Лечение рассеянного склероза (PC) включает в себя: ЛП, предназначенные для облегчения симптомов; ЛП, изменяющие течение PC; и немедикаментозные меры. Различные ЛС нацелены на специфические аспекты PC: депрессию, утомляемость, мышечную спастичность, боль, бессонницу, а также расстройства, связанные с мочевым пузырем, кишечником и сексуальную дисфункцию. Прежде чем рассматривать вопрос о симптоматической терапии, пациент должен быть проинформирован о назначении ЛП и его побочных эффектах.
Учитывая, что некоторые ЛП не оказывают долгосрочного влияния на активность заболевания, а только облегчают симптомы, пациенты могут отказаться от их использования. Симптоматическую терапию лучше всего начинать с низких доз. Терапия часто требует титрования для достижения оптимального баланса между эффективностью и побочными эффектами.
а) Лечение специфических симптомов. Депрессия и эмоциональная лабильность являются распространенными симптомами рассеянного склероза (PC). В дополнение к соответствующей поддерживающей терапии и консультированию терапия депрессии одним из «активирующих» серотонинергических или норадренергических ЛП (флуоксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам, венлафаксин или бупропион) может быть полезна при депрессии, а также при симптомах тревоги и паники.
Большинство пациентов, по-видимому, плохо переносят пароксетин в течение длительного времени; флуоксетин и сертралин являются эффективными ЛС при панике и тревоге. Пациентам с болью или бессонницей могут больше подойти седативные антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин или тразодон), которые принимают перед сном, что может иметь дополнительный антихолинергический эффект при неотложных позывах к мочеиспусканию.
От мышечной спастичности можно избавляться с помощью лечебной гимнастики, растяжки и введения либо баклофена (5-160 мг в несколько приемов), либо тизанидина (2-32 мг в несколько приемов).
Прием любых ЛП следует начинать в режиме монотерапии в низкой дозе перед сном, постепенно ↑ до 3-4 р/сут, с большей дозой перед сном, чтобы ↓ ночные симптомы. Снижение мышечного тонуса может привести к слабости. Не следует резко прекращать прием баклофена из-за потенциально тяжелой реакции отмены.
Неотложные позывы к мочеиспусканию, возникающие в результате спазма мышц-детрузоров, могут быть эффективно устранены с помощью антихолинергических ЛС (антимускариновых), таких как оксибутинин (5-20 мг в несколько приемов) или толтеродин (1-4 мг) или очаговых внутрипузырных инъекций ботулинического токсина, но эти ЛС могут привести к затрудненному началу мочеиспускания или к задержке мочи.
УЗИ мочевого пузыря позволяет в экспресс-режиме точно оценить остаточное содержание мочи и выявить, удерживает ли пациент чрезмерное количество мочи (>50 мл является аномальным количеством, >300 мл требует вмешательства). Симптомы можно улучшить путем отмены ЛП, которые вызывают задержку мочеиспускания (например, антихолинергические и опиоидные ЛП).
Первичная задержка мочеиспускания трудно поддается лечению ЛС, но спазм наружного сфинктера можно лечить блокаторами α1-адренорецепторов, такими как тамсулозин (0,4-0,8 мг) и доксазозин (1-8 мг). Бетанехол (10-150 мг в несколько приемов) может быть эффективным ЛП при атонии мочевого пузыря, но часто требуется периодическая катетеризация.
Альтернативные причины симптомов, связанных с мочевым пузырем, такие как ИМП, увеличение предстательной железы или анатомические изменения после беременности, следует рассматривать и лечить отдельно. Длительная задержка мочеиспускания является признаком инфекции, структурных повреждений мочевого пузыря и почек, а также ЗНО.
Устойчивый послеоперационный остаточный объем мочи >300 мл следует лечить медикаментозно, с периодической катетеризацией, рекомендованной для пациентов с большим объемом при задержке мочеиспускания, рефрактерной к медикаментозной терапии.
