Цель медикаментозного лечения состоит в том, чтобы уменьшить воспаление и впоследствии вызвать и поддерживать клиническую ремиссию с одновременным заживлением слизистой оболочки. ЛС, используемые для лечения ВЗК, включают 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), АБ, ГКС, иммуномодуляторы и биологические препараты (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб, ведолизумаб, натализумаб* и устекинумаб; табл. 4).
P.S. * В РФ не зарегистрирован для лечения ВЗК.
Специфическую медикаментозную терапию выбирают в зависимости от локализации поражения (непенетрирующая и нестриктурирующая, стриктурирующая, пенетрирующая, свищевая болезнь), тяжести заболевания и прогноза (см. рис. 1, 2). Кандидатами на биологическую терапию считаются пациенты с тяжелым заболеванием, при котором высок риск будущего хирургического лечения или возникновения тяжелых осложнений, таких как свищ и абсцесс; а также пациенты с высокой активностью заболевания. Для лечения можно также использовать вспомогательную медикаментозную терапию, такую как противодиарейные и спазмолитические ЛП.
Рисунок 1. Алгоритм лечения язвенного колита
Рисунок 2. Алгоритм лечения болезни Крона. * Абсцесс следует исключить до начала медикаментозной терапии. ** Поражение проксимального отдела толстой кишки. *** Перианальная локализация
а) Категории лекарственных препаратов:
1. 5-аминосалициловая кислота. 5-АСК, действующая как местное противовоспалительное ЛС в просвете кишечника, используется для индукции ремиссии язвенного колита легкой и средней степени тяжести и в качестве поддерживающей терапии для пациентов в стадии ремиссии. Сульфасалазин представляет собой комбинацию [сульфапиридина + 5-АСК]. 5-АСК отвечает за противовоспалительные свойства этого ЛП, тогда как сульфапиридин является «транспортером», обеспечивающим доставку 5-АСК в кишечник. Различные пероральные ЛП 5-АСК позволяют доставлять ее в кишечник с помощью разных механизмов.
Мезаламин высвобождается в кишечнике в соответствии с моделью распределения pH в разных отделах ЖКТ, тогда как сульфасалазин, олсалазин и балсалазид высвобождаются в кишечнике при бактериальном расщеплении ковалентной связи между 5-АСК и пролекарством. При заболеваниях прямой и сигмовидной кишки свечи и клизмы с ЛП 5-АСК также эффективны для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с язвенным колитом. Побочные эффекты встречаются редко и, как правило, включают тошноту, диспепсию, головную боль, выпадение волос, диарею и реакции гиперчувствительности.
2. Глюкокортикостероиды. ГКС используются прежде всего для лечения обострений язвенного колита и болезни Крона. Пероральные топические ЛП могут быть использованы для лечения заболеваний легкой и средней степени тяжести, в то время как системные ГКС используются для лечения тяжелых заболеваний и заболеваний средней степени тяжести.
Будесонид с энтеросолюбильным покрытием является пероральным ГКС с высокой местной активностью и низкой системной биодоступностью (10%). Будесонид с энтеросолюбильным покрытием показан для лечения активной болезни Крона легкой и средней степени тяжести с поражением подвздошной кишки. Будесонид ММХ высвобождается в толстой кишке и доступен для лечения активного язвенного колита легкой и средней степени тяжести. Будесонид-пена для ректального применения вводится с помощью аппликатора в толстую кишку при активном язвенном колите легкой и средней степени тяжести, при котором поражение ограничено прямой и сигмовидной кишкой.
Пероральные ГКС, такие как преднизолон и метилпреднизолон, используются при тяжелых заболеваниях и заболеваниях средней степени тяжести, начиная с доз от 40 до 60 мг/сут в течение 1-2 нед, затем дозы постепенно снижают в течение 8-12 нед. Внутривенное введение метилпреднизолона применяют при тяжелых поражениях, дозировка колеблется от 40 до 60 мг/сут. Когда симптомы контролируются, применять системные ГКС не рекомендуется вследствие их существенных побочных эффектов и недостаточной эффективности для поддержания ремиссии.
3. Иммуносупрессивная терапия. У пациентов с сохраняющимися симптомами несмотря на лечение 5-АСК, или у которых отмечаются тяжелые болезнь Крона или язвенный колит либо эти заболевания средней тяжести, могут быть использованы аналоги тиопурина (6-меркаптопурин и азатиоприн). Метотрексат также может быть использован при болезни Крона тяжелой или средней степени тяжести. Эти ЛП отличаются медленным началом действия, что часто обусловливает назначение их приема в течение нескольких месяцев до достижения эффекта, поэтому их используют главным образом для поддержания ремиссии.
Азатиоприн, пролекарство 6-меркаптопурина, обычно назначают в дозе от 2 до 3 мг/кг/сут; эквивалентная доза 6-меркаптопурина составляет 1,5 мг/кг/сут. Недостатком аналогов тиопурина является медленный клинический ответ, который может быть незаметен в течение первых 12 нед приема ЛП. Побочные эффекты включают аллергические реакции, панкреатит, миелосупрессию, тошноту, инфекционные заболевания, гепатотоксичность и вероятность развития злокачественных заболеваний, особенно лимфомы. Необходимо регулярно контролировать содержание лейкоцитов в крови, а также активность ферментов печени.
