1. Каким пациентам из группы истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза FDA одобрило показания к назначению руксолитиниба?

A. Вторая линия терапии в случае пациентов с истинной полицитемией, с резистентностью/непереносимостью гидроксимочевины.
B. Пациенты с эссенциальной тромбоцитемией из группы высокого риска.
C. Терапия первой линии в случае пациентов с истинной полицитемией из группы высокого риска.
D. Пациенты с миелофиброзом из группы среднего или высокого риска.
E. AhD.

Ответ Е. В рамках исследований фазы III COMFORT-I и COMFORT-П выполнена оценка эффективности руксолитиниба в сравнении с плацебо или оптимальной медикаментозной терапией при лечении пациентов с миелофиброзом из групп среднего или высокого риска соответственно. Результаты обоих исследований свидетельствуют о превосходстве руксолитиниба в достижении основной конечной точки (уменьшение объема селезенки на >35%, а также снижение степени тяжести симптомов у пациентов). Одобрение FDA показаний для пациентов с миелофиброзом из групп среднего и высокого риска было получено в 2011 г.
В 2014 г. FDA также одобрило руксолитиниб в качестве терапии второй линии для пациентов с истинной полицитемией, у которых наблюдается резистентность или непереносимость терапии гидроксимочевиной. Согласно широкому определению, указанному в критериях European LeukemiaNet, резистентность представляет собой постоянно повышенные показатели крови, спленомегалию или необходимость во флеботомии вне зависимости от максимально переносимых доз гидроксимочевины. В рамках исследования RESPONSE пациентов с истинной полицитемией с резистентностью/непереносимостью гидроксимочевины рандомизировали для получения руксолитиниба или оптимальной медикаментозной терапии. У пациентов с ненадлежащим ответом или побочными эффектами в результате приема гидроксимочевины руксолитиниб продемонстрировал преимущества по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией в контроле уровня Ht, уменьшении объема селезенки и снижении степени тяжести симптомов заболевания. В настоящее время отсутствуют какие-либо одобренные FDA показания к применению руксолитиниба у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией из группы высокого риска, хотя в настоящее время исследования продолжаются.
Несмотря на то что руксолитиниб не одобрен для применения у пациентов с миелофиброзом из группы низкого риска, при наличии симптомов у пациентов следует выполнить их оценку на предмет возможности применения ЛП в рамках РКИ.

2. Что из перечисленного ниже относится к значимому фактору риска тромбоза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией?

A. Возраст >60 лет.
B. Мутация JAK2 V617F.
C. Мутация кальретикулина (CALR).
D. Тромбоз в анамнезе.
E. Факторы риска ССЗ.

Ответ С. Согласно результатам анализа крупной когорты пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, возраст >60 лет, а также наличие тромбоза в анамнезе, факторов риска ССЗ и мутации JAK2 V617F демонстрирует значимость в многофакторном анализе риска тромбоза. Согласно прогностической модели (IPSET-Thrombosis) пациентов классифицировали на группы низкого, среднего и высокого риска с различными показателями ежегодного риска тромбоза: 1,03, 2,35 и 3,56% соответственно. Дальнейший анализ с применением IPSET-thrombosis показал, что среди пациентов из группы низкого риска риск тромбоза был значительно ниже у пациентов с эссенциальной тромбоците-мией с отсутствием мутации JAK2 и отсутствием факторов риска ССЗ (0,44%) по сравнению с пациентами с эссенциальной тромбоцитемией, отсутствием мутации JAK2 и наличием факторов риска ССЗ (1,05%). Кроме того, риск тромбоза при наличии мутации JAK2 и отсутствии факторов риска ССЗ, а также при наличии мутации JAK2 и факторов риска ССЗ составил 1,59 и 2,57%, соответственно.
Данные наблюдения привели к разработке пересмотренной классификации IPSET-thrombosis, согласно которой пациенты разделяются на 4 группы риска: очень низкий риск (возраст <60 лет, отсутствие тромбоза в анамнезе и отсутствие мутации JAK2); низкий риск (возраст <60 лет, отсутствие тромбоза в анамнезе и наличие мутации JAK2); средний риск (возраст >60 лет, отсутствие тромбоза в анамнезе и отсутствие мутации JAK2) и высокий риск (наличие тромбоза в анамнезе и/или возраст >60 лет, а также наличие мутации JAK2). Было обнаружено, что статус мутации CALR не оказывает значительного влияния на прогностическую оценку по IPSET-thrombosis в рамках прогнозирования риска тромбоза.

