Антибиотики (АБ) были отнесены к «чудодейственным средствам», поскольку они перевернули наши представления об исходах инфекционных заболеваний. Позднее они стали основой современной интервенционной медицины. Барьеры, считавшиеся непреодолимыми, были нарушены. Катетеры оказались введены в вены, артерии, мочевой пузырь и в трахеобронхиальное дерево.
Эти вмешательства необходимы для поддержания жизни тяжелобольных пациентов, но в то же время они предоставляют бактериям доступ в обычно стерильные области. Лечение онкологических и иммуноопосредованных заболеваний часто приводит к тяжелым нарушениям иммунитета у пациентов. Бактериальные инфекции у таких пациентов протекают крайне тяжело и при отсутствии лечения или его позднем начале часто приводят к летальному исходу.
Этим пациентам АБ оказывают критически важную, спасающую жизнь поддержку.
Хорошо известен тот факт, что избыточное или неверное применение АБ позволяет многим патогенам выработать к ним устойчивость. MRSA стал настоящей чумой сначала в стационарах, а позднее и в привычной социальной среде. Бета-лактамазы расширенного спектра и ферменты-карбапенемазы Klebsiella pneumoniae опосредуют резистентность ко многим из наиболее мощных β-лактамных АБ, включая карбапенемы.
Поэтому очень важно понимать не только принципы АБТ для достижения оптимальных клинических результатов, но также в более широком смысле уметь снижать вероятность развития резистентности и постоянно поддерживать эффективность имеющегося терапевтического арсенала. В этом контексте значительный спад применения АБ в США между 1999-2016 гг. является хорошим знаком.
а) Выбор антибиотика, его дозирование и схема применения для оптимизации клинического исхода. Как и во всей клинической медицине, у пациентов с инфекциями корректно собранный анамнез и данные физикального осмотра являются основополагающими для принятия правильного решения и достижения оптимальных клинических результатов.
Ключом к выбору правильной дозы, схемы применения и пути введения АБ является уверенность в наличии инфекции. Следующий этап состоит в регистрации инфицированных областей и идентификации доминирующих микроорганизмов в каждом очаге инфекции. Следующий шаг заключается в определении факторов риска, способных предсказать наличие резистентных к терапии патогенов.
К примеру, известно, что внебольничная пневмония вызывается некоторыми традиционными патогенами. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и, возможно, Moraxella catarrhalis являются «классическими» бактериальными патогенами, связанными с этой нозологией. Могут также наблюдаться «атипичные» патогены, такие как Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae.
Напротив, среди интраабдоминальных инфекций преобладают Escherichia coli и другие энтеробактерии, а также анаэробные микроорганизмы, такие как Bacteroides spp. Следовательно, для оптимального выбора ЛП или их комбинации важно понимать, какие доминирующие патогены представлены в различных областях инфекции.
Также крайне важно знать источник инфекции, поскольку ЛС проникают в различные области тела неодинаково. Классически проникновение наиболее затруднено в области с плотными контактами, такие как ЦНС, глаза и предстательная железа. В целом многие классы АБ хорошо проникают в инфицированные области кожи и мягких тканей. Часто недооценивается неоднородное проникновение различных ЛП, даже являющихся представителями одного класса, в легкие при лечении бактериальной пневмонии.
Например, способность макролидов проникать в такую область инфекции, как кожа, выражена умеренно, но они хорошо проникают в легкие, с соотношением проникновения [область под кривой «концентрация-время» (AUC) для трахеобронхиального секрета/AUC в плазме] от 4 до 20. Степень проникновения β-лактамных АБ может варьировать от 15 до 100%, но нет данных, по крайней мере на сегодняшний день, способных объяснить такой диапазон колебаний.
В табл. 1 представлен частичный список областей инфекции и преобладающих в них патогенов. Основная цель состоит не в получении энциклопедических знаний об очагах инфекции и ее возбудителях, а в понимании того, что каждый источник инфекции требует применения различных ЛП, эффективных против наиболее типичных для данной области патогенов. Также важно учитывать факторы, повышающие вероятность наличия резистентных микроорганизмов в первичном очаге инфекции. Примером этому может служить пациент, принимавший АБ незадолго до заражения настоящей инфекцией.
