а) Эссенциальная тромбоцитемия и истинная полицитемия. При отсутствии терапии у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) и полицитемией истинной (ПИ) наблюдается изменение течения заболевания (например, трансформация во вторичный миелофиброз после ПИ или ЭТ, острый миелоидный лейкоз или снижение общей выживаемости), и лечение направлено на снижение риска осложнений со стороны ССС и на уменьшение выраженности конституциональных симптомов, вызванных заболеванием.
При эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) решение относительно лечения следует принимать с учетом классификации пациентов на группы очень низкого, низкого, среднего и высокого риска в соответствии с пересмотренной стратификацией риска IPSET-thrombosis (см. табл. 7). Для пациентов с ЭТ из группы очень низкого риска (возраст <60 лет, отсутствие мутации JAK2, отсутствие тромбоза в анамнезе) следует оценить необходимость назначения ацетилсалициловой кислоты (Аспирина): 81 мг/сут внутрь или только наблюдения.
Пациентам с ЭТ из группы низкого риска (возраст <60 лет, наличие мутации JAK2, отсутствие тромбоза в анамнезе) или среднего риска (возраст >60 лет, отсутствие мутации JAK2, отсутствие тромбоза в анамнезе) рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты (Аспирина): 81 мг/сут внутрь. Несмотря на отсутствие оценки эффективности назначения низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) в качестве ХПр тромбоза у пациентов с ЭТ в рамках РКИ, она подтверждается экстраполяцией результатов, полученных в ходе исследования ECLAP (см. далее), по изучению назначения ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) пациентам с ПИ, а также в ходе ретроспективного анализа.
Циторедуктивную терапию следует назначать пациентам с ЭТ, которые находятся в группе высокого риска (любой возраст с наличием тромбоза в анамнезе или возраст >60 лет с наличием мутации JAK2) или пациентам с ЭТ из группы низкого риска, у которых развиваются какие-либо признаки или симптомы нового тромбоза; приобретенной болезни фон Виллебранда; индуцированного заболеванием массивного кровотечения; прогрессирующей спленомегалии; нарастания лейкоцитоза или тромбоцитоза; ухудшения симптомов, обусловленных заболеванием (зуд, ночная потливость, повышенная утомляемость) или вазомоторных/микрососудистых нарушений (головные боли, боль в ГК, эритромелалгия), которые демонстрируют резистентность к ацетилсалициловой кислоте (Аспирину).
В исследовании с участием 114 пациентов с ЭТ из группы высокого риска, рандомизированных для получения терапии гидроксимочевиной или отсутствия терапии, направленной на подавление функции костного мозга, наблюдалось статистически значимое снижение частоты тромбоза у пациентов, получавших терапию гидроксимочевиной (3,6 против 24%). В РКИ РТ-1 с участием 809 пациентов с ЭТ из группы высокого риска [гидроксимочевина + низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина)] продемонстрировала лучшие результаты по сравнению с [анагрелид + низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина)].
По завершении периода последующего наблюдения со средней продолжительностью в 39 мес долгосрочный контроль уровня тромбоцитов показал аналогичные результаты в обеих группах, а [анагрелид + ацетилсалициловая кислота (Аспирин)] продемонстрировали наилучшие результаты в ХПр ТГВ. Однако частота артериальных тромбозов, массивных кровотечений и трансформации в миелофиброз была значительно выше среди пациентов, которые получали [анагрелид + ацетилсалициловая кислота (Аспирин)]. Кроме того, частота прекращения лечения при приеме [анагрелид + ацетилсалициловая кислота (Аспирин)] была значительно выше.
Диагноз ЭТ в рамках этого исследования был основан на критериях Группы по изучению истинной полицитемии (Polycythemia Vera Study Group).
Последующее РКИ фазы III ANAHYDRET (Anagrelide vs Hydroxyurea Efficacy and Tolerability) и метаанализ показали, что анагрелид не уступает гидроксимочевине в качестве терапии первой линии в рамках ХПр тромботических осложнений у пациентов с ЭТ из группы высокого риска, диагностированных в соответствии с критериями ВОЗ.
