Неспецифический термин «асептический менингит» описывает воспалительный процесс с вовлечением мозговых оболочек, обычно сопровождающийся мононуклеарным плеоцитозом, без признаков гнойной бактериальной инфекции в мазке с окраской по Граму/в посеве.
Это явление включает различные процессы, вызывающие сходные клинические картины и воспалительные реакции: вирусный менингит, атипичный и непиогенный бактериальный и грибковый менингит, химически-индуцированный менингит, лекарственно-индуцированный менингит, неопластический менингит, воспаление мозговых оболочек, вызванное смежными гнойными инфекциями, и менингит, обусловленный аутоиммунными заболеваниями и гиперчувствительностью.
Асептический менингит, который обычно представляет собой острый/подострый процесс, можно классифицировать по продолжительности заболевания (хронический/хронически-интермиттирующий) и отличительным клеточным реакциям в ЦСЖ (например, эозинофильный менингит).
Многие вирусы, вызывающие менингит, могут вызывать инфицирование паренхимы ГМ (энцефалит)/спинного мозга. Иногда поражение паренхимы и мозговых оболочек возникает одновременно у одного и того же пациента и носит название «менингоэнцефалит»/«менингомиелит».
а) Эпидемиология. Большинство случаев внебольничного асептического менингита являются результатом действия вирусов, главным образом энтеровирусов, на долю которых приходится >60% вирусных менингитов, из них в 90% случаев можно выявить возбудителя (табл. 9).
Энтеровирусы относятся к семейству Picornaviridae (малая РНК), которое состоит из >60 серотипов: 28 эховирусов, 23 вирусов Коксаки группы А и 6 вирусов Коксаки группы В, 4 пронумерованных видов энтеровирусов (68.71) и 3 полиовирусов. Наиболее распространенными серотипами, вызывающими вирусный менингит из года в год, были эховирусы 4, 6, 9, 11, 16, 30 (совсем недавно 13 и 33) и вирусы Коксаки группы В серотипов 2-5. В настоящее время полиовирусные инфекции распространены только в некоторых частях Азии и Африки, хотя встречаются редкие случаи заболевания, вызванного аттенуированным вакцинным штаммом.
Многие вирусы, вызывающие клиническую картину асептического менингита, например вирусы, передаваемые членистоногими, ВПГ 1-го типа, энтеровирус 71, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус паротита, ВИЧ-1, ЦМВ и ВЭБ, также могут вызывать клиническую картину менингоэнцефалита и энцефалита. Кроме того, некоторые вирусы поражают спинной мозг, включая клетки передних рогов (полиовирус, вирус Западного Нила)/дорсальные корешковые ганглии (ВПГ 2-го типа).
1. Энтеровирус. По оценкам, в США ежегодно регистрируется 10-15 млн энтеровирусных инфекций, из них ~50 000-75 000 случаев энтеровирусного менингита. В умеренном климате пик заболеваемости энтеровирусным менингитом достигает максимума летом и осенью, особенно у детей. Серотипы активизируются циклично, с различной периодичностью, и вспышки обусловлены отсутствием предыдущего инфицирования определенным серотипом. Серотипспецифические защитные АТл формируются после инфекции, поэтому последующие эпизоды энтеровирусного менингита встречаются редко и вызваны другим серотипом.
Человек является единственным известным естественным резервуаром энтеровируса. Энтеровирусная инфекция распространяется преимущественно фекально-оральным путем, реже воздушно-капельным.
2. Вирус простого герпеса (ВПГ). ВПГ составляет 1-3% всех эпизодов асептического менингита и чаще всего встречается у сексуально активных взрослых/подростков. Среди больных с первичной инфекцией генитального герпеса (ВПГ 2-го типа) до 36% женщин и 13% мужчин имеют симптомы асептического менингита. Рецидивы генитального герпеса встречаются часто и иногда сопровождаются асептическим менингитом. Более 80% случаев доброкачественного рецидивирующего асептического менингита вызывают ВПГ 2-го типа. Напротив, инфицирование ЦНС ВПГ 1-го типа почти всегда проявляется в виде энцефалита, а не асептического менингита.
У пациентов, принимающих иммуномодулирующие ЛП, которые часто используются для лечения аутоиммунных заболеваний, также возможна реактивация ВГЧ.
