после неспровоцированного эпизода венозного ТЭО после прекращения АКТ является наибольшим в течение первых 6 мес, а затем линейно уменьшается на 4-5%/год, тогда как риск массивного кровотечения при продолжении АКТ (по крайней мере, при применении варфарина) является низким и линейно уменьшается < чем на 2%/год.
Среди пациентов с первым эпизодом неспровоцированной ТЭЛА, которые получали АКТ на протяжении 6 мес, дополнительные 18 мес лечения варфарином снижали частоту рецидива венозного ТЭО по сравнению с плацебо, хотя это преимущество не сохранялось после прекращения АКТ. Эти данные, которые согласуются с результатами более ранних исследований, подчеркивают тот факт, что в отсутствие профилактики неспровоцированное венозное ТЭО является хроническим, часто рецидивирующим заболеванием. Пациенты с первичными гиперкоагуляционными состояниями, у которых было ≥2 тромботических событий, должны получать неопределенно длительную или пожизненную профилактическую пероральную АКТ. Неопределенно длительная или пожизненная АКТ, вероятно, показана лицам с рецидивирующим тромбозом даже в отсутствие идентифицируемых первичных гиперкоагуляционных состояний (см. табл. 3).
Лица с бессимптомным течением тромбофилии, у которых ранее не было венозных ТЭО, не нуждаются в профилактической АКТ, за исключением периодов высокого риска тромбоза. Поскольку тромбофилия может иметь место у 1/2 ближайших родственников пациента с первичным гиперкоагуляционным состоянием, их следует информировать о показаниях к тестированию и возможном выявлении заболеваний. Ведение беременности у женщин с первичным гиперкоагуляционным состоянием требует особого внимания в связи с высоким риском тромбоза, особенно в послеродовом периоде.
Женщины с тромбофилией, у которых ранее был тромбоз, и, возможно, также женщины с тромбофилией, имеющие бессимптомное течение, должны получать профилактическую АКТ на протяжении всей беременности и в течение по крайней мере 6 нед после родов, периода особенно высокого риска. Производные кумарина проникают через плаценту и могут вызвать кровотечение и оказывать тератогенный эффект на плод. Безопасность ППОАК для плода еще не установлена. Поэтому ППОАК не следует использовать во время беременности. Гепарин не проникает через плаценту и не вызывает осложнений у плода. Низкомолекулярные гепарины с фиксированными дозами являются антикоагулянтами выбора во время беременности.
Ни варфарин, ни гепарин не оказывают антикоагулянтный эффект у грудного ребенка при применении у кормящей матери, поэтому любой из них можно безопасно применять в послеродовом периоде в случае наличия показаний. Аналогичные данные для ППОАК на сегодняшний день отсутствуют.
Поскольку некроз кожи, вызванный варфарином (см. рис. 2), является редкой проблемой, скрининг всех пациентов на врожденную недостаточность протеина С или протеина S, которые, как известно, предрасполагают к этому осложнению, до начала терапии варфарином не показан. В большинстве случаев этого осложнения можно избежать, если не начинать терапию высокими нагрузочными дозами варфарина и одновременно применять гепарин. Осложнение проявляется болезненными красными и затем темными некротическими поражениями кожи (см. рис. 2), появляющимися в течение нескольких дней после начала приема варфарина. В этом случае варфарин следует немедленно отменить, назначить витамин К и гепарин. Использование свежезамороженной плазмы или очищенного концентрата протеина С для быстрой нормализации уровня протеина С может улучшить результаты.
Несмотря на это редкое осложнение, варфарин является эффективным ЛП для долгосрочной профилактической АКТ у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или протеина S.
Концентрат антитромбина, полученный из плазмы ЗЛ, и рекомбинантный человеческий антитромбин могут быть эффективным дополнением к АКТ у пациентов с резистентностью к гепарину, которая является редким проявлением недостаточности антитромбина II типа, и у пациентов с недостаточностью антитромбина с рецидивирующими тромбозами, несмотря на адекватную АКТ. Концентрат антитромбина также может быть рассмотрен в некоторых периоперационных или акушерских ситуациях, в которых АКТ сопряжена с неприемлемым риском кровотечения.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов - профессор А.Б. Добровольский
