1. Эссенциальная тромбоцитемия. У большинства пациентов может наблюдаться гипертромбоцитоз без клинических проявлений. Частота встречаемости вазомоторных симптомов сильно варьирует; такие микрососудистые нарушения могут проявляться в виде головных болей, головокружения, обмороков, боли в ГК, нарушений зрения (перемежающаяся слепота, мерцательная скотома, офтальмологическая мигрень) и эритромелалгии (рис. 1), которая проявляется в качестве жгучей боли в верхних или нижних конечностях в сочетании с эритемой или гипертермией.
Рисунок 1. Эритромелалгия кистей рук у пациента с истинной полицитемией, характеризующейся мутацией экзона 12 JAK2
Частота возникновения артериальных (например, ОНМК, ИМ, заболевания периферических артерий) и венозных (ТГВ, ТЭЛА, поверхностный тромбофлебит) тромбозов, а также кровотечений тоже является различной. Тем не менее при постановке диагноза и последующем наблюдении частота тяжелых ТЭО или кровотечений составляет <10%. Также наблюдается тромбоз необычных локализаций, таких как ОБП [например, мезентериальный и портальный тромбоз, а также тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари)] и сосудов ЦНС (например, тромбоз венозных синусов ГМ; тромбоз вен или артерий сетчатки).
Различия в ДК, используемых для ЭТ, а также вероятность включения пациентов с префибротической стадией миелофиброза могут объяснить вариабельность показателей спленомегалии (обычно легкой степени), которая варьирует в диапазоне от <10 до 50% пациентов.
В рамках одного исследования с участием 150 пациентов с ЭТ среднее значение количества тромбоцитов составило 1000х109/л (диапазон 454-3460х109/л). Отсутствует какая-либо корреляция между уровнем тромбоцитоза и риском тромбоза. Тем не менее пациенты с уровнем тромбоцитов >1000-1500х109/л подвержены риску массивного кровотечения, что частично вызвано приобретенной болезнью фон Виллебранда.
Приобретенная болезнь фон Виллебранда возникает в результате повышенного связывания крупных мультимеров фактора фон Виллебранда (компоненты белка фактора фон Виллебранда, имеющие наибольшую гемостатическую активность) с тромбоцитами и их элиминацией из плазмы. Снижение активности кофактора ристоцетина (например, <30%) и потери высокомолекулярных белков фон Виллебранда при многомерном анализе могут помочь в постановке диагноза.
Необходимо ограничить прием ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) у пациентов с ЭТ, а также им может потребоваться циторедукция для уменьшения тяжести кровотечения.
2. Истинная полицитемия. У большинства пациентов с истинной полицитемией случайно обнаруживается повышенное значение Hb/Ht. Гипервязкость крови может привести к появлению целого ряда симптомов при физикальном обследовании, среди которых АГ, плетора, кровоизлияние в сосуды конъюнктивы и расширение вен сетчатки при осмотре глазного дна, эритромелалгия (аналогичная ЭТ), спленомегалия (чаще, чем гепатомегалия) и узелковая подагра.
Относительно частые жалобы пациентов включают повышенную утомляемость, аквагенный зуд (зуд после принятия теплой ванны или душа), головную боль, трудности с концентрацией внимания, предобморочное состояние/головокружение и неспецифические симптомы со стороны ЖКТ, такие как дискомфорт в эпигастральной области и чувство переполнения желудка или быстрого насыщения. Неврологические симптомы включают шум в ушах, парестезии и вышеупомянутые нарушения зрения.
В международном исследовании 1545 пациентов с ПИ артериальные ТЭО, ТГВ или массивные кровотечения были отмечены до или во время постановки диагноза у 16, 7 и 4% пациентов соответственно. В Е-табл. 1 представлены типичные характеристики пациентов с ПИ, стратифицированные по полу.
3. Первичный миелофиброз. Спленомегалия — это основной признак ПМФ. По мере прогрессирования болезни селезенка может увеличиться в размерах (заполнять левую 1/2 БП, простираясь до границ малого таза), что приводит к болям в животе (иногда с феноменом отраженной боли в левой плечевой области), быстрому насыщению, потере МТ и осложнениям, включая инфаркт селезенки.
Кроме того, одним из распространенных явлений является экстрамедуллярный гемопоэз, приводящий к гепатомегалии. Осложнения экстрамедуллярного гемопоэза включают портальную гипертензию, варикозное расширение вен пищевода или желудка, а также асцит.
Кроме печени и селезенки, экстрамедуллярный гемопоэз может поражать другие зоны, такие как паравертебральное пространство, ЛУ, забрюшинное пространство, легкие или плевру, МПС, кожный покров и кишечник. При миелофиброзе и других МПН АГ в ЛА диагностируется редко, и она, как правило, приводит к увеличению степени тяжести симптомов (например, повышенной утомляемости и одышке) и снижению выживаемости. Частота артериальных и венозных ТЭО аналогична таковой при ЭТ.
Среди Ph-негативных МПН наибольшее количество симптомов наблюдается у пациентов с миелофиброзом. По мере прогрессирования заболевания, помимо механических симптомов, индуцированных спленомегалией и повышенным катаболизмом, манифестируют и другие симптомы, такие как общая слабость, ночная потливость, субфебрильная ТТ, потеря МТ, зуд, подагра, а также боль в суставах или костях (чаще всего в нижних конечностях).
