а) Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия:
1. Выживаемость. В рамках исследования естественного развития заболевания с участием 1545 пациентов с ПИ факторами, которые оказывают отрицательное влияние на выживаемость, были пожилой возраст, лейкоцитоз, ТГВ и аномальный кариотип.
Первые три критерия были использованы для разработки прогностической модели, в рамках которой выделили три группы риска со средней выживаемостью в диапазоне 10,9-27,8 года. Кумулятивная частота трансформации в лейкоз через 10, 15 и 20 лет составила 2,3, 5,5 и 7,9% соответственно.
Пожилой возраст, аномальный кариотип и количество лейкоцитов >15x109/л оказались независимыми предикторами риска развития лейкоза. Трансформация в лейкоз также была вызвана терапией пипоброманом/хлорамбуцилом, но не приемом гидроксимочевины или бусульфана в качестве монотерапии или комбинации этих двух ЛП.
Согласно результатам анализа 867 пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) в возрасте >60 лет, уровень лейкоцитоза >11х109/л и наличие ТГВ в анамнезе являлись предикторами худшей выживаемости. При пересчете взвешенных баллов на основании данных ДК пациенты были (условно) разделены на три группы риска со значительно различающейся выживаемостью: низкая (0 баллов; медиана выживаемости не достигнута), средняя (1-2 балла; медиана выживаемости — 24,5 года) и высокая (3-4 балла; медиана выживаемости — 13,8 года) (Е-табл. 2). Частота трансформации в лейкоз у пациентов с ЭТ составляет <5%.
2. Тромбоз. По классификации рисков тромбоза при ЭТ (и ПИ), которая применялась в рамках Европейского совместного исследования фазы III низкой дозы ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) при ПИ (ECLAP, European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia vera), пациентов разделяют на группы низкого и высокого риска тромбоза в зависимости от возраста (> 60 лет) и наличия тромбоза в анамнезе (рис. 1). Выраженный тромбоцитоз (например, количество тромбоцитов >1500х109/л) приводит к более высокому риску кровотечений, нежели тромбоза.
Рисунок 1. Выживаемость без осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у 1638 пациентов с истинной полицитемией в зависимости от возраста и наличия тромбоза в анамнезе
В рамках международного исследования пациентов с ЭТ были определены факторы риска ССЗ и статус мутации JAK2 V617F в качестве дополнительных независимых факторов риска, которые использовались для валидации трехуровневой прогностической модели (IPSET-thrombosis), распределяющей пациентов в группы низкой, средней и высокой степени риска развития тромбоза, с частотой 1,03, 2,35 и 3,56% пациентов/год соответственно (см. Е-табл. 2).
Индекс IPSET-thrombosis продемонстрировал лучшие результаты по сравнению с двухуровневой стратификацией риска (низкий риск — 0,95% пациентов/год; высокий риск — 2,86% пациентов/год) в рамках прогнозирования вероятных осложнений со стороны ССС.
Последующий анализ с использованием индекса IPSET-thrombosis показал, что среди пациентов из группы низкого риска вероятность тромбоза была значительно ниже у лиц с отсутствием мутации JAK2 и факторов риска ССЗ (0,44%) по сравнению с пациентами с наличием факторов риска ССЗ (1,05%). Кроме того, риск тромбоза при наличии мутации JAK2 без факторов риска ССЗ и при наличии мутации JAK2 и факторов риска ССЗ составил 1,59 и 2,57% соответственно.
Данные наблюдения привели к пересмотру индекса IPSET-thrombosis, прошедшему независимую оценку и согласно которому пациенты были разделены на четыре группы риска: очень низкий риск (возраст <60 лет, отсутствие тромбоза в анамнезе и мутации JAK2); низкий риск (возраст <60 лет, отсутствие тромбоза в анамнезе и наличие мутации JAK2); средний риск (возраст >60 лет, отсутствие тромбоза в анамнезе и мутации JAK2) и высокий риск (наличие тромбоза в анамнезе и/или возраст >60 лет, а также наличие мутации JAK2).
Мутация CALR не влияет на оценку по шкале IPSET-thrombosis относительно прогнозирования вероятности развития тромбоза.
б) Первичный миелофиброз. Динамическая международная шкала оценки прогноза (DIPSS-Plus, Dynamic International Prognostic Scoring System Plus) основана на восьми клинических и лабораторных параметрах для уточнения прогноза риска у пациентов с ПМФ: возраст >65 лет, значение Hb <100 г/л, уровень лейкоцитов >25х109/л, циркулирующие бласты >1%, конституциональные симптомы, неблагоприятный кариотип, потребность в трансфузиях эритроцитов и уровень тромбоцитов <100х109/л.
Были установлены четыре группы риска на основании количества баллов (1 балл за наличие одного неблагоприятного фактора): низкий риск (0 баллов), средний риск 1 (1 балл), средний риск 2 (2-3 балла) и высокий риск (4-6 баллов) с медианами выживаемости 180, 80, 35 и 16 мес соответственно.
В рамках многофакторного анализа количество тромбоцитов на уровне <100х109/л и неблагоприятная цитогенетика оказались независимыми предикторами выживаемости без лейкоза: низкий риск (отсутствие неблагоприятных факторов) и высокий риск (наличие хотя бы одного неблагоприятного фактора) соответствовали частоте трансформации в лейкоз в течение 5 и 10 лет в группе низкого риска в 6 и 12% случаях и в группе высокого риска в 18 и 31% случаев соответственно.
Прогностическая система оценки MIPSS70-Plus помимо клинических и цитогенетических ДК, необходимых для дальнейшей оптимизации стратификации риска у пациентов, которым планируется выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включает и результаты мутационного статуса: отсутствие мутации CALR типа 1, наличие мутации высокого молекулярного риска (например, ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1/2) и наличие >2 мутаций высокого молекулярного риска (рис. 2).
Рисунок 2. MIPSS70-Plus: Международная шкала оценки прогноза у пациентов с первичным миелофиброзом с учетом мутационного статуса