В рамках РКИ фазы III ECLAP 518 пациентов с ПИ были рандомизированы для получения низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) (максСД 100 мг) или плацебо. По сравнению с плацебо, лечение низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) (максСД 100 мг) продемонстрировало снижение RR нефатального ИМ или смерти по причине ССЗ на ~60%.
В группе пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (Аспирин), не наблюдалось статистически значимого увеличения частоты эпизодов массивных кровотечений. Согласно результатам РКИ фазы III Cyto-PV, более интенсивное лечение в целях поддержания целевого уровня Ht <45% позволило добиться значительного (в ~4 раза) снижения риска смерти от ССЗ и обширного тромбоза, по сравнению с показателями у пациентов с целевым уровнем Ht 45-50%.
Более низкий порог Ht (42%) может быть допустим для женщин (вследствие более низкой массы циркулирующих эритроцитов по сравнению с мужчинами) или пациентов с прогрессирующими симптомами, однако отсутствуют какие-либо РКИ по этому вопросу. Согласно результатам нерандомизированного исследования с участием 51 пациента с ПИ со средним сроком наблюдения 8,6 года, использование гидроксимочевины с флеботомией (PRN) статистически значимо снизило риск тромбоза по сравнению с группой исторического контроля, подвергавшейся изолированной флеботомии.
Частота трансформации в лейкоз составила 5,9% при назначении пациенту гидроксимочевины и 1,5% при проведении флеботомии (отсутствие статистической значимости). Однако в рамках исследования ECLAP выявили, что пожилой возраст и назначение других алкилирующих ЛС (например, Р-32, бусульфана, пипобромана), но не гидроксимочевины, является независимым фактором риска трансформации в лейкоз. В ходе РКИ по сравнению гидроксимочевины и пипобромана в качестве терапии первой линии с участием 285 пациентов с ПИ в возрасте <65 лет кумулятивная частота трансформации в лейкоз при среднем сроке наблюдения в течение 15 лет была статистически значимо выше при назначении пипобромана, чем при назначении гидроксимочевины (34 против 16,5% соответственно).
В целом эти результаты и данные, полученные в ходе нескольких ретроспективных анализов, демонстрируют отсутствие повышения лейкозогенности гидроксимочевины при ПИ или ЭТ.
В случае пациентов с ЭТ или ПИ IFN (интерферон альфа-2b, пэгинтерферон альфа-2а или пэгинтерферон альфа-2b) представляют собой альтернативу гидроксимочевине в качестве терапии первой линии, особенно в случае молодых пациентов или беременных женщин, которые нуждаются в циторедуктивной терапии (см. табл. 7). Добавление фрагмента полиэтиленгликоля к IFN приводит к более длительному периоду полувыведения, позволяя снизить частоту введений, достичь большей стабильности ЛС, меньшей иммуногенности и меньшей токсичности, и это приветствуется большинством практикующих врачей. Тем не менее использование пэг-IFN в рамках различных исследований привело к прекращению лечения в 15-40% случаев.
Токсичность включает миелосупрессию, гриппоподобные симптомы (например, повышенная утомляемость, миалгии/артралгии), увеличение уровня трансаминаз, аутоиммунные процессы, гипотиреоз и депрессию.
Результаты исследования пэгинтерферона альфа-2а у пациентов с ПИ и ЭТ свидетельствуют о частоте полной гематологической ремиссии у 75-95% и полной молекулярной ремиссии мутации JAK2 V617F у 17-24% пациентов. Наличие мутаций ТЕТ2, ASXL1, EZH2, DNMT3A и IDH1/2 не приводит к полной молекулярной ремиссии.
Согласно результатам РКИ с участием 136 пациентов с ПИ и мутацией JAK2, у пациентов, получавших интерферон альфа-2Ь, наблюдалась статистически значимо более высокая частота молекулярного ответа и выживаемость без прогрессирования в течение 5 лет по сравнению с пациентами, получавшими гидроксимочевину (55 против 19% и 66 против 47% соответственно). В случае пациентов с ЭТ выживаемость без прогрессирования в течение 5 лет составила 76 и 48% для пациентов с ЭТ и наличием и отсутствием мутации JAK2 соответственно.