Метотрексат, который является антагонистом фолиевой кислоты, вводят в дозе 25 мг в/м или п/к 1 р/нед в течение 16 нед при активной болезни Крона и в дозе от 15 до 25 мг в/м или п/к 1 р/нед для поддержания ремиссии.
Тофацитиниб (пероральный неселективный ингибитор семейства Янус-киназ) обладает более быстрым началом действия и одобрен FDA (и в РФ) для лечения тяжелого язвенного колита или колита средней степени тяжести в дозах по 10 мг внутрь 2 р/сут в течение >8 нед, а затем по 5 или 10 мг 2 р/сут с прекращением приема ЛП, если адекватный терапевтический эффект не достигается к 16-й неделе. Побочные эффекты включают активацию опоясывающего герпеса, нарушение метаболизма липидов и потенциальный риск развития лимфомы.
4. Антибиотики. Точный механизм благотворного действия антибиотиков широкого спектра действия при лечении ВЗК неизвестен. Потенциальные механизмы включают устранение синдрома избыточного роста бактерий в тонкой кишке, устранение бактериальноопосредованного АГн-триггера и потенциальные иммуносупрессивные вещества (например, метронидазол). Основная роль АБ в лечении болезни Крона заключается в принятии метронидазола (10-20 мг/кг/сут в течение 4-8 нед) или ципрофлоксацина (500 мг внутрь 2 р/сут в течение 4-8 нед) в качестве основных методов лечения пери-анальных свищей.
Метронидазол также может быть эффективным вспомогательным ЛС для лечения болезни Крона с поражением толстой кишки и профилактики послеоперационных рецидивов болезни Крона. Кроме того, новая тонкокишечная форма рифаксимина может быть эффективна для лечения болезни Крона легкой и средней степени тяжести.
5. Биологические препараты:
5.1 Ингибиторы фактора некроза опухоли α. Моноклональные АТл, ингибирующие ФНО-α (ингибиторы ФНО-α), включают инфликсимаб, представляющий собой химерное моноклональное АТл IgG1, одобренное для лечения тяжелой и средней степени тяжести болезни Крона, болезни Крона, осложненной развитием свищей, а также тяжелого язвенного колита и колита средней степени тяжести с потерей ответа на стандартное лечение. Адалимумаб и цертолизумаба пэгол одобрены для лечения тяжелой и средней степени тяжести болезни Крона с потерей ответа на стандартное лечение, а адалимумаб и голимумаб одобрены для лечения тяжелого язвенного колита и колита средней степени тяжести с потерей ответа на стандартное лечение. Адалимумаб и голимумаб - полностью человеческие АТл IgG1, вводимые подкожно.
Цертолизумаба пэгол, представляющий собой химерный пегилированный Fab-фрагмент ФНО-α, также вводят подкожно.
У пациентов с дебютом болезни Крона своевременное применение и увеличение дозы ингибиторов ФНО-α на основании симптомов и биомаркеров [например, содержание фекального кальпротектина в кале >250 мкг/г, СРБ >5 мг/л, индекс активности болезни Крона >150 (Е-табл. 1)] приводит к лучшим клиническим и эндоскопическим результатам в сравнении с симптоматическим лечением. Однако прежде чем рассматривать лечение ингибиторами ФНО-α, необходимо оценить соотношение риска и пользы у каждого отдельного пациента, учитывая потенциальный риск развития инфекции и ЗНО.
5.2 Другие препараты. Натализумаб* - гуманизированное моноклональное АТл IgG4, связывается с субъединицей α4 интегринов α4β1 и α4β7, экспрессирующихся на всех лейкоцитах, кроме нейтрофилов.
P.S. * В РФ не зарегистрирован для лечения ВЗК. Натализумаб ингибирует взаимодействие между интегринами α4 на поверхности лейкоцитов и молекулами адгезии на сосудистых эндотелиальных клетках ЖКТ, предотвращая тем самым адгезию и рекрутирование лейкоцитов. Натализумаб используется для лечения умеренной и тяжелой болезни Крона, рефрактерной к другим методам лечения, но существуют строгие рекомендации по назначению натализумаба вследствие связанного с ним риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Другой ЛП - ведолизумаб - одобрен для пациентов с тяжелым язвенным колитом и колитом средней степени тяжести и взрослых пациентов с умеренной и тяжелой болезнью Крона, когда стандартная терапия (ГКС, иммуномодуляторы или ингибиторы ФНО) не дает положительного ответа. Поскольку этот ЛП является кишечно-селективным и не связан с нарушением иммунного надзора в ЦНС, риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии низок.
Устекинумаб представляет собой моноклональное АТл к субъединице Р40 IL-12 и IL-23. Использование внутривенно этого ЛП в качестве индукционной терапии и подкожно в качестве поддерживающей терапии у пациентов с тяжелой болезнью Крона и болезнью средней степени тяжести способствует индукции и поддержанию клинической ремиссии.