Другие примеры — инфицирование в МО или в учреждении длительного ухода, а также у ИКП. У таких пациентов необходимо тщательно продумать выбор АБ для наибольшего охвата устойчивых патогенов.
б) Посевы и окраска по Граму. После окончательного определения очага или выявления наиболее вероятного источника инфекции критически важным становится получение проб из инфицированных областей и выполнение их бактериальных посевов, а также посевов проб крови. Чтобы быть уверенным в надлежащем обращении с образцами, необходимо тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией.
Очень важное значение имеют проведение и интерпретация результатов окрашивания проб по Граму. Если образец взят из обычно стерильной области, то сделать это несложно, но если он берется из области, где в норме присутствует смешанная флора, как, например, при исследовании отделяемой мокроты, для этого требуются значительные навыки и опыт.
Хотя установить окончательный диагноз на основании только клеточной морфологии микроорганизма невозможно, есть возможность объединить информацию о морфологии, положительной или отрицательной окраске по Граму, локализации инфекции и данных о наиболее вероятных патогенах, что позволит сделать первичный выбор АБ с наибольшей вероятностью эффективности фармакотерапии.
Выбор стартового АБ, перекрывающего представленные в первичном очаге инфекции микроорганизмы, в значительной степени влияет на исход лечения. Первоначальный выбор должен быть осторожным. После получения окончательных результатов посева для достижения максимального эффекта и минимизации токсического воздействия возможна «оптимизация» фармакотерапии. По мере нарастания тяжести инфекции возрастает и значение стартового перекрытия вероятных патогенов для улучшения отдаленных результатов лечения.
в) Чувствительность. Поскольку инфицирование происходит в специфических локализациях, важно иметь представление о показателях чувствительности к АБ в конкретном стационаре. Чаще всего параметры микробиологической чувствительности в пробах культур, взятых у пациентов общих палат и ОРИТ, различаются, поскольку первые часто (но не всегда) инфицируются патогенами из внебольничных источников. Для пациентов с тяжелыми инфекциями, особенно приобретенными в ОРИТ, крайне важно знать показатели чувствительности этих микроорганизмов, поскольку у них высока вероятность множественной резистентности к различным классам ЛП.
После получения окончательного результата посева идентифицированный патоген должен быть исследован на чувствительность к АБ. Этот процесс может быть автоматизированным, тогда информация представляется в виде МИК, или чувствительность может определяться с помощью диско-диффузионного метода, при этом результаты обычно представлены в виде S (чувствительные), I (промежуточные) или R (резистентные). МИК часто неправильно принимают за концентрацию АБ, препятствующую росту патогена, но на самом деле это концентрация ЛС, которая позволяет пробирке (или лунке), содержащей патоген, оставаться прозрачной при визуальном контроле после периода 16-24 ч.
Начиная с концентрации 1-5х105 КОЕ/мл данный критерий может допустить увеличение количества микроорганизмов на llog10 за данный период времени и все еще будет рассматриваться как МИК. В пределах этих ограничений МИК представляет важнейшую информацию о выборе ЛП. Для некоторых инфекций, таких как менингит, эндокардит и, возможно, бактериемия, важно знание минимальной бактерицидной концентрации (определяемой как концентрация, вызывающая гибель 99,9% микроорганизмов в течение периода 16-24 ч). В таких случаях важно получить мультилогарифмическое уничтожение микроорганизмов, чтобы гарантировать высокую вероятность благоприятного клинического исхода.
При менингите и энцефалите осложняющей проблемой является проникновение ЛП в первичный очаг инфекции. В других обстоятельствах (например, при ИВЛ-ассоциированной пневмонии) с высокой бактериальной нагрузкой для повышения вероятности выздоровления требуется мощная бактерицидная терапия.
г) Определение "корректной" дозы лекарственного препарата. Правильно подобранная лекарственная доза — это доза, при которой имеется высокая вероятность достижения хорошего клинического ответа при низкой вероятности появления связанных с концентрацией нежелательных явлений. Другое положение состоит в том, что оптимальная доза обладает высокой способностью к подавлению возникновения резистентных мутантов. Чтобы быть уверенным, что доза ЛП обладает высокой вероятностью благоприятного клинического исхода, надо понимать взаимосвязь между воздействием ЛС и исходом инфекции, то есть фармакодинамику.
