а) Определение. К ВЗК относятся два хронических идиопатических воспалительных заболевания — язвенный колит и болезнь Крона. Характерные клинические, эндоскопические и гистологические признаки имеют решающее значение для диагностики этих заболеваний. Изъязвление слизистой оболочки при болезни Крона может переходить на подлежащие слои кишки, быть трансмуральным и локализоваться в любом месте ЖКТ, чаще всего в дистальном отделе подвздошной кишки и проксимальном отделе толстой кишки.
Отличительной чертой язвенного колита является непрерывное, сплошное изъязвление слизистой оболочки, локализованное в толстой кишке (другие отделы ЖКТ при язвенном колите не повреждаются). У 10% пациентов с ВЗК имеется так называемое «неуточненное ВЗК», термин, используемый, когда колит при болезни Крона нельзя отличить от язвенного колита.
б) Эпидемиология. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) встречаются во всем мире, но самая высокая заболеваемость наблюдается в Северной Америке, Великобритании и Северной Европе. Данные публикаций свидетельствуют также о росте заболеваемости и распространенности с течением времени в различных регионах мира, хотя язвенный колит остается несколько более распространенным заболеванием, чем болезнь Крона. По некоторым оценкам, заболеваемость язвенным колитом в Северной Америке составляет 19,3:100 000 человеко-лет, в Европе — 24,3:100 000 человеко-лет, при этом распространенность язвенного колита составляет 285:100 000 жителей в Северной Америке и до 500:100 000 жителей в Европе.
Заболеваемость болезнью Крона в Северной Америке оценивается в 20,2:100 000 человеко-лет и 12,7:100 000 человеко-лет в Европе, при этом распространенность болезни составляет 320:100 000 жителей в Северной Америке и в Европе.
Болезнь Крона и язвенный колит могут возникать в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на 2-4-е десятилетия жизни, а второй пик — на 7-е десятилетие. Соотношение М/Ж как при язвенном колите, так и при болезни Крона не имеет никаких половых различий.
Болезнь Крона и язвенный колит — сложные полигенные заболевания, для которых наличие в семейном анамнезе ВЗК является фактором риска. Болезнь Крона и язвенный колит встречаются во всех этнических и социально-экономических группах, но их частота наиболее высока у белокожих кавказцев и евреев восточно-европейского (ашкеназского) происхождения. Однако в Северной Америке и Соединенном Королевстве заболеваемость болезнью Крона среди афроамериканцев и выходцев из стран Карибского бассейна, видимо, приближается к заболеваемости белокожих.
Исследования свидетельствуют об увеличении распространенности ВЗК в последующих поколениях мигрантов из некоторых развивающихся стран Южной Азии в Великобританию, предположительно вследствие воздействия окружающей среды.
Курение сигарет ассоциируется как с ухудшением прогноза у пациентов с болезнью Крона, так и с улучшением течения язвенного колита. Прием НПВС связан, видимо, с дебютом ВЗК и с обострениями заболеваний. Аппендэктомия по поводу воспалительных изменений в червеобразном отростке слепой кишки была предложена в качестве защиты от развития язвенного колита. Диета явно не влияет на течение ВЗК*.
P.S. * Последние данные указывают на вероятную роль диеты и микробиома в патогенезе болезни Крона и язвенного колита (Bischoff S.C., Bager Р., Escher J. et al. ESPEN guideline on Clinical Nutrition in inflammatory bowel disease. // Clin Nutr. 2023 Mar;42(3):352-379).
в) Патофизиология. Хотя триггер ВЗК неизвестен, существуют три основных пути, по которым, вероятно, активируется болезнь: генетическая предрасположенность, иммунная дизрегуляция и факторы окружающей среды. Возможным объяснением является то, что врожденная неспособность иммунной системы элиминировать микробные АГн в сочетании с повышенной проницаемостью кишечного эпителия в конечном итоге приводит к гиперактивному адаптивному иммунному ответу.