Несмотря на то что результаты РКИ фазы III по сравнению пэгинтерферона альфа-2а с гидроксимочевиной у пациентов с ПИ и ЭТ из группы высокого риска свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий в рамках частоты ответа через 24 мес, данные обновленного 36-мес исследования PROUD-PV (и расширенного исследования CONTI-PV) показали, что пэгинтерферон альфа-2Ь (ропэгинтерферон альфа-2b) способствовал лучшему и стойкому гематологическому и молекулярному ответу по сравнению с гидроксимочевиной/оптимальной медикаментозной терапией.
Основываясь на этих результатах, в 2018 г. Европейское агентство по ЛС (European Medicines Agency) разрешило применение ЛП ропэгинтерферон альфа-2b (Besremi) для лечения пациентов с ПИ без симптоматической спленомегалии.
European LeukemiaNet сформулировали ДК резистентности и непереносимости гидроксимочевины у пациентов с ПИ. В исследовании с участием 261 пациента с ПИ со средней продолжительностью последующего наблюдения 7,2 года резистентность к гидроксимочевине приводила к увеличению риска смерти в 5,6 раза, а риска прогрессирования до вторичного миелофиброза после ПИ и ЭТ и прогрессирования в острый миелоидный лейкоз - в 6,8 раза.
По результатам исследования RESPONSE, проведенного в 2014 г., ингибитор JAK1/JAK2 руксолитиниб был одобрен FDA для лечения ПИ у пациентов с резистентностью или непереносимостью гидроксимочевины. В исследовании приняли участие 222 пациента со спленомегалией и необходимостью регулярной флеботомии, у которых отмечалась резистентность или непереносимость гидроксимочевины. Пациентов рандомизировали для получения руксолитиниба или оптимальной медикаментозной терапии. Основными конечными точками были контроль уровня Ht без необходимости флеботомии и уменьшение объема селезенки по крайней мере на 35% (по данным лучевой диагностики) через 32 нед.
Контроля уровня Ht удалось достигнуть у 60% пациентов, получавших руксолитиниб, и только у 20% пациентов, получавших оптимальную медикаментозную терапию.
Уменьшение объема селезенки (>35%), полный гематологический ответ и снижение симптомов на >50% наблюдалось у 38,24 и 49%, а также у 1, 9 и 5% пациентов, получавших терапию руксолитинибом или оптимальное медикаментозное лечение, соответственно. Результаты последующего наблюдения в течение 4 лет свидетельствуют о достижении стойкого ответа у этой популяции пациентов.
Бусульфан - это алкилирующий ЛП, который можно использовать в качестве альтернативного циторедуктивного ЛС у пожилых пациентов с ПИ или ЭТ. Следует уделить особое внимание корректировке дозы на основе результатов ОАК, поскольку сообщается о продолжительной миелосупрессии/аплазии тяжелой степени.
б) Первичный миелофиброз. В ходе принятия решений относительно методов терапии (рис. ниже) следует руководствоваться схемой стратификации риска DIPSS-Plus; при этом рекомендуется проводить РКИ с участием пациентов из всех групп риска. Единственный метод лечения - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, а все другие варианты терапии направлены на временное уменьшение проявления заболевания. Основные клинические проблемы, вызванные ПМФ, включают конституциональные симптомы, спленомегалию, прогрессирующую цитопению, возможность трансформации в острый миелоидный лейкоз (15-20% пациентов) и ухудшение выживаемости.
Стратификация на основе риска для принятия решения относительно лечения миелофиброза. DIPSS — динамическая международная шкала оценки прогноза; ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; ИмМД — иммуномодуляторы; RUX — руксолитиниб
Шкала оценки симптомов МПН (MPN-SAF TSS 10) помогает в анализе результатов лечения пациентов; она применялась в ходе РКИ с целью отслеживания изменений симптомов во время терапии.
Пациентам с бессимптомным ПМФ из группы низкого риска лечение не требуется, но необходимо обеспечить регулярный мониторинг, чтобы не упустить манифестацию симптомов и признаков прогрессирования заболевания. В рамках нерандомизированных исследований у пациентов с наличием симптомов из групп низкого или среднего риска наблюдался ответ в виде уменьшения выраженности спленомегалии и конституциональных симптомов при приеме руксолитиниба. Несмотря на то что IFN способствуют гематологическому ответу, уменьшению степени тяжести спленомегалии и улучшению гистологической картины костного мозга на ранних стадиях миелофиброза, при продвинутых стадиях заболевания наблюдается незначительный ответ на терапию.