3. Какой из следующих генов, подвергшихся мутации, не приводит к активации сигнального пути JAK-STAT?

A. JAK2V617F.
B. ТЕТ2.
C. CALR.
D. MPL.
E. LNK(SH2B3).

Ответ В. Нарушение регуляции передачи сигналов JAK-STAT — основная особенность классических миелопролиферативных ЗНО, отрицательных по филадельфийской хромосоме. Активация передачи сигналов JAK-STAT может происходить в результате мутаций в нескольких генах. Во-первых, точечная мутация V617F в гене JAK2 (у 95% пациентов с истинной полицитемией и у 50-60% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом) ослабляет подавление активности протеинкиназы псевдокиназным доменом. Мутация кодона 515 в гене, кодирующем рецептор тромбопоэтина (MPL) (у 5% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и у 5-10% пациентов с первичным миелофиброзом), стабилизирует рецептор в активной димерной конфигурации, что приводит к последующей активации JAK-STAT.
Мутации в экзоне 9 гена CALR (у 20-25% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и 25-30% пациентов с первичным миелофиброзом) приводят к сдвигу рамки считывания кодирующей последовательности на +1. Несмотря на то что было выявлено 50 мутаций CALR, выделяют две наиболее распространенные мутации: делеция 52-й пары оснований (мутации типа 1; чаще встречаются у пациентов с миелофиброзом) и инсерция 5-й пары оснований (мутации типа 2; чаще встречаются у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией). С-конец мутантного CALR также приобретает больший положительный заряд, что приводит к потере множества сайтов связывания кальция. Мутантный CALR связывается с внеклеточным доменом MPL, что приводит к активации передачи сигналов JAK STAT. Это представляет собой неоморфную функцию, которая позволяет мутированному белку-шаперону ER активировать рецептор цитокина, что приводит к трансформации клеток. Также было обнаружено, что мутантный CALR секретируется клетками, циркулирует в плазме и может стимулировать клетки аутокринным и паракринным образом путем связывания с MPL. LNK (SH2B3) представляет собой отрицательный регулятор JAK2.
Мутации в LNK (обнаруживаемые у 1-2% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией/миелофиброзом и редко у пациентов с идиопатическим эритроцитозом/истинной полицитемией) препятствуют его неспособности подавлять последующую активацию STAT. Соматические мутации в ТЕТ2 представляют собой смесь делеций, сдвигов рамки считывания, стоп-кодонов или консервативных аминокислотных замен. Белки ТЕТ представляют собой а-кетоглутарат-зависимые ферменты, которые катализируют превращение 5-метилцитозина (5тС) в 5-гидроксиметилцитозин (5hmC). Метилирование ДНК является важным модулятором экспрессии генов; следовательно, превращение 5тС в 5hmC может изменять структуру хроматина и ограничивать доступ к ДНК-метилтрансферазам, которые опосредуют регрессию транскрипции генов. В различных моделях мышей с нокаутом ТЕТ2 потеря ТЕТ2 приводит к миелопролиферативному фенотипу (например, спленомегалия, экстрамедуллярный гемопоэз) с расширением пула гемопоэтических стволовых клеток. Судя по всему, мутации в ТЕТ2 не активируют сигнальный путь JAK-STAT.

4. Что из следующего является верным относительно влияния терапии на течение истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии или миелофиброза?