Болезненные дизестезии и пароксизмальные дистонические спазмы можно эффективно устранить с помощью противоэпилептических ЛП (габапентин, 300-5400 мг/сут в несколько приемов; прегабалин, 75-600 мг/сут в несколько приемов; или окскарбазепин, 300-2400 мг/сут в несколько приемов) или ТЦА (амитриптилин, 10-150 мг; или нортриптилин, IQ-50 мг).
При невралгии тройничного нерва могут помочь эти ЛП или баклофен, мизопростол, ботулинический токсин или декомпрессионная хирургия; внутривенное введение противоэпилептического ЛП целесообразно при тяжелых острых приступах боли.
Сексуальная дисфункция при PC часто носит многофакторный характер. При эректильной дисфункции эффективными ЛП являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, которые приводят к расширению кровеносных сосудов полового члена. Улучшить сексуальную функцию помогает просвещение пациентов относительно использования смазки, об альтернативных методах стимуляции чувствительности и неблагоприятного воздействия тепла.
Симптомы, связанные с чувствительностью к теплу, могут улучшиться при охлаждении. Охлаждающие устройства могут предотвратить это явление, но постоянное индуцирование гипотермии не имеет преимуществ.
б) Системное лечение. ГКС (например, метилпреднизолон, 1 г/сут внутрь или в/в 3-5 дней) эквивалентно помогают сократить продолжительность и тяжесть симптомов при обострении, но их влияние на долговременную инвалидизацию не доказано. В/в иммуноглобулин и плазмообмен иногда могут быть эффективными в случаях, рефрактерных к ГКС, но, по данным крупных плацебо-РКИ, при рецидивирующем PC последовательные преимущества не были доказаны, возможно, потому, что реакция на терапию будет наблюдаться только у пациентов со II типом патоморфологических изменений (вклад гуморального звена иммунитета).
в) Одобренные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза. Несколько ЛП, изменяющих течение PC, были одобрены FDA: интерферон бета-1b (Бетаферон и Экставиа), интерферон бета-1 а (Авонекс), интерферон бета-1а (Ребиф), пегилированный интерферон бета-1а (Плегриди), глатирамера ацетат, натализумаб, алемтузумаб, митоксантрон, финголимод, терифлуномид, диметилфумарат и окрелизумаб. Все эти ЛП одобрены для лечения рецидивирующе-ремиттирующего PC, а митоксантрон показан при прогрессирующих формах PC и при вторичном прогрессирующем PC. Окрелизумаб - единственный ЛП, одобренный для лечения первично-прогрессирующего PC.
Пять ЛП интерферона бета снижают частоту рецидивов на ~1/3. ЛП интерферона бета-1b [п/к 8 млн ME ежедневно (Бетаферон и Экставиа)] и интерферона бета-1 а [в/м 30 мкг еженедельно (Авонекс) или подкожно 22-44 мкг 3 р/ нед (Ребиф)] и пегилированного интерферона бета-1а [п/к 125 мг каждые 14 дней (Плегриди)], вероятно, начинают действовать быстрее, возможно, исходя из режима дозирования, по сравнению с еженедельным интерфероном бета-1 а (в/м 30 мкг еженедельно).
Однако еженедельный интерферон бета-1а (Авонекс) и пегилированный интерферон бета-1a (Плегриди) являются менее иммуногенными и приводят лишь к 3% и 1% частоте возникновения нейтрализующих АТл соответственно, что снижает эффективность по сравнению с 20-30% для других ЛП IFN-β.
Основными побочными эффектами введения интерферона бета являются гриппоподобные симптомы (субфебрильная ТТ, озноб и миалгии через 6-24 ч после инъекции), местные реакции в месте инъекции (боль, эритема и редко некроз) и повышенный уровень аминотрансферазы (редко тяжелый гепатит). На эти побочные эффекты можно повлиять путем медленной титрации дозы ЛП и профилактики парацетамолом (Ацетаминофеном) и НПВС. Побочные эффекты устраняются у большинства пациентов через 3-6 мес. Типичные побочные эффекты при введении ЛП интерферона бета, по-видимому, у некоторых пациентов носят более выраженный характер, чем у других при приеме ЛП интерферона бета-1 а.