Были проведены два РКИ фазы III (с перекрестным дизайном), в рамках которых выполняли сравнение руксолитиниба с плацебо (COMFORT-I) и оптимальной медикаментозной терапией (COMFORT-П) с участием пациентов с ПМФ из группы среднего 2 и высокого риска, а также пациентов с миелофиброзом в результате ПИ/ЭТ. Результаты обоих исследований свидетельствуют о том, что руксолитиниб уменьшает размеры селезенки (рис. ниже), степень тяжести симптомов, вызванных заболеванием, и приводит к улучшению качества жизни.
Подавление JAK при миелофиброзе. Значительное уменьшение выраженности спленомегалии после 2 мес терапии ингибитором JAK
Анализ данных 5-летнего наблюдения, полученных в рамках исследований COMFORT-I и COMFORT-II, свидетельствует о достижении устойчивых ответов со стороны селезенки у 53-59% пациентов (медиана - 3,2 года в рамках обоих исследований). Однако медиана общей выживаемости в группах лечения руксолитинибом не была достигнута в обоих исследованиях. Напротив, медиана общей выживаемости составила 3,84 и 4,1 года в группе пациентов, получавших плацебо в рамках исследования COMFORT-I и оптимальную медикаментозную терапию в рамках исследования COMFORT-II соответственно.
У большинства пациентов, получавших руксолитиниб, не наблюдалось статистически значимого снижения аллельной нагрузки JAK2 V617F или регресса фиброза костного мозга. Мониторинг аллельной нагрузки JAK2 не является обязательным в рутинной клинической практике, и нет необходимости выполнять повторные биопсии костного мозга при отсутствии признаков прогрессирования заболевания. Часто при приеме руксолитиниба наблюдаются анемия и тромбоцитопения, тяжесть которых обычно уменьшается через 8-12 нед после начала терапии, в силу чего необходима тщательная корректировка дозы для достижения максимальной эффективности при минимизации миелосупрессии.
Руксолитиниб также приводит к повышению риска возникновения инфекций, спровоцированных иммуносупрессией. Кроме того, сообщается, что у пациентов, получавших руксолитиниб, наблюдался опоясывающий лишай, реактивация HBV, туберкулез и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Перед началом терапии необходимо обследовать пациента на предмет наличия активной инфекции и скрытого HBV или туберкулеза.
Анемия является показателем дефицитных состояний в организме, которые не восполнялись (и нередко усугублялись) при лечении руксолитинибом. Анемия, вызванная миелофиброзом, может возникнуть в результате нескольких причин, включая неэффективный гемопоэз, секвестрацию селезенки, ЖКК, аутоиммунную гемолитическую анемию или мальнутрицию (например, дефицит витамина В12). Помимо поддерживающей терапии в виде переливаний эритроцитов, назначение эритропоэз-стимулирующих ЛП, таких как эпоэтин бета (Эритропоэтин) и дарбэпоэтин альфа, позволило добиться ответа (отсутствие потребности в регулярных переливаниях или стабильное повышение Hb) у 45-60% пациентов с миелофиброзом.
Даназол (ЛП из группы андрогенов) уменьшает степень тяжести анемии у 30% пациентов (чаще у тех, которые не нуждаются в регулярных переливаниях крови).
Рекомендуется выполнять обследование пациентов, получающих даназол, на предмет наличия ЗНО простаты, а также выполнять функциональные пробы печени на регулярной основе. Талидомид в низких дозах (СрСД: 50-200 мг) и леналидомид выступают в качестве иммуномодулирующих ЛП, которые применялись в качестве монотерапии или в комбинации с преднизоном с целью снижения степени тяжести анемии у отдельных пациентов с миелофиброзом. Анализ 125 пациентов, получавших лечение в рамках трех исследований фазы II, показал, что [леналидомид + преднизон] обладают большей эффективностью и безопасностью по сравнению с монотерапией талидомидом или леналидомидом.
Цитогенетическая аномалия del (5q) приводит к лучшим показателям ответа на леналидомид, а также более устойчивому ответу при миелодиспластическом синдроме с этим кариотипом.