3. Арбовирусы. Хотя наиболее распространенной формой инфекции ЦНС, вызываемой арбовирусами, является энцефалит, также может развиваться асептический менингит. Эти трансмиссивные вирусы вводятся подкожно при укусе комаром (например, вирус Западного Нила, японский энцефалит В), клещом (например, колорадская клещевая лихорадка) и гнусом (например, вирус тосканской лихорадки). Птицы, которые являются носителями арбовирусов, передаваемых комарами, могут не болеть этим вирусом, хотя вирус Западного Нила может вызвать заметное снижение популяции семейства вороновых, особенно ворон и голубых соек, что также может привести к вспышке среди людей.
Географическое распространение арбовирусных инфекций (восточный энцефалит лошадей, западный энцефалит лошадей, венесуэльский энцефаломиелит лошадей) в США определяется диапазоном распространения переносчиков комаров. Восточный энцефалит лошадей возникает спорадически/в виде очаговых вспышек летом на восточном и северном побережье Мексиканского залива, чаще всего у детей и пожилых людей. Западный энцефалит лошадей встречается преимущественно в западных штатах, а венесуэльский энцефаломиелит лошадей встречается во Флориде.
Энцефалит Сент-Луис первоначально был выявлен на Среднем Западе, но спорадические случаи и вспышки в последнее время произошли в большинстве районов США; это самый распространенный арбовирус, вызывающий асептический менингит в этой стране. Вирусные инфекции Западного Нила впервые появились в США в 1999 г. и в настоящее время вызывают около 3000 случаев менингита и еще 3000 случаев энцефалита ежегодно. Менингит — редкое проявление вирусной инфекции Зика.
4. Паротит. Установлено, что вирус паротита был основной причиной вирусного менингита до широкого распространения иммунизации в 1960-х гг. Эпизоды заражения чаще всего происходили зимой и весной. В настоящее время вирус паротита является редкой причиной вирусного менингита в США.
5. Лимфоцитарный хориоменингит. Вирус лимфоцитарного хориоменингита передается человеку грызунами при непосредственном контакте, при проглатывании зараженной животными пищи, а также через аэрозольные частицы и укус животного. Случаи заболевания, как правило, наблюдаются в начале зимы, когда мыши ищут убежище в домах. Вспышки происходят после контакта с домашними/лабораторными хомяками. В настоящее время вирус лимфоцитарного хориоменингита редко является причиной асептического менингита.
б) Патофизиология. Два основных пути проникновения вируса в ЦНС — гематогенный (энтеровирус) и нейрональный (ВПГ). Энтеровирусы проходят желудок, где они сопротивляются кислотному pH, и направляются в нижние отделы ЖКТ. Некоторые вирусы подвергаются репликации в носоглотке и распространяются в регионарные ЛУ Связавшись со специфическими рецепторами энтероцитов, вирус разрушает эпителиальный покров и подвергается первичной репликации в чувствительной клетке. Оттуда вирус проникает в пейеровы бляшки, где происходит дальнейшая репликация.
Затем наступают виремия и незначительное поражение ЦНС, сердца, печени и РЭС. Вслед за обширной репликацией на последних этапах возникает выраженная виремия, часто сопровождающая начало клинического заболевания. Предполагается, что механизм, по которому энтеровирус проникает в ЦНС, включает пересечение плотных эндотелиальных соединений ГЭБ и последующее проникновение в ЦНС, вероятно, в сосудистое сплетение.
В отличие от этого, инфекции ВПГ могут проникать в ЦНС по нейронному пути: при энцефалите, вызванном ВПГ 1-го типа, — из полости рта через тройничный и обонятельный нервы; при асептическом менингите, вызванном ВПГ 2-го типа (и редко ВПГ 1-го типа), — от первичной генитальной локализации по корешкам крестцового нерва к мозговым оболочкам. После ослабления первичной инфекции ВПГ 1-го типа может оставаться в латентной форме в ганглиях тройничного/обонятельного корешка, а позже, вновь активизируясь, проникать в височную долю и вызывать энцефалит.