A. При истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии полная молекулярная ремиссия мутации JAK2 V617F с помощью пэгинтерферона альфа-2а приводит к увеличению времени до прогрессирования во вторичный миелофиброз и увеличению общей выживаемости.
B. Руксолитиниб снижает время до трансформации в острый миелоидный лейкоз у пациентов с миелофиброзом из групп среднего и высокого риска.
C. Руксолитиниб способствует регрессу фиброза костного мозга и молекулярной ремиссии JAK2 V617F у большинства пациентов с миелофиброзом.
D. Единственным методом лечения миелофиброза является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
E. Согласно результатам последующего наблюдения в течение 5 лет, отмечается относительное снижение риска смерти на 70% у пациентов с миелофиброзом из групп среднего и высокого риска.

Ответ D. Пэгинтерферон альфа-2а позволяет добиться полной молекулярной ремиссии JAK2 V617F у 15-20% пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией. Однако отсутствуют долгосрочные данные, показывающие, каким образом ремиссия изменяет естественное течение этих заболеваний, включая увеличение времени до прогрессирования во вторичный миелофиброз и общую выживаемость. Руксолитиниб не способствует уменьшению риска прогрессирования до лейкоза у пациентов с миелофиброзом из групп среднего и высокого риска (В), а также не способствует статистически значимому регрессу фиброза костного мозга или снижению аллельной нагрузки JAK2 V617F у большинства пациентов (С). По результатам последующего наблюдения в течение 5 лет в рамках исследований фазы III COMFORT-I и COMFORT-П отмечается снижение риска смерти у пациентов из групп среднего и высокого риска, получавших руксолитиниб, на ~30% (а не на 70%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или оптимальную медикаментозную терапию соответственно. Правильный ответ — D (единственным методом лечения миелофиброза является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток).
Описание стратификации риска и принятия решений относительно отбора пациентов для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также данные о результатах на основе клинических и лабораторных показателей пациентов представлены в разделе «Лечение».

5. У индийской девушки 17 лет в последние 6 мес наблюдается усиление головных болей. Девушка никогда не курила. Она также не принимает никаких ЛС. SpO₂ — 97%. Результаты ОАК: количество лейкоцитов — 7,8х10⁹/л, Hb — 213 г/л и количество тромбоцитов — 178х10⁹/л. В лаборатории был выявлен дефицит железа и повышенный уровень эритропоэтина в сыворотке крови (52 МЕ/л; верхний предел референсного диапазона — 20 МЕ/л). Какая наиболее вероятная причина эритроцитоза у данного пациента?

A. Мутация JAK2 V617F.
B. Мутация экзона 12 JAK2.
C. Мутация VHL.
D. Мутация экзона 9 CALR.
E. Мутация MPL W515K.

Ответ С. У пациентов с истинной полицитемией мутация JAK2 V617F выявляется в 95% случаев, а мутации экзона 12 JAK2 — в 3%. Эти мутации вызывают автономную продукцию эритроцитов, что приводит к отрицательной обратной связи по выработке эндогенного эритропоэтина почками, приводя к низким уровням эритропоэтина в сыворотке крови, а не к повышенным, как было выявлено у данного пациента. У пациентов с эритроцитозом не встречаются соматические мутации CALR и MPL, в отличие от пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и миелофиброзом с отсутствием мутации JAK2. Правильный ответ — С, мутация гена фон Хиппеля-Линдау (VHL). Мутация Arg-200Trp (С598Т), приводящая к замене аминокислоты R200W в белке VHL, вызывает чувашскую форму полицитемии, которая наследуется по АуР-типу. С другой стороны, сложная гетерозиготность по различным мутациям зародышевой линии в гене VHL может привести к данной форме врожденного эритроцитоза. Помимо первоначального кластера, описанного в Чувашском регионе, в настоящее время к VHL относят различные этнические группы. Белок фон Хиппеля-Линдау играет важную роль в толерантности к гипоксии.
Он связывается с фактором, индуцируемым гипоксией 1-α (HIF-1α), и служит в качестве распознающего компонента комплекса Е3-убиквитинлигаза. Гипоксия или, если она является вторичной по отношению к мутировавшему гену VHL, недеградированный HIF-1α образует гетеродимер с HIF-β и приводит к усилению транскрипции индуцируемых гипоксией генов, включая эритропоэтин.

- Также рекомендуем "Нейтрофилез в крови - кратко с точки зрения терапии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.2.2025