б) Медикаментозная терапия болезни Крона:
1. Легкое и умеренное течение болезни. Сульфасалазин (3-6 г/сут) превосходит плацебо в лечении болезни Крона с поражением подвздошной и толстой кишки, причем частота положительного ответа на лечение колеблется от 45 до 55% при легких и умеренных заболеваниях, но ЛП менее эффективен в случаях поражения только тонкой кишки (рис. 2). Считается, что месаламин неэффективен для индукции ремиссии или поддержания ремиссии при болезни Крона*.
P.S. * В последних рекомендациях AGA, ЕССО, а также КР РФ («Болезнь Крона», 2020) препараты 5-АСК для лечения болезни Крона исключены вследствие недоказанной эффективности.
В РКИ фазы 2 у пациентов с болезнью Крона средней степени тяжести (800 мг рифаксимина с пролонгированным высвобождением в кишечнике 2 р/сут в течение 12 нед) ЛП индуцировал ремиссию у 63% пациентов, по сравнению с 43% пациентов контрольной группы, с небольшим количеством побочных эффектов. При болезни Крона легкой и средней степени тяжести с поражением дистального отдела тонкой кишки или проксимального отдела толстой кишки будесонид с энтеросолюбильным покрытием (9 мг/сут) через 8 нед обеспечивает ~70% частоту ответа на лечение и значительно более эффективен, чем месаламин (4 г/сут), при поражении дистальной части подвздошной кишки и восходящей части ободочной кишки. В качестве поддерживающего ЛП в дозе 3 или 6 мг эффекты будесонида ослабевают и исчезают в течение 1 года.
Ранняя комбинация иммуносупрессора с ингибитором ФНО-α более эффективна, чем стандартное лечение, и более эффективна, чем любое из этих средств в качестве монотерапии.
Болезнь Крона с поражением верхних отделов ЖКТ (тощей кишки, ДПК, желудка и пищевода) встречается редко, и существует лишь несколько клинических испытаний для оценки методов лечения заболевания этой локализации. Поскольку будесонид не высвобождается в упомянутых отделах ЖКТ, системные иммунодепрессанты (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат, инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаба пэгол, натализумаб* и устекинумаб) являются основой лечения.
P.S. * В РФ не зарегистрирован для лечения ВЗК.
2. Среднетяжелое и тяжелое течение болезни. Пациенты с умеренным или тяжелым течением заболевания часто первоначально получают лечение системными ГКС, но ГКС не следует использовать в качестве поддерживающей терапии. Биологические препараты могут быть использованы в качестве терапии первой линии для пациентов с высоким риском развития осложнений или тяжелым обострением заболевания. Варианты индуцирования ремиссии или поддержания вызванной ГКС ремиссии заболевания включают 6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол и устекинумаб.
Инфликсимаб (5 мг/кг в течение 0, 2 и 6-й недель, а затем каждые 8 нед) в виде монотерапии или [инфликсимаб + азатиоприн (2,5 мг/кг/сут)] более эффективны, чем азатиоприн в виде монотерапии, и начальная комбинированная терапия (ГКС, азатиоприн и инфликсимаб) предпочтительна для пациентов с агрессивно протекающим заболеванием. Комбинированная терапия [инфликсимаб + азатиоприн] значительно повышает содержание инфликсимаба в сыворотке крови, а более высокие концентрации инфликсимаба в сыворотке крови коррелируют с быстрее наступающей ремиссией и заживлением слизистых оболочек. Лечение инфликсимабом может также уменьшить потребность в госпитализации и хирургическом вмешательстве.
Метаанализ предполагает, что адалимумаб или [инфликсимаб + азатиоприн] являются двумя наиболее эффективными методами для индукции и поддержания ремиссии при болезни Крона. Новой потенциальной альтернативой этому может быть филготиниб (селективный ингибитор Янус-киназы 1 в дозе 200 мг 1 р/сут). Преимущество использования этих ЛП в качестве комбинированной терапии по сравнению с индивидуальной монотерапией необходимо оценивать в контексте потенциального риска ее длительного применения.
У пациентов с болезнью Крона, которые лечатся в течение не менее 1 года инфликсимабом и антиметаболитом, в ~50% случаев будет наблюдаться обострение в течение 1 года после прекращения приема инфликсимаба. Пациентам, которые не отвечают на стандартное лечение, а также на ингибиторы ФНО-α, может быть рекомендован прием ведолизумаба, устекинумаба или натализумаба.
При тяжелом обострении болезни Крона больных необходимо госпитализировать, ограничить пероральный прием пищи и лекарств; дегидратация должна быть компенсирована внутривенной инфузией специальных растворов, ГКС также необходимо назначать внутривенно. При эффективности парентеральных ГКС пациентам следует назначать высокие дозы ГКС внутрь (преднизолон, 40-60 мг/сут), причем дозу преднизолона необходимо снижать постепенно. Пациентов с тяжелой болезнью Крона, которые не реагируют на парентеральные ГКС в течение 3-5 дней, следует считать кандидатами на назначение инфликсимаба, необходимо определить показания к хирургическому лечению. Курс парентерального питания может быть полезен в качестве дополнительной лечебной процедуры.