Аналогичным образом ВПГ 2-го типа может оставаться в латентной форме в ганглиях крестцового корешка до тех пор, пока последующая реактивация не спровоцирует более поздние эпизоды асептического менингита.
в) Клинические проявления:
1. Энтеровирусный менингит. Клинические проявления энтеровирусного менингита у детей старшего возраста и взрослых часто начинаются внезапно с таких симптомов, как головная боль (85-100%), лихорадка (80-100%) и ригидность затылочных мышц (50-80%). У некоторых пациентов течение болезни двухфазное, причем продромальная фаза характеризуется низкой ТТ и неспецифическими симптомами (недомогание, боль в горле, диарея), затем следует вторая фаза, при которой происходит обсеменение оболочек ГМ, появляются характерные признаки: более высокая ТТ, тошнота, рвота, миалгия, светобоязнь и ригидность затылочных мышц.
Могут сопутствовать другие энтеровирусные синдромы, например плевродиния/перикардит, вызванные вирусом Коксаки. Сыпь может быть проявлением инфекций, вызванных эховирусами, в частности эховирусами типа 9, вирусами Коксаки А9 и А16 и энтеровирусом 71; последние поражают кожу около рта, на руках и ногах, сыпь может возникать изолированно/сопрово-ждать асептический менингит.
Эпидемии эховируса 9 часто сопровождаются экзантемой, энантемой (небольшими серовато-белыми очагами на слизистой оболочке щек, напоминающими коревую сыпь) и асептическим менингитом, как по отдельности, так и в сочетании; макулярную и петехиальную сыпь при наличии менингита необходимо дифференцировать от менингококкового менингита.
Клиническое течение энтеровирусного менингита обычно доброкачественное, даже у небольшого количества пациентов с острым/фульминантным началом. У детей симптомы обычно исчезают в течение недели, но у взрослых могут сохраняться в течение нескольких недель.
Тем не менее у некоторых пациентов диагностируется не менингит, а энцефалит/менингоэнцефалит с неврологическими нарушениями, свидетельствующими о поражении ГМ. У пациентов с агаммаглобулинемией с энтеровирусной инфекцией ЦНС менингит может прогрессировать до хронического менингоэнцефалита с множественными неврологическими проявлениями, включая головную боль, судороги, атаксию, слабость, потерю слуха, психомоторную заторможенность и кому. Энтеровирус D68 характеризуется вялым течением миелита.
2. Менингит, вызванный вирусом простого герпеса 2-го типа. Асептический менингит является распространенным осложнением первичной генитальной инфекции ВПГ 2-го типа; у 36% женщин и 13% мужчин развиваются головная боль (в течение 2-3 дней), ригидность затылочных мышц и светобоязнь. Клинические проявления менингита проявляются через 3-12 дней после появления очагов поражения на половых органах и обычно длятся 4-7 дней. Неврологические осложнения возникают у 37% пациентов и включают дизестезию/парестезию в промежности/крестцовой области, задержку мочеиспускания и запор; иногда возникают признаки поперечного миелита с моторной слабостью в нижних конечностях, гипорефлексией и парапарезом.
Рецидивирующие эпизоды менингита, вызванного ВПГ 2-го типа, у 20% пациентов могут наступать с интервалом в месяцы/годы. При рецидивирующем этом виде менингита возможна лихорадка, но она не так выраженна, как при бактериальном/остром энтеровирусном менингите. Рецидивирующие везикулярные поражения, парестезии/дизестезии в местах предшествующего генитального герпеса могут предупреждать появление отдельных рецидивов менингита. В промежутках между рецидивами показатели ЦСЖ возвращаются к норме и клинические проявления отсутствуют. У пациентов, перенесших неврологические осложнения при первом эпизоде менингита, вызванного ВПГ 2-го типа, симптоматика купируется в течение 6 мес.
3. Паротитный менингит. Клинически выраженное поражение ЦНС, главным образом менингит/менингоэнцефалит, встречается у 1-10% пациентов с паротитом, при этом плеоцитоз имеется у >50% пациентов, большинство из которых не имеют симптомов со стороны ЦНС. Если у больных паротитом возникает менингит, он обычно проявляется через 4-10 дней после начала заболевания, но может предшествовать паротиту на срок до 1 нед. Типичные признаки вирусного менингита (головная боль, лихорадка, рвота) присутствуют у 50-100% больных.