Глатирамера ацетат представляет собой сополимер четырех аминокислот, предназначенный для имитации основного белка миелина; его вводят подкожно 20 мг/сут или 40 мг 3 р/нед, он также ↓ рецидивы на ~1/3 и хорошо переносится большинством пациентов. Основными побочными эффектами являются локальные реакции в месте инъекции (отек, крапивница и поздняя липоатрофия) и редкая, саморазрешающаяся (15-20 мин) системная реакция, которая характеризуется болью в груди, учащенным сердцебиением и ощущением тревоги. При приеме этого ЛП не требуется мониторинг показателей крови.
Эффект от приема глатирамера ацетата на Т2-взвешенных изображениях МРТ и на очаги, накапливающие гадолиний, менее заметен, чем при приеме интерферона (снижение на 30%), возможно, потому, что его основной эффект не связан с воздействием на ГЭБ.
Натализумаб относится к классу моноклональных АТл к а4-субъединице интегрина молекулы адгезии лейкоцитов VLA-4. В дозе 300 мг в/в каждые 4 нед он ↓ вероятность наступления рецидивов на 68% по сравнению с плацебо и ↓ число очагов, накапливающих гадолиний, на 92%. Этот ЛП также может несколько замедлить прогрессирование вторично-прогрессирующего PC. Однако у ~1:500 пациентов развивается инфекция ГМ, вызванная вирусом Джона Каннингема, после 24 мес воздействия, что вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию.
Риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, по-видимому, значительно выше у пациентов с титрами сывороточных АТл к вирусу Джона Каннингема >0,9 (1:100-200 человек) по сравнению с пациентами с низким титром АТл или их отсутствием, у которых риск составляет <1:1000 человек.
Такие данные могут помочь определить безопасность длительного приема ЛП; но результаты могут меняться с течением времени, поэтому пациентам требуется повторное тестирование.
Алемтузумаб, моноклональное АТл, нацеленное на CD52 на поверхности лимфоцитов и моноцитов, снижает ежегодную частоту рецидивов на ~50%, а также может ↓ прогрессирование инвалидизации по сравнению с интерфероном бета-1а. ЛП назначают в виде ежегодных курсов по 12 или 24 мг ежедневно в течение 5 дней в 1-й год и в течение 3 дней на 2-й и 3-й год. Серьезные побочные эффекты, вызванные алемтузумабом, включают 20-25% риск развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ и в редких случаях ИТП, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной нейтропении и синдрома Гудпасчера.
Митоксантрон, который является противоопухолевым ЛС из группы антрацендионов с мощной иммуносупрессивной активностью, одобрен в качестве ЛП для замедления прогрессирования неврологической инвалидизации и снижения частоты рецидивов у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим PC и вторично-прогрессирующим PC. Рекомендуемая доза в/в инфузии составляет 5-10 мг/м2 каждые 3 мес, а продолжительность применения этого ЛП ограничена 2-3 годами (или кумулятивной дозой 120-140 мг/м2) из-за его кардиотоксичности.
Финголимод - это модулятор сфингозин-1-фосфатного рецептора, который вводят 1 р/сут по 0,5 мг. Финголимод ↓ частоту рецидивов и прогрессирования заболевания по сравнению с плацебо и по сравнению с терапией интерфероном. Он обычно не относится к терапии первой линии, так как существует риск развития таких заболеваний, как АВ-блокада сердца 2-й степени и герпетический энцефалит. Эти заболевания могут развиться у молодых людей с PC, в остальном ЗЛ. Побочные эффекты финголимода включают развитие брадикардии после приема первой дозы, макулярного отека и респираторных инфекций.