3. Болезнь Крона с образованием свищей. Свищи встречаются у 1/3 пациентов с болезнью Крона, перианальные свищи являются самыми распространенными среди них. Бессимптомные свищи редко нуждаются в активном лечении. Перед началом иммуносупрессивной терапии необходимо исключить сопутствующий абсцесс, который может возникнуть при обнаружении свищей. Может потребоваться хирургическое вмешательство. Медикаментозное лечение зависит от локализации и сопутствующих осложнений.
Высокорасположенные наружные отверстия энтерокутанных свищей при вовлечении в патологический процесс проксимального отдела тонкой кишки могут приводить к потере >500 мл/сут пищеварительных соков, воды, электролитов, что может вызывать сильное истощение. Необходимо восполнить нутритивную недостаточность, произвести хирургическое лечение. В послеоперационном периоде крайне важно защитить кожу от инфекции, вызванной подтеканием из калоприемника или катетера, используемого для лечения этих свищей. Высокие свищи редко закрываются самопроизвольно и обычно нуждаются в хирургическом лечении. Для лечения низко расположенных свищей могут быть первоначально назначены азатиоприн (или 6-меркаптопурин), метотрексат или терапия ингибиторами ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумаба пэгол).
Перианальные свищи подразделяются на простые и сложные. Простой свищ расположен ниже зубчатой линии и имеет один ход. Сложный свищ может быть интрасфинктерным (имеет высокую локализацию), транс-или супрасфинктерным и иметь несколько ходов. Простые свищи хорошо поддаются медикаментозному лечению, например метронидазолом (10-20 мг/кг/сут внутрь 4-8 нед) и ципрофлоксацином (500 мг 2 р/сут в 4-8 нед) по поводу свища, а также дополнительным лечением поражений слизистой оболочки. Лечение иммуносупрессорами или ингибиторами ФНО-α также эффективно. Устекинумаб и ведолизумаб также показали свою эффективность при лечении свищевой болезни Крона.
Пациенты со свищами без поражения болезнью Крона слизистой оболочки прямой кишки могут хорошо отвечать на фистулотомию, в то время как пациенты с вовлечением в патологический процесс слизистой оболочки могут хорошо отвечать на установку сетона (лучше, чем на фистулотомию). Сложные свищи обычно нуждаются в сочетании хирургического и медикаментозного лечения. При трудноизлечимом заболевании колостома или илеостома может способствовать заживлению прямой кишки или перианальных поражений; в тяжелых случаях может потребоваться проктоколэктомия.
При связанных с болезнью Крона ректовагинальных свищах перед оперативным лечением обычно рассматривают медикаментозное лечение антиметаболитами или ингибиторами ФНО-α. В качестве лечебной тактики может быть рассмотрено также хирургическое лечение, такое как фистулотомия и пластика лоскутом слизистой оболочки.
При энтеропузырных или колопузырных свищах можно назначать антиметаболическую терапию или ингибиторы ФНО-α. Рецидивирующая ИМП является показанием к хирургическому вмешательству, обычно включающему резекцию пораженного участка кишечника и закрытие дефекта мочевого пузыря.
Бессимптомные внутренние свищи, такие как энтероэнтеральные, не нуждаются в хирургическом вмешательстве, относительно их лечения может быть рассмотрено назначение иммуномодуляторов и/или биологических препаратов. Внутренние свищи, такие как кологастральный и колодуоденальный, могут вызывать значимые симптомы вследствие шунтирования части кишечника. Если медикаментозное лечение не помогает или образуется абсцесс, то рекомендуется хирургическое вмешательство.
в) Медикаментозное лечение язвенного колита. Решение о том, какое лечение оптимально для конкретного пациента с язвенным колитом, зависит от нескольких факторов, включая локализацию поражения в толстой кишке, активность патологического процесса и прогноз заболевания. Локализация пораженных участков определяет оптимальные методики введения ЛП: суппозитории, клизмы, ректальная пена, пероральное, парентеральное введение. Суппозитории эффективны для лечения проктита в дистальном отделе толстой кишки (20 см проксимальнее заднего прохода). Ректальная пена и клизмы эффективны при поражении прямой, сигмовидной и нисходящей ободочной кишки. Пероральное, парентеральное введение эффективно при любой локализации поражения кишечника.
1. Проктит. При проктите эффект применения местных форм 5-АСК (клизмы и суппозитории) в сочетании с пероральным приемом превосходит эффект монотерапии пероральными ЛП. Топические ЛП 5-АСК превосходят по эффективности топические ГКС для лечения активного язвенного проктита, при комбинированном введении 5-АСК per rectum и перорально обеспечивается более быстрый ответ. Клизмы, суппозитории или пена с ГКС также могут быть использованы для лечения, если положительный ответ на 5-АСК отсутствует. Клизмы с 5-АСК или ГКС могут быть использованы в случае протяженного поражения при язвенном колите (вплоть до селезеночного изгиба ободочной кишки). Пероральные формы аминосалицилатов могут быть использованы для лечения проктита, хотя ответ на лечение может быть не очевиден в течение 3-4 нед приема.