Использование данных ЛП ограничивается их побочными эффектами в виде повышенной утомляемости и нейропатии (талидомид), а также миелосупрессии (леналидомид).
Вполне вероятно, появление руксолитиниба способствовало снижению потребности пациентов в спленэктомии. Тем не менее пациенты с симптоматической спленомегалией, демонстрирующие резистентность к руксолитинибу и гидроксимочевине, могут являться кандидатами на проведение спленэктомии (или лучевой терапии области селезенки). Данные о клинических случаях клиники Мейо свидетельствуют о том, что преимущества спленэктомии в течение 1 года зависят от показаний к процедуре: 67% - дискомфорт, вызванный спленомегалией; 50% - портальная гипертензия и 23% - анемия с потребностью в регулярных переливаниях крови. Смертность и заболеваемость вследствие хирургического вмешательства составили 9 и 31% соответственно.
Осложнения после спленэктомии включают инфекцию, кровотечение, тромбоз, гепатомегалию, тромбоцитоз или лейкоцитоз тяжелой степени, а также увеличение циркулирующих бластных клеток.
Лучевая терапия является вариантом лечения гепатоспленического и негепатоспленического экстрамедуллярного гемопоэза, который может приводить к таким осложнениям, как компрессия спинного мозга, плевральный выпот или асцит, АГ ЛА, тампонада сердца и гидронефроз. Лучевая терапия области селезенки (100-500 сантигрей за 5-10 фракций) способствует временному снижению степени выраженности спленомегалии, однако данная процедура может привести к стойкой, жизнеугрожающей панцитопении. Более низкие дозы при лучевой терапии (суммарная доза облучения -100 сантигрей в виде четырехдневных фракций по 25 сантигрей) продемонстрировали безопасность и эффективность.
в) Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток - единственный метод лечения, позволяющий потенциально излечить пациентов с миелофиброзом. Решение о выполнении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависит не только от прогностической группы, но и от возраста, сопутствующих заболеваний, психосоциального статуса, предпочтений пациента, а также наличия лиц, осуществляющих уход. Миелоаблативное кондиционирование приводит к более высоким показателям безрецидивной смертности, вызванной лечением, по сравнению с кондиционированием со сниженной интенсивностью доз, тогда как последнее характеризуется более высоким риском рецидива заболевания.
Долгосрочная выживаемость наблюдается у ~30-60% пациентов и зависит от режима кондиционирования и источника стволовых клеток (например, HLA-совместимый брат или сестра или неродственный донор). В рамках проспективных исследований и ретроспективного анализа аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью доз соответствующие показатели общей выживаемости в течение 5 лет и безрецидивной смертности составили 47-67 и 16-24% соответственно. Наиболее важными прогностическими факторами общей выживаемости и безрецидивной смертности являлись возраст (>55 лет) и тип донора (трансплантат от HLA-идентичного родственного донора по сравнению с трансплантатом от HLA-совместимого неродственного донора или трансплантатом от частично совместимого/несовместимого неродственного донора).
Результаты анализов свидетельствуют о наличии тенденции к снижению показателей смертности у пациентов из группы низкого риска/среднего риска 1 и более высоких показателей безрецидивной смертности у пациентов из группы среднего риска 2/высокого риска. В ходе многофакторного анализа пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью доз только статус мутации JAK2 дикого типа, возраст >57 лет, а также наличие конституциональных симптомов были независимыми прогностическими факторами общей выживаемости.
Общая выживаемость в течение 5 лет составила 90, 74 и 50% при отсутствии, наличии одного или двух факторов риска соответственно.
Анализ результатов исследований COMFORT-I и II подтверждает, что снижение риска смерти на 30% у пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с контрольными группами, было более явным среди пациентов, находившихся на постоянной терапии руксолитинибом, чем среди пациентов, которые находились в контрольной группе и затем получали руксолитиниб. Общая выживаемость пациентов из группы высокого риска в когорте руксолитиниба была аналогична таковой у пациентов с миелофиброзом из группы среднего риска 2 в контрольной когорте. Значительный размер селезенки на момент начала исследования приводил к снижению выживаемости, тогда как любое уменьшение объема селезенки (уменьшение размера селезенки на >10%) и пальпируемое уменьшение длины селезенки на >25% коррелировали с более длительной выживаемостью.