Терифлуномид одобрен в качестве перорального ЛС для лечения PC на основе двух исследований фазы 3, в которых годовая частота рецидивов была снижена на 31% по сравнению с плацебо, инвалидизация также была снижена. ЛП принимают внутрь в дозе 7 или 14 мг/сут. Требуется контроль анализов крови на редкие токсические поражения печени и почек.
Пероральный ЛП диметилфумарат (240 мг 2 р/сут) ↓ ежегодную частоту рецидивов и прогрессирование заболевания и подавляет активные поражения, выявленные при МРТ. Редкие случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии были зарегистрированы у пациентов с длительной тяжелой лимфопенией (<500/мкл), рекомендуется тщательное наблюдение.
Единственной одобренной терапией первичного прогрессирующего PC является окрелизумаб (в/в 600 мг каждые 6 мес), который представляет собой гуманизированное моноклональное АТл к CD20, которое быстро истощает В-клетки и значительно ↓ ежегодную частоту рецидивов на ~45% по сравнению с интерфероном бета-1а. Кроме того, окрелизумаб ↓ повреждения, усиленные гадолинием, на ~95%. Часто возникают побочные эффекты, вызванные инфузией, но их можно устранить с помощью ГКС (например, преднизолон 100 мг перед инфузией) и антигистаминных ЛП (например, дифенгидрамин 50 мг перед инфузией).
Окрелизумаб также ↓ скорость прогрессирования инвалидизации на ~25% у пациентов с первичным прогрессирующим PC.
В настоящее время тестируется несколько других стратегий истощения В-клеток при PC. Атацицепт, ингибирующий В-клетки, не оказывает никакого влияния на PC или фактически ухудшает состояние пациента, тем самым возникает вопрос относительно подтипа В-клеток памяти, которые могут быть патогенными. Кроме того, долгосрочные побочные эффекты долговременного истощения В-клеток остаются неясными.
г) Другие виды терапии. Ритуксимаб (в/в 1000 мг с интервалом 2 нед, каждые 6 мес) - это моноклональное АТл, которое истощает В-лимфоциты и может значительно ↓ воспалительные поражения ГМ и рецидивы на ~50% в течение 48 нед у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим PC. Однако этот ЛП неэффективен при первичном прогрессирующем PC. Кладрибин (2-хлордеоксиаденозин, 3,5 или 5,25 мг/кг в сутки), назначаемый коротким курсом 1 p/год, ↓ ежегодную частоту рецидивов на 55% и прогрессирование заболевания на 1/3 по сравнению с плацебо.
Оба эти ЛП могут играть определенную роль в лечении PC, но они также обладают глобальными иммуносупрессивными эффектами, которые ↑ риск серьезных инфекций и, возможно, других системных осложнений.
Далфампридин пролонгированного действия (блокатор калиевых каналов Kv1.4) 10 мг 2 р/сут улучшал ходьбу у 35% пациентов по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. Он одобрен FDA в качестве симптоматической терапии для PC. Однако ЛП эффективен только у определенной группы пациентов, далфампридин противопоказан пациентам с судорогами в анамнезе и может вызывать головокружение, бессонницу и усиление болезненных парестезий. Сипонимод, который является селективным модулятором сфингозин-1-фосфатных рецепторов, может ↓ риск прогрессирующей инвалидизации у пациентов с активным вторично-прогрессирующим PC.
Другие формы иммуносупрессии, включая лаквинимод, метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил и циклофосфамид, могут быть в некоторой степени эффективными при PC, хотя окончательные клинические испытания некоторых ЛП не проводились либо риски перевешивали возможную пользу, и ни один из этих ЛП еще не одобрен FDA для лечения PC.
д) Выбор наилучших вариантов лечения. Нельзя рекомендовать какой-либо конкретный алгоритм лечения, так как болезнь гетерогенна, существует мало данных об эффективности одобренных ЛП по сравнению с плацебо, эффективность зависит от различных характеристик пациентов в разных исследованиях. Таким образом, решение о лечении лучше всего принимать совместно с пациентом, основываясь на течении болезни, побочных эффектах и безопасности различных ЛП, а также на оценке врачом тяжести и прогноза заболевания.