Будесонид с пролонгированным высвобождением при приеме 1 р/сут (будесонид ММХ) и топический будесонид в виде ректальной пены являются эффективными ЛП для лечения язвенного проктосигмоидита с меньшим числом побочных эффектов, связанных с ГКС, чем при приеме системных ГКС.
2. Распространенный колит. У пациентов с легкой и средней степенью тяжести язвенного колита, распространяющегося проксимальнее селезеночного изгиба, первоначальным ЛП выбора является пероральный ЛП 5-АСК, эффективность которого возрастает с увеличением дозы. Даже при более обширном поражении добавление перорального ЛП 5-АСК к 5-АСК в форме клизмы или свечки может способствовать уменьшению императивности позывов к дефекации, возникающих в результате вовлечения в воспалительный процесс прямой кишки. Применение будесонида ММХ у таких пациентов обеспечивает еще большую эффективность лечения.
У пациентов, у которых отмечается >5-6 дефекаций с примесью крови в день, а также у пациентов с неэффективностью 3-4-недельного лечения 5-АСК, ЛП выбора считается пероральный преднизолон. Пациентам с тяжелой диареей, системными симптомами или значительным количеством крови в кале следует начинать с дозы 40 мг/сут; большинство пациентов реагируют на применение пероральных ГКС в течение нескольких дней. После купирования симптомов дозировку преднизолона можно постепенно уменьшать на 5 мг каждые 1-2 нед. Пациенты, ремиссия у которых индуцируется при лечении системным преднизолоном, должны получать поддерживающую терапию ЛП 5-АСК.
Если пациенты с тяжелым язвенным колитом в течение 3-5 дней не отвечают на терапию ГКС в дозе, эквивалентной дозе метилпреднизолона 60 мг в/в, варианты лечения предполагают: колэктомию, применение инфликсимаба или циклоспорина. В нескольких исследованиях тофацитиниб (недавно одобренный пероральный ингибитор Янус-киназ, принимаемый в дозе по 10 мг 2 р/сут) улучшал состояние пациентов с тяжелым активным язвенным колитом и колитом средней степени тяжести и смог поддерживать ремиссию заболевания. Для пациентов, у которых заболевание обостряется всякий раз, когда отменяют или снижают дозу ГКС, продолжение терапии высокими дозами ГКС является наиболее распространенной ошибкой.
У пациентов с обострениями заболевания каждый раз при снижении дозы ГКС следует попробовать назначить иммуномодулятор (азатиоприн или 6-меркаптопурин), тофацитиниб, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб или ведолизумаб. Если пациенту требуется существенная доза преднизолона (>15 мг/сут) дольше 6 мес, то следует рассмотреть возможность применения иммуномодулятора, инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба или ведолизумаба для поддержания ремиссии и предпринять попытку снижения дозы ГКС.
Трансплантация фекальной микробиоты - экспериментальный подход к лечению язвенного колита. Имеющиеся на данный момент данные по-прежнему дают основания для предположений, но не позволяют сделать окончательных выводов.
Наиболее распространенным показанием к госпитализации больных язвенным колитом является тяжелая диарея, хотя кровопотеря как повод для госпитализации также встречается довольно часто. У пациентов с выраженным активным язвенным колитом необходимо исключать токсический мегаколон с помощью обзорной рентгенографии БП или КТ. Противодиарейные и антихолинергические ЛП противопоказаны пациентам с тяжелым язвенным колитом вследствие риска развития токсического мегаколона. Основы лечения тяжелых форм язвенного колита - это регидратация и лечение внутривенными ГКС (гидрокортизон 300 мг/сут, преднизолон 60-80 мг/сут или метилпреднизолон 40-60 мг/сут).
Полное парентеральное питание может быть необходимо пациентам с недостаточностью питания. Пациентам с перитонеальными признаками или признаками системной инфекции следует назначать АБ парентерально. Альтернативы лечению пациентов, состояние которых не улучшается в течение 7-10 дней, должны включать колэктомию, применение циклоспорина внутривенно или инфликсимаба.
3. Поддерживающая терапия. Аминосалицилаты снижают риск рецидива заболевания у пациентов с язвенным колитом, и практически все пациенты должны получать поддерживающую терапию давно известными или новыми ЛП 5-АСК. ГКС в качестве поддерживающей терапии неэффективны и не должны использоваться для этого. Азатиоприн, 6-меркаптопурин, тофацитиниб, инфликсимаб, адалимумаб (160 мг на 0-й неделе, 80 мг на 2-й неделе, а затем 40 мг каждые 2 нед) и голимумаб эффективны в качестве поддерживающей терапии у пациентов, у которых язвенный колит не контролируется приемом 5-АСК.