Несмотря на то что в рамках одного исследования COMFORT-II было показано, что руксолитиниб улучшает показатели выживаемости и снижает риск смерти у пациентов с мутациями высокого риска (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1 или IDH2), результаты одноцентрового исследования с участием 95 пациентов, получавших руксолитиниб, свидетельствуют о том, что наличие данных мутаций связано с плохим прогнозом, включая более короткий период до прогрессирования и меньшую вероятность ответа со стороны селезенки. Наихудшие результаты наблюдались среди пациентов, которые являлись носителями >3 мутаций.
Клинические испытания ингибиторов JAK (например, XL019, федратиниб, момелотиниб) были прекращены либо по причине отсутствия эффективности, либо в силу возникновения проблем, связанных с безопасностью. Несмотря на прекращение приема некоторых ингибиторов JAK по причине отсутствия' эффективности либо в силу возникновения проблем, связанных с безопасностью (обычно со стороны НС), в настоящее время продолжается исследование ряда ЛП (например, федратиниба, пакритиниба, момелотиниба). Кроме того, в настоящее время ведется оценка одобренного ингибитора JAK (руксолитиниба) в комбинации с ЛП с различными механизмами действия для уменьшения выраженности спленомегалии, улучшения показателей крови, уменьшения симптомов, увеличения времени до трансформации в острый лейкоз и общей выживаемости.
Согласно результатам ретроспективного анализа 438 пациентов возраста <65 лет с миелофиброзом, после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или консервативной терапии, RR смерти после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по сравнению с пациентами, получавшими лечение без трансплантации, составил 5,6; 1,6; 0,55 и 0,37 соответственно. Эти данные указывают на то, что аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток следует рассматривать в качестве варианта лечения у пациентов из группы среднего риска 2 или высокого риска, терапию без трансплантации - в случае пациентов из группы низкого риска, а в случае пациентов из группы среднего риска 1 (у которых соотношение «польза-риск» является менее очевидным) необходим более индивидуализированный подход.
В случае таких пациентов при принятии решения относительно лечения можно руководствоваться низким показателем количества тромбоцитов и наличием мутаций высокого риска, например ASXL1. В силу того что ингибиторы JAK позволяют уменьшить выраженность спленомегалии, улучшить симптомы заболевания и снизить количетво провоспалительных цитокинов, в настоящее время ведется оценка роли ингибиторов JAK на этапе подготовки к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Поскольку после прекращения терапии ингибитором JAK у пациентов снова наблюдаются симптомы заболевания, отмену ЛП производит непосредственно перед началом кондиционирования.
г) Особые ситуации. Беременность на фоне ПИ и ЭТ представляет собой клиническую ситуацию повышенного риска. Наиболее высокий риск потери беременности при ЭТ наблюдается в первом триместре. Мутация JAK2 V617F является неблагоприятным прогностическим фактором исхода беременности, и, согласно результатам ретроспективного анализа, прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) приводит к уменьшению числа осложнений при беременности, особенно у пациентов с ЭТ и мутацией JAK2. При беременности с низким уровнем риска рекомендуется назначать пациентам низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) на протяжении всей беременности и в течение 6 нед после родов.
При беременности и высоком риске (предыдущие нарушения микроциркуляции, наличие >2 наследственных тромбофилических факторов, тяжелые осложнения в ходе предыдущей беременности, возраст >35 лет и количество тромбоцитов >1000x109/л) рекомендуется назначать [низкомолекулярный гепарин + ацетилсалициловую кислоту (Аспирин)] в качестве ХПр на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде. IFN являются безопасными для приема во время беременности, возможно их назначение при необходимости циторедукции. Следует избегать назначения гидроксимочевины во время беременности, а также в период грудного вскармливания.
Учитывая тромбогеморрагические диатезы, наблюдаемые при МПН, оптимальным перед плановой операцией является улучшение показателей крови (например, с помощью флеботомии или циторедукции). Рекомендуется мультидисциплинарный подход с участием хирургической бригады для оценки типа и продолжительности ХПр-антиагрегантной или АКТ, необходимой в послеоперационном периоде, в сочетании с тщательной ХПр ТЭО.