1. Генетика. В семьях от 5 до 20% пациентов с ВЗК имеется еще один член семьи, страдающий таким заболеванием, а у родственников первой степени риск развития ВЗК повышен в 10-15 раз. Частота развития болезни Крона у однояйцевых близнецов составляет 50%, у братьев и сестер — от 0 до 3% и у родственников первой степени — от 5 до 10%. Язвенный колит имеет сходные генетические закономерности, но с несколько более низкими показателями риска. У 20% пациентов с отягощенным семейным анамнезом будет иметься дискордантность: один член семьи страдает от болезни Крона, в то время как у другого будет язвенный колит.
Более 200 локусов генов связаны с ВЗК, причем по меньшей мере 30 из них специфичны для болезни Крона и >20 специфичны для язвенного колита. Некоторые из этих генов также могут ассоциироваться с тяжестью заболевания. Первым обнаруженным геном, связанным с болезнью Крона, был NOD2/CARD15, расположенный на хромосоме 16 (16q12) и экспрессируемый в экзокриноцитах с ацидофильными гранулами (так называемых клетках Панета), макрофагах и дендритных клетках. Этот ген участвует в экспрессии внутриклеточного рецептора, который воспринимает мурамилдипептид, пептидогликановый компонент грамположительных бактерий. Активация гена NOD2 приводит к активации ядерного фактора кВ (NF-кВ), который опосредует транскрипцию многочисленных провоспалительных цитокинов.
Мутация в богатом лейцином домене белка NOD2, который взаимодействует с бактериальным липополисахаридом, приводит к нарушению активации NF-кВ и ассоциируется с развитием болезни Крона.
Ген ATG16L1 на хромосоме 2 и ген IRGM на хромосоме 5 также связаны с повышенной восприимчивостью к болезни Крона. Оба являются членами семейства генов, участвующих в аутофагии — автономном процессе, включающем поддержание клеточного гомеостаза и ротацию (смену) органелл, а также обработку внутриклеточных патогенов, последующую презентацию АГн и регуляцию клеточной сигнализации. Полиморфизм гена toll-подобного рецептора-4 ассоциирован как с болезнью Крона, так и с язвенным колитом.
Полиморфизм гена рецептора IL-23 ассоциирован с язвенным колитом и различным риском развития болезни Крона. Миссенс-мутация гена аденилатциклазы 7 (ADCY7) повышает риск развития язвенного колита. Белок, кодируемый ADCY7, является членом семейства из 10 ферментов, которые преобразуют АТФ в цАМФ. Каждый член имеет уникальные тканеспецифичные паттерны экспрессии. Ген ADCY7 экспрессируется в кроветворных клетках, в которых цАМФ модулирует врожденные и адаптивные иммунные функции, включая ингибирование провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли ФНО-а. Потеря функции гена ADCY7 снижает выработку цАМФ, приводя тем самым к чрезмерной воспалительной реакции, предрасполагающей к язвенному колиту.
Полиморфизм HLA класса II, особенно в молекулах HLA-DR, может приводить к повышенному риску развития язвенного колита и, возможно, болезни Крона. Ген OCTN1 (расположенный на хромосоме 5q31) и ген DLG5 (расположенный на хромосоме 10) связаны с болезнью Крона. Ген DLG5, кодирующий белок-каркас, важный для поддержания целости эпителия в различных органах, может взаимодействовать с геном NOD2/CARD15, повышая восприимчивость к болезни Крона. Ген OCTN1 кодирует ионный канал, а также увеличивает риск развития болезни Крона; мутации в этом гене могут поражать ионные каналы через измененную функцию катионных транспортеров и межклеточную сигнализацию в кишечном эпителии.
Вопрос о том, могут ли гены восприимчивости быть связаны с клиническими фенотипами, является областью интенсивных исследований. Одно крупномасштабное исследование показало, что три локуса (NOD2, МНС и MST1 3р21) были связаны с ВЗК, протекающим как болезнь Крона с поражением подвздошной кишки, болезнь Крона с поражением толстой кишки или язвенный колит, но не с классической болезнью Крона или язвенным колитом. ВЗК были связаны также с синдромом Тернера, болезнью накопления гликогена типа Ib и синдромом Херманского-Пудляка (триада: альбинизм, дефект агрегации тромбоцитов и накопление цероидоподобного пигмента в ткани).