г) Хирургическое лечение:
1. Болезнь Крона. Хирургическая резекция кишки не излечивает полностью болезнь Крона, и рецидивы заболевания после оперативного вмешательства вероятны, поэтому в отношении объема резекции подход должен быть консервативным. Тем не менее почти 50% пациентов с болезнью Крона подвергаются хирургическому вмешательству в течение 10 лет после постановки диагноза. Частыми причинами резекции кишечника у пациентов с болезнью Крона являются неэффективность медикаментозного лечения, а также осложнения болезни, такие как непроходимость, свищ и абсцесс.
При болезни Крона с поражением тонкой кишки наиболее распространенным хирургическим вмешательством является сегментарная резекция по поводу непроходимости или свища; частота рецидива, тяжелого настолько, чтобы потребовалась повторная операция, составляет ~25% через 10 лет и 35% через 15 лет. Для пациентов с обширным поражением толстой кишки, включающим прямую кишку, процедурой выбора является тотальная проктоколэктомия с концевой илеостомией. Тотальную колэктомию с формированием резервуаро-ректального анастомоза при колите Крона применять не следует, поскольку при рецидиве болезни в подвздошном сегменте нового резервуара потребуется повторная операция и потеряется длинный сегмент подвздошной кишки.
Монотерапия ингибиторами ФНО-α, видимо, является наиболее эффективной стратегией послеоперационной профилактики болезни Крона.
2. Язвенный колит. При язвенном колите колэктомия является лечебной процедурой. У ~40% пациентов с распространенным язвенным колитом в конце концов производится колэктомия, чаще всего вследствие отсутствия у них адекватного ответа на медикаментозную терапию. Экстренная колэктомия может потребоваться пациентам с токсическим мегаколоном или тяжелой фульминантной атакой без токсического мегаколона. Стандартные операции при язвенном колите - проктоколэктомия и илеостомия по Бруку. Наиболее популярной альтернативной операцией является тотальная проктоколэктомия с формированием подвздошно-анального резервуара.
При этом резервуар формируют из остаточных 30 см подвздошной кишки. Анастомоз подвздошной и прямой кишки иногда осложняется воспалением в подвздошной кишке, которое целесообразно лечить АБ (обычно метронидазолом 500 мг 3 р/сут или 20 мг/кг/сут либо ципрофлоксацином 500 мг 2 р/сут 2 нед). Решение зависит от возраста пациента, социального анамнеза и продолжительности заболевания и требует консультаций экспертов. Если иные показания являются сомнительными, риск развития ЗНО (см. ниже) может быть показанием к колэктомии.
д) Осложнения болезни Крона:
1. Абсцессы. Абсцессы, которые являются частыми осложнениями болезни Крона, возникают в результате расширения трещины или язвы слизистой оболочки сквозь стенку кишечника и во внекишечную ткань. Просачивание содержимого кишечника через трещину в БП приводит к абсцессу. Абсцессы возникают у 15-20% пациентов с болезнью Крона, особенно с поражением терминального отдела подвздошной кишки. Типичными клиническими проявлениями внутрибрюшного абсцесса являются лихорадка, боль в животе, болезненность при пальпации и лейкоцитоз. Предпочтительным методом диагностики внутрибрюшного абсцесса является КТ.
В качестве лечения показано назначение АБ широкого спектра действия. Чрескожное дренирование абсцессов у больных с болезнью Крона может улучшить клиническую картину, но не обеспечивает адекватного лечения вследствие постоянной связи полости абсцесса с просветом кишечника. В качестве радикального метода лечения используется резекция участка кишечника.
2. Непроходимость кишечника. Кишечная непроходимость - частое осложнение болезни Крона, особенно при поражении тонкой кишки, и ведущее показание к хирургическому вмешательству. При болезни Крона утолщение слизистой оболочки вследствие острого воспаления, гиперплазия мышечного слоя и рубцевание в результате предшествующего воспаления или спайки могут вызвать обструкцию кишечника. Непроходимость также может возникнуть вследствие попадания болюса волокнистой пищи в стабильную, длительно существующую стриктуру. Симптоматика состояния обычно включает спастическую боль в животе и диарею, усиливающиеся после еды и исчезающие при голодании.
Для диагностики целесообразно проведение КТ-, МРТ-энтерографии, рентгенологических исследований с контрастированием, колоноскопии, в зависимости от анатомической локализации. ГКС (например, метилпреднизолон в/в 40-60 мг/сут или гидрокортизон в/в 200-300 мг/сут 5-14 дней) полезны, если острое воспаление является важным компонентом обструктивного процесса. Стоит помнить, что распространенной ошибкой в лечении болезни Крона является неадекватное лечение длительными курсами ГКС пациентов с обструктивными симптомами вследствие фиксированных анатомических поражений. Если обструкция и ее последствия не устраняются с помощью назогастральной аспирации и лечения ГКС, то необходимо хирургическое вмешательство.