Часто встречается ригидность затылочных мышц (40-90%), боль в животе (которая, возможно, является проявлением панкреатита/оофорита) и орхит (у <20% мужчин с паротитом). Другие осложнения паротита наблюдаются со стороны НС (повреждение VIII ЧН, преходящий паралич VII ЧН и редко — паралич V ЧН), но обычно не связаны с менингитом/менингоэнцефалитом. Инкубационный период паротита — 18-21 день. Когда паротитный менингит возникает при отсутствии клинических проявлений паротита, его трудно отличить от других форм вирусного менингита.
Когда паротит осложняется развитием менингита, ТТ поднимается до >39,5 °C и держится 3-4 дня. В большинстве случаев болезнь протекает без осложнений ~10 дней, а затем наступает полное выздоровление. Однако у некоторых пациентов симптомы паротитного менингита могут сохраняться >14 дней.
4. Менингит, вызванный вирусом лимфоцитарного хориоменингита. Вирусные инфекции, вызванные вирусом лимфоцитарного хориоменингита, встречаются редко, и клинические проявления возникают после инкубационного периода в 1-3 нед. Болезнь начинается с таких симптомов, как гриппоподобная лихорадка, озноб, недомогание, миалгия, анорексия и светобоязнь. Некоторые пациенты жалуются на боль в горле и артралгию/артрит пальцев кисти. Орхит/паротит встречаются редко.
Эта гриппоподобная болезнь длится 1-3 нед, а у 15% пациентов наблюдается двухфазное течение, состоящее из кратковременного улучшения, а затем рецидива, наступающего через 1-2 дня, характеризующегося лихорадкой, светобоязнью и более выраженной головной болью.
Во время второй фазы наблюдаются менингеальные симптомы. Продолжительность менингита, вызванного вирусом лимфоцитарного хориоменингита, как и у паротитного менингита, обычно >7-10 дней (продолжительность энтеровирусного менингита).
5. Менингит, вызванный вирусом иммунодефицита человека. Первоначально инфекция ВИЧ-1 клинически выраженна у 40-90% пациентов, но симптомы часто игнорируются. Интервал между заражением и появлением признаков составляет 2-4 нед. Это острое заболевание напоминает мононуклеоз, с лихорадкой, недомоганием, лимфаденопатией, артралгией, миалгией, анорексией, тошнотой, головной болью и морбиллиформной сыпью. В некоторых случаях появляются симптомы асептического менингита (головная боль, светобоязнь, тошнота, рвота и ригидность затылочных мышц). Иногда развивается энцефалопатия/паралич ЧН (VII, VIII и V).
Начальные признаки асептического менингита, вызванного ВИЧ-1, длятся несколько недель, а затем исчезают. Иногда при отсутствии лечения проявления, сходные с проявлениями первичной инфекции, могут возникнуть позже.
г) Диагностика:
1. Исследование спинномозговой жидкости. Нейровизуализация с помощью МРТ/КТ может быть информативна при наличии сопутствующего энцефалита, проявляющегося очаговыми неврологическими признаками/при диагностике обструктивной гидроцефалии до выполнения люмбальной пункции. Изменения в анализе ЦСЖ при всех типах вирусного менингита схожи и представлены преимущественно лимфоцитарным плеоцитозом, обычно 50-1000/мкл, иногда до нескольких тысяч в мм3; нормальной концентрацией глюкозы в крови и слегка повышенным уровнем белка, обычно <150 мг/дл.
В первые 24-48 ч энтеровирусного менингита у 50% пациентов наблюдается преобладание нейтрофилов (от 55 до <90%); впоследствии основными клетками в ЦСЖ становятся лимфоциты.
Иногда у пациентов с ранним энтеровирусным менингитом плеоцитоз при посеве/ПЦР не отмечается. При менингите, вызванном вирусом паротита/вирусом лимфоцитарного хориоменингита, и у детей с энтеровирусом в редких случаях возникает гипогликорахия.