Эффективность старых ЛП, таких как интерферон бета или глатирамера ацетат, была переменной, причем у некоторых пациентов эффект сохранялся в течение многих лет. При наличии впервые диагностированного рецидивирующего PC при отсутствии ранних признаков плохого прогноза (например, высокая частота рецидивов с ранним прогрессированием инвалидизации, афроамериканское происхождение, большой риск поражений, «черные дыры» при Т1 взвешенных изображениях на МРТ, множественные поражения спинного мозга) рекомендуется начать лечение с одного из старых, относительно безопасных ЛП, таких как интерферон бета-1b или глатирамера ацетат, а затем перейти на другой ЛП, если пациент испытывает тяжелый рецидив, множественные небольшие рецидивы или выявляются новые поражения при МРТ, прежде чем перейти к одному из новых, более мощных ЛП, связанных с большим потенциальным риском.
Все чаще пероральные ЛП и даже моноклональные АТл рассматриваются в качестве терапии первой линии у некоторых пациентов.
е) Профилактика. При первом демиелинизирующем эпизоде, например неврите зрительного нерва, поперечном миелите или другой миелопатии ствола ГМ, церебральной миелопатии или миелопатии мозжечка, пациенты подвергаются риску развития резко выраженного PC. В одном РКИ миноциклин (100 мг 2 р/сут) существенно ↓ кратковременное прогрессирование PC, но не более чем через 2 года.
ж) Другие подходы для благоприятного течения заболевания. Пациенты с PC подвержены высокому риску развития остеопении или остеопороза, поэтому следует рассмотреть возможность профилактики с помощью витамина D и кальция и лечения бисфосфонатами и другими доказанными методами. При низком уровне 25-ОН витамина D (<30 нг/мл) при стандартной заместительной терапии холекальциферолом 1000 ME необходимо рассмотреть возможность увеличения до 4000-5000 МЕ/сут или 50 000 ME каждые 2 нед или в некоторых случаях еженедельно с мониторированием уровня витамина D и кальция в сыворотке крови и моче.
Если остеопороз уже диагностирован, обычно показана бисфосфонатная терапия, например прием алендроновой кислоты (Алендроната) (10 мг/сут или 70 мг/нед) или аналогичного ЛП.
Немедикаментозная терапия PC является важнейшей частью лечения этого заболевания. В этом случае очень важен подход команды специалистов, которая состоит из опытного врача, специализирующегося на PC, медсестры, социального работника, терапевта и наставника. По мере необходимости пациента направляют к врачам других специализаций. При PC обычно применяют альтернативные и нетрадиционные методы лечения, и риски и преимущества этих подходов должны обсуждаться с пациентом. Эффективность диет при PC не была доказана.
з) Прогноз. Ежегодный риск смерти для пациентов с PC в ~2 раза выше риска среди всего населения, а средняя продолжительность жизни пациентов с PC на ~8 лет меньше нормы, что отражает двухмодальное распределение, при котором многие пациенты живут нормальной жизнью, а некоторые умирают раньше из-за тяжело протекающей болезни и выраженной инвалидизации, инфекции или самоубийства. В 85% случаев заболевание начинается с рецидивирующе-ремиттирующей формы, в 15% случаев болезнь развивается в виде прогрессирующего варианта PC. Рецидивирующе-ремиттирующий PC переходит во вторично-прогрессирующую форму через 20-40 лет.
Болезнь приводит к тому, что 1/3 пациентов передвигается в инвалидном кресле, 50% пациентов могут нуждаться во вспомогательных устройствах, и почти 2/3 становятся нетрудоспособными. У афроамериканцев и мужчин всех рас, как правило, течение болезни более тяжелое, и они с большей вероятностью становятся инвалидами. Иммуномодулирующая терапия на ранних стадиях заболевания, по-видимому, замедляет прогрессирование инвалидизации, но данные по долгосрочному прогнозу пока не получены, поэтому трудно количественно оценить степень эффективности.