3. Поражение перианальной области. Поражение перианальной области является потенциально инвалидизирующим осложнением болезни Крона. Язвы в анальном канале могут сливаться и приводить к образованию свищей. Свищевые отверстия чаще всего встречаются в коже перианальной зоны, но могут возникать в паху, вульве или мошонке. Свищи сопровождаются дренированием серозного или гнойного содержимого. Если свищ не дренируется свободно, то происходит локальное скопление гноя (перианальный абсцесс) с покраснением кожи над областью абсцесса, болью и индурацией. Боль при перианальном абсцессе усиливается при пальпации, а также при давлении на пораженную область, она может возникать при дефекации, сидении или ходьбе.
Стойкое тяжелое перианальное поражение при болезни Крона может привести к разрушению сфинктера заднего прохода и последующему недержанию кала. Адекватная оценка состояния перианальной области нуждается, как правило, в проведении проктоскопии под анестезией. КТ или МРТ позволяют определить наличие и протяженность перианальных абсцессов. Цель лечения -купирование местных симптомов и сохранение сфинктера. В случае ограниченного патологического процесса можно назначить лечение с помощью сидячих ванн и метронидазола, но в большинстве случаев требуется также адекватное наружное дренирование абсцесса. Азатиоприн, инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумаба пэгол могут быть полезны при лечении данного патологического состояния, однако болезнь может рецидивировать при отмене ЛП.
Аллогенные, полученные из жировой ткани стволовые клетки являются экспериментальным методом лечения сложных перианальных свищей у пациентов, у которых болезнь Крона не поддается стандартной или биологической терапии.
е) Осложнения язвенного колита. Одним из наиболее значимых осложнений язвенного колита является токсический мегаколон, представляющий собой патологическое расширение толстой кишки до диаметра >6 см, что связано с ухудшением клинического состояния больного и развитием лихорадки, тахикардии и лейкоцитоза. При физикальном обследовании можно выявить постуральную . гипотензию, болезненность в области живота при пальпации по ходу кишечника, а также отсутствие перистальтических шумов кишечника. ЛС, снижающие моторику ЖКТ, такие как спазмолитики и антидиарейные ЛС, могут инициировать или ухудшать течение токсического мегаколона. Медикаментозная терапия призвана уменьшить вероятность перфорации и как можно быстрее вернуть толстую кишку к нормальной двигательной активности.
Пациенту отменяют пероральный прием продуктов и многих ЛС, устанавливают назогастральный зонд. Внутривенно следует вводить жидкости для регидратации, АБ широкого спектра действия, например [1 г ампициллин + 0,5 г сульбактам] по 1,5-3 г Q6H 5-14 дней, или [левофлоксацин в/в 500 мг/сут + метронидазол 500 мг в/в или внутрь] 2 р/сут, или [цефазолин в/в 500 мг 3 р/сут + метронидазол 500 мг в/в или внутрь] 2 р/сут. или [триметоприм-сульфаметоксазол, 8-10 мг/кг/сут в/в или внутрь в 2-4 разделенных дозах + метронидазол 500 мг в/в или внутрь] 2 р/сут 7 дней или до симптоматического улучшения) для профилактики перитонита в результате перфорации, парентеральные ГКС вводят в дозе, большей, чем эквивалентная таковой преднизолона 40-60 мг/сут.
Признаки улучшения включают уменьшение окружности живота и возвращение перистальтических шумов кишечника. Признаками ухудшения состояния являются развитие перитонеальных симптомов, увеличение окружности живота и сердечно-сосудистый коллапс. Если состояние пациента не улучшается клинически в течение первых 24-48 ч медикаментозного лечения, заметно возрастает риск перфорации и показана колэктомия.
ж) Наблюдение. Рак толстой кишки, дисплазия и эндоскопическое наблюдение Риск развития колоректального рака увеличивается после 8 лет заболевания и в течение последующих лет продолжает возрастать. Заболеваемость колоректальной аденокарциномой на 60-100% выше у лиц с ВЗК, чем в общей популяции, и остается стабильной с течением времени. У пациентов с тотальным язвенным колитом заметно повышен риск развития рака толстой кишки, у пациентов с левосторонним поражением - промежуточный риск, а пациенты с давним язвенным колитом подвержены риску развития колоректального рака, даже если их симптомы были относительно легкими или даже затихали в течение 10-15 лет.
Рак толстой кишки может располагаться подслизисто, в связи с чем может быть не диагностирован при колоноскопии. Рак толстой кишки у больных язвенным колитом чаще всего ассоциируется с диспластическими изменениями слизистой оболочки, часто на нескольких участках толстой кишки. Хотя последние данные свидетельствуют о том, что большая часть дисплазии визуализируется, не все дисплазии могут быть идентифицированы при осмотре, поэтому требуется гистологическое исследование биоптатов.
В настоящее время рекомендуется проводить колоноскопию с биопсией у пациентов с длительным течением язвенного колита каждые 1-2 года, начиная с 8-го года заболевания. При выявлении дисплазии рекомендуется колэктомия.
Риск развития рака толстой кишки у пациентов с колитом Крона аналогичен риску у пациентов с язвенным колитом. Периодическое проведение колоноскопии также рекомендуется при болезни Крона с поражением толстой кишки.