2. Полимеразная цепная реакция в сравнении с посевом и обнаружением антител. Для обнаружения вирусов быстрый ПЦР-анализ ЦСЖ имеет ЧС (85-100%/95—100%), в зависимости от лаборатории, в связи чем он был стандартизирован для выбранного числа клинически значимых патогенов в одном и том же образце. Например, ПЦР с обратной транскрипцией для энтеровирусов может сократить время диагностики до <5 ч, тем самым сокращая пребывание в больнице и сводя к минимуму ненужную АБТ. Для сравнения: посев ЦСЖ для обнаружения энтеровируса имеет чувствительность всего 65-75% и занимает 4-8 дней.
ДНК ВПГ 2-го типа в ЦСЖ при проведении ПЦР определяется у 80% пациентов с доброкачественным рецидивирующим менингитом, вызванным вирусом лимфоцитарного хориоменингита.
Инновационным методом стало секвенирование нового поколения, которое, возможно, является особенно эффективным для идентификации редких и необычных микроорганизмов, когда рутинное тестирование не позволяет выявить причину.
Диагноз может быть поставлен ретроспективно при выявлении сероконверсии АТл к АГн gG-2 при менингите, вызванном ВПГ 2-го типа. Диагностическим является четырехкратное повышение титра АТл к вирусу паротита/лимфоцитарного хориоменингита между сыворотками острой и реконвалесцентной фазы. Серодиагностика непрактична при спорадическом энтеровирусном менингите из-за отсутствия специфичности АТл к отдельным серотипам.
д) Дифференциальная диагностика. Наиболее важна ДД между вирусным и бактериальным менингитами. Преобладание в ЦСЖ нейтрофилов, гипогликорахия и выявление бактерий в окрашенном по Граму мазке/в посеве указывают на бактериальный менингит. Преобладание в ЦСЖ нейтрофилов на ранней стадии в сочетании с макулярной и петехиальной сыпью при энтеровирусном менингите может имитировать менингококкемию. Некоторые бактерии и грибы вызывают менингит с преимущественно лимфоцитарным плеоцитозом, который характерен для большинства вирусных менингитов (табл. 10).
Эпидемиологические и клинические данные помогают дифференцировать лептоспирозный менингит, менингит, вызванный лаймской болезнью, и сифилитический менингит, тогда как гипогликорахия является признаком туберкулезного и криптококкового менингита.
е) Профилактика и лечение. Введение живой аттенуированной вакцины против эпидемического паротита в США привело к тому, что он перестал быть основной причиной асептического менингита и менингоэнцефалита и теперь встречается крайне редко. Хронический энтеровирусный менингит и менингоэнцефалит у пациентов с агаммаглобулинемией контролировались парентеральным (даже интратекальным) введением Ig.
Противовирусной XT, одобренной для лечения энтеровирусного менингита, не существует. Плеконарил - ЛП, предотвращающий связывание вируса с клетками хозяина, - может привести к улучшению клинической картины у пациентов с агаммаглобулинемией и хроническим энтеровирусным менингоэнцефалитом. Ацикловир в/в (5-10 мг/кг 3 р/сут) используется для лечения госпитализированных пациентов с симптомами менингита, вызванного ВПГ 2-го типа, особенно при наличии первичного очага генитального герпеса, хотя, по данным клинических испытаний, нет сведений, что он изменяет течение болезни.
При частых рецидивах менингита, вызванного ВПГ целесообразно проводить профилактику противовирусными ЛП внутрь: валацикловиром (500 мг/сут), фамцикловиром (250 мг 2 р/сут) и ацикловиром (400 мг 2 р/сут).
ж) Прогноз. Течение и исход у больных энтеровирусным менингитом почти всегда доброкачественные, хотя у ~1% больных наблюдаются последующие осложнения, вероятно, отражающие менингоэнцефалитический процесс. Большинство вирусных менингитов разрешаются самопроизвольно, но некоторым характерны хронизация/рецидивирование. Персистирующий менингит/менингоэнцефалит, иногда приводящий к смертельному исходу, может возникать у людей с наследственным нарушением функции В-лимфоцитов (обычно с Х-сцепленной агаммаглобулинемией/общим вариабельным иммунодефицитом).
ВИЧ-1 может вызывать длительное воспаление оболочек ГМ. Инфекция ВПГ 2-го типа является наиболее распространенной вирусной причиной рецидивирующих эпизодов асептического менингита.