ВЗК связаны с различными заболеваниями, имеющими известную генетическую предрасположенность, включая анкилозирующий спондилит, псориаз, атопию, экзему, целиакию, муковисцидоз, первичный склерозирующий холангит, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание ЩЖ, аутоиммунную гемолитическую анемию, первичный билиарный цирроз, миастению и синдром Когана.
2. Микробиом. Микроорганизмы, вероятно, играют определенную роль в развитии ВЗК. В некоторых моделях на животных выявлено, что колит не развивается в стерильной среде, но может быть индуцирован воздействием кишечных комменсалов. Инвазия гельминтами, например, защищает мышей с мутациями в гене NOD2, делающими их восприимчивыми к болезни Крона за счет подавления колонизации бактериями рода Bacteroides, индуцирующими воспаление.
Отведение каловой струи путем илеостомии, способствующей уменьшению контакта каловых масс с воспаленной стенкой кишечника, также помогает снизить выраженность воспаления при болезни Крона.
Воспалительные изменения при болезни Крона и язвенном колите локализованы преимущественно в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке, которые содержат наибольшую концентрацию бактерий, ~1012 организмов на 1 г содержимого. АБ, особенно с широким спектром действия на анаэробы, полезны при лечении болезни Крона. Совсем недавно доказана связь с ВЗК еще нескольких генетических полиморфизмов, связанных с зондированием (нащупыванием) микробной среды кишечника и запуском иммунного ответа.
Как болезнь Крона, так и язвенный колит являются следствием дизрегуляции врожденной иммунной системы, которая запускает функционирование Т-клеток и гуморальный ответ. Клетки Th17, которые активируются при болезни Крона и язвенном колите, стимулируются IL-23, который продуцируется АГн-презентирующими клетками.
3. Болезнь Крона. В результате нарушения регуляции иммунной системы у пациентов с болезнью Крона развиваются афтозные язвы, являющиеся поверхностными язвами слизистой оболочки. По мере прогрессирования заболевания язвы становятся более глубокими, трансмуральными и дискретными; они могут быть серпигинозными (ползучими или протяженными) и возникать в любом месте ЖКТ — от полости рта до заднего прохода. Наиболее частой локализацией язв является илеоцекальная область. У некоторых больных хроническое заболевание приводит к образованию фиброзных стриктур, и у 30% больных в процессе заболевания могут развиться свищи.
В дебюте болезнь Крона гистологически характеризуется наличием острого воспалительного инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки и крипт-абсцессами. Позже, в процессе заболевания, архитектоника крипт становится искаженной, возникают лимфоцитарный инфильтрат и, как следствие, ветвление и укорочение крипт. Неказеозные гранулемы, которые могут быть обнаружены в 15% биоптатов, взятых при эндоскопии, и в 70% — при хирургических операциях, непатог-номоничны для болезни Крона, но помогают подтвердить диагноз при наличии других классических признаков.
В биоптатах, взятых при хирургических операциях, может быть выявлено также трансмуральное воспаление стенки кишки и скопление жира на серозной поверхности.
4. Язвенный колит. При легком течении язвенного колита слизистая оболочка выглядит зернистой, гиперемированной и отечной. По мере утяжеления степени заболевания слизистая оболочка изъязвляется, и язвы могут распространяться на собственную пластинку. Язвенный колит начинается в прямой кишке и может распространяться проксимально непрерывно, но он поражает только толстую кишку. Псевдополипы могут образовываться вследствие регенерации эпителия после неоднократных (повторяющихся) острых атак. По мере хронизации процесса слизистая оболочка толстой кишки может потерять нормальный вид, длина кишки может уменьшиться, могут возникнуть сужения некоторых ее участков.
На ранних стадиях язвенного колита гистопатологические находки характеризуются некрозом эпителия, острым воспалительным инфильтратом в собственной пластинке, криптогенными абсцессами. При хроническом заболевании наблюдаются преобладание лимфоцитарного инфильтрата и искажение архитектоники крипт.