з) Беременность у женщин с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК). Фертильность у женщин с ВЗК обычно нормальна или минимально нарушена, и частота недоношенности, мертворождения и пороков развития у потомства женщин с ВЗК, за исключением осложнений у плода, может быть несколько более вероятной, когда болезнь матери клинически активна, независимо от медикаментозной терапии. Предшествующая проктоколэктомия или наличие илеостомы не являются препятствиями для успешного завершения беременности; у женщин, перенесших тотальную проктоколэктомию с формированием подвздошно-анального резервуара, фертильность снижена.
Если болезнь женщины неактивна в момент зачатия, то, вполне вероятно, она останется неактивной и в течение всей беременности. Язвенный колит, активный в момент зачатия, имеет тенденцию к обострению. У пациенток с активной болезнью Крона на момент зачатия степень активности заболевания остается такой же у 2/3 женщин; у 1/3 активность неоднородна - у одних клинически улучшается, у других ухудшается.
Прием сульфасалазина не вредит плоду, однако у беременных повышена потребность в фолиевой кислоте, а сульфасалазин препятствует всасыванию фолата, конкурентно ингибируя фермент тощей кишки фолатконъюгазу. Поэтому беременные или планирующие беременность пациентки, принимающие сульфасалазин, должны получать фолиевую кислоту (1 мг 2 р/сут) для нормального развития плода. Применение ГКС беременными с ВЗК ассоциируется с повышенной частотой преждевременного разрыва плодных оболочек. В целом, видимо, риск патологического течения беременности при лечении сульфасалазином или ГКС меньше, чем риск усиления активности заболевания.
Большинство данных о тератогенности азатиоприна и 6-меркаптопурина при беременности получено при применении ЛП в более высоких дозах, чем обычно используемые при ВЗК. Сообщалось, что последствия для плода включают ВПР, иммуносупрессию, недоношенность и задержку роста. Риск применения этих ЛП в популяции больных ВЗК полностью неизвестен, так как официально изучены лишь небольшое число таких пациентов.
Хотя Fc-компоненты АТл IgGI инфликсимаба, адалимумаба и голимумаба проникают через плаценту, эти ЛП считаются безопасными. Fc-компонент цертолизумаба - это lgG4, и он не проникает через плаценту. Тем не менее риски применения этих ЛП известны не полностью, так как официально изучено относительно небольшое число пациентов. Точно так же считается, что прием ведолизумаба и устекинумаба при беременности безопасен, но для выработки четких рекомендаций требуется увеличение числа обследуемых пациенток и более длительное наблюдение.
и) Прогноз:
1. Язвенный колит. Рецидивирующие обострения и ремиссии характеризуют типичное течение язвенного колита. Быстропрогрессирующая начальная атака приводит к серьезным осложнениям у 10% пациентов. Полное восстановление после одиночной атаки может наступить еще у 10% больных. У некоторых пациентов, возможно, имела место острая неверифицированная инфекция, а не истинный язвенный колит. Вероятность того, что пациент с клинически неактивным заболеванием останется в состоянии ремиссии на следующий год, составляет от 80 до 90%. Для сравнения: у пациентов с клинически активным заболеванием вероятность обострения в течение следующего года составляет 70%.
Больные язвенным проктитом имеют наилучшее течение заболевания, только 5% пациентов с проктитом будут нуждаться в колэктомии в течение всей жизни. Тяжелые осложнения также встречаются очень редко, но у 50% пациентов болезнь постепенно распространяется проксимально по толстой кишке. Смертность, связанная с язвенным колитом, значительно снизилась после начала применения ГКС, и недавние исследования показывают, что показатели долгосрочной выживаемости пациентов с язвенным колитом аналогичны показателям в общей популяции.
2. Болезнь Крона. Проявления болезни Крона в течение жизни могут усиливаться и ослабевать. У пациента с клинически активной болезнью Крона имеется 70-80% вероятность обострения в течение следующего года, в то время как у 80% пациентов в состоянии ремиссии в течение аналогичного периода времени обострения не будет. В течение 4-летнего периода у 25% пациентов будет иметься стойко активное заболевание после постановки диагноза, у 25% будет оставаться состояние ремиссии, а у 50% будет «волнообразное» течение болезни с периодами ремиссии и клинически активного процесса.
75-80% всех пациентов с болезнью Крона с образованием свищей нуждаются в хирургическом вмешательстве, причем 50% из них нуждаются в хирургическом вмешательстве в течение 6 мес после постановки диагноза. Частота повторных операций колеблется от 25 до 38% в течение 5 лет, а 40-70% больных нуждаются в повторной операции к 15-летнему сроку наблюдения.
Смертность пациентов с болезнью Крона независимо от локализации воспаления в 1,3-1,5 раза выше, чем в общей популяции, что чаще всего связано с осложнениями (например, колоректальным раком, истощением, белково-энергетической недостаточностью и анемией) и наиболее заметно в первые несколько лет после постановки диагноза. Изменит ли агрессивное применение иммуномодуляторов и биологической терапии естественное течение болезни, неизвестно.