б) Диагностика:
1. Диагностические критерии истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза. В пересмотренной классификации ВОЗ от 2016 г. установлены гистологические, лабораторные и молекулярные показатели для верификации ПИ, ЭТ и ПМФ (табл. 3).
Основные изменения, по сравнению с критериями ВОЗ от 2008 г., включают:
1) использование более низких пороговых значений Hb для диагностики ПИ (>165 и >160 г/л по сравнению с >185 и >165 г/л для мужчин и женщин соответственно), что способствует установлению диагноза субклинической ПИ;
2) повышенное значение придается морфологии костного мозга в диагностике ПИ;
3) разделение миелофиброза на миелофиброз «префибротической» стадии и «манифестной» для ДД ЭТ от ранних форм миелофиброза с учетом различий в долгосрочном прогнозе и
4) добавление новых клональных маркеров, таких как мутантный CALR или другие миелоидные мутации в качестве вспомогательных элементов для ДД клональной природы ЭТ и миелофиброза от реактивного тромбоцитоза или фиброза костного мозга.
2. Другие причины эритроцитоза и тромбоцитоза. У пациентов с повышенным уровнем Hb необходимо собрать подробный анамнез, чтобы определить вероятность наличия ложного эритроцитоза вследствие гемоконцентрации (например, ожоги, диарея, прием диуретиков). Семейный анамнез важен для исключения врожденных форм эритроцитоза, включая варианты, возникающие вследствие снижения р50 (рО2, при котором SpO2 = 50%), такие как Hb с высоким сродством к кислороду, дефицит 2,3-бисфосфоглицерата или метгемоглобинемия.
К группе врожденных форм эритроцитоза, сопровождающихся нормальными значениями р50, отнесены варианты с мутациями в генах, кодирующих ЭПО или рецептор ЭПО, а также мутации генов, участвующих в формировании путей чувствительности к кислороду (например, VHL, HIF2A и PHD2) (табл. 4).
В настоящее время доступны панели мутации эритроцитоза для тестирования таких вариантов.
При вторичных типах приобретенного эритроцитоза (см. табл. 4) увеличивается только уровень эритроцитов, тогда как при ПИ может увеличиваться уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (поскольку только ПИ является следствием нарушения плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток. Молекулярное тестирование значительно облегчило оценку приобретенных форм эритроцитоза: идентификация JAK2 V617F (у 95-98% пациентов с ПИ) или мутации экзона 12 JAK2 подтверждает диагноз ПИ. У пациентов с ПИ часто выявляется дефицит железа и субнормальный уровень ЭПО (последний является дополнительным ДК).
Как и при эритроцитозе, оценка тромбоцитоза в первую очередь направлена на исключение причин реактивных изменений (табл. 5), которые встречаются гораздо чаще, чем ЭТ (см. табл. 5). Наследственные формы тромбоцитоза встречаются редко и могут быть вызваны мутациями зародышевой линии в генах, кодирующих тромбопоэтин, гельсолин или MPL и JAK2, которые отличаются от соматических вариантов MPL W515 L/К и JAK2 V617F.
При наличии подозрений на ЭТ или ПМФ и отрицательных результатах молекулярного анализа на JAK2 V617F необходимо определить наличие мутаций в генах CALR и/или MPL. Исследование костного мозга с последующей экспертной патоморфологической интерпретацией необходимо для ДД ЭТ (рис. 2) с префибротической стадией миелофиброза и развернутой стадией ПМФ (рис. 3), а также для ДД клональной и реактивной форм миелопролиферации, особенно в случаях отсутствия выявления клонального маркера (например, пациенты с тройным отрицательным результатом).
Рисунок 2. Гистопатологические препараты пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. А. В периферической крови наблюдается повышенное количество тромбоцитов, включая крупные формы. В аспирате костного мозга (В) и трепанобиоптате (С) наблюдается значительное увеличение числа мегакариоцитов
Рисунок 3. Гистологические препараты пациентов при первичном миелофиброзе. А. Лейкоэритробластическая картина при первичном миелофиброзе, включая крупные трумбоциты, каплевидные эритроциты (дакроциты) и миелобласты. В. При трепанобиопсии наблюдаются скопления мегакариоцитов и формирование широких неровных костных трабекул с остеомиелосклерозом. С. Окрашивание биоптата костного мозга ретикулином подтверждает обширный (3-я степень) фиброз
При всех трех типах МПН в мазке периферической крови могут наблюдаться большие или гигантские тромбоциты. При ПМФ может наблюдаться лейкоэритробластоз различной степени тяжести, проявляющийся в виде наличия циркулирующих незрелых гранулоцитов, ядросодержащих и каплевидных эритроцитов (дакроцитов). В крови может наблюдаться повышенное количество циркулирующих клеток CD34+ с нарастанием их числа по мере увеличения степени тяжести заболевания.
В костном мозге могут отмечаться признаки миелоидной гиперплазии, кластерные атипичные мегакариоциты и ретикулиновый (или коллагеновый) фиброз (или остеосклероз) различной степени тяжести в зависимости от стадии заболевания (см. рис. 3). В настоящее время официально установлены определенные клинические и лабораторные ДК для диагностики вторичного миелофиброза, как исхода ПИ и ЭТ, включая подтверждение данных патологий в анамнезе, а также выявление фиброза костного мозга. В табл. 6 представлены другие причины фиброза костного мозга.