Когда ЛП назначается в/в или внутрь, его концентрация, начиная с низкой, повышается до максимального уровня, после чего с течением времени начинает снижаться, пока не будет введена очередная доза (при многодозовой схеме лечения).
Этот профиль «концентрация ЛС — время» следует рассматривать как меру мощности воздействия ЛС против патогена в вопросе о МИК. Также очень важно упомянуть степень связывания с белками плазмы, потому что почти во всех случаях именно свободный, или не связанный с белками плазмы, ЛП нейтрализует патогены. Таким образом, для понимания фармакодинамики ЛП или класса ЛП в первую очередь требуется знание профиля «концентрация ЛС — время», степени связывания с белками плазмы и МИК (рис. 1).
Рисунок 1. Для определения мощности лекарственного средства или его минимальной ингибирующей концентрации важны три измерения лекарственного воздействия. Этими измерениями являются соотношение пиковой концентрации свободного лекарственного препарата/ минимальная ингибирующая концентрация; время, в течение которого концентрация свободного лекарственного препарата больше минимальной ингибирующей концентрации; отношение площадь под кривой «концентрация-время»/минимальная ингибирующая концентрация
Для ЛС, у которых при повышении их концентраций скорость уничтожения микроорганизмов возрастает (фторхинолоны, аминогликозиды), наиболее тесно связано с эффективностью соотношение AUC/МИК свободного ЛП. Для других ЛС (например, пенициллинов, карбапенемов, цефалоспоринов, монобактамов) скорость уничтожения микроорганизмов возрастает вместе с их концентрацией, быстро достигая плато, в этом случае время, в течение которого концентрация свободного ЛП превышает МИК, в наибольшей степени связано с его действием.
Иногда с эффектом ЛС связано отношение пиковой концентрации свободного лекарственного препарата к МИК. Это видно, когда наблюдается быстрое и частое возникновение резистентности, а пиковая концентрация помогает подавить амплификацию устойчивых мутантных субпопуляций.
Эти меры лекарственного воздействия необходимо связать с эффективностью ЛС. Имеется несколько способов сделать это, но два из них более распространены. В первом и наиболее ценном из них пациенты обследуются в ходе клинического испытания. Множественные пробы плазмы берутся для регистрации лекарственной фармакокинетики с поправкой на связывание с белками плазмы. Для вводимого ЛС определяется МИК в отношении инфицирующего агента и рассчитываются три приведенных ранее показателя его воздействия.
Затем определяется результат для пациента (обычно успешный или неудачный, но в некоторых ситуациях время наступления улучшения или неудачи служит мерой результата).
Соответствующее измерение лекарственного воздействия соотносится с исходом путем логистического регрессионного анализа. За счет создания такой взаимосвязи возможно оценить вероятность положительного исхода у пациента при условии достижения определенной меры лекарственного воздействия. Например, если пациент получает ЛП, зависимая от концентрации способность к уничтожению микроорганизмов которого достигает соотношения AUC для свободного ЛП/МИК = 88, соотношение логистической регрессии позволяет рассчитать вероятность благоприятного исхода в специфическом количественном выражении (возможно, 91%).
За последние 10 лет такие взаимоотношения были созданы для большого числа ЛП различных фармакологических классов. Наиболее часто такие связи выявляются у АБ группы фторхинолонов, но подобные примеры среди прочих можно найти для аминогликозидов, оксазолидинонов, β-лактамов и глицилциклинов.
Второй способ связать воздействие с АБ-эффектом — это доклинические модели инфекции на животных. В этом случае конечная точка чаще всего заключается в микробиологических выводах, хотя использовались и модели выживаемости. В конце эксперимента подвергались количественному анализу зависимость концентрации ЛП от времени у животных и количество микроорганизмов в очаге инфекции до и после терапии. Затем мера воздействия ЛС (как показано ранее) связывается с количеством бактериальных клеток, уничтоженных специфической схемой. Чаще всего животным ЛП назначался методом «фракционирования доз».
Например, при схеме 400 мг/кг в сутки β-лактам может быть назначен в виде полной дозы 1 раз в сутки, по 1/2 дозы Q12H или по 1/4 дозы Q6H. Таким образом можно определить, что является лучшим способом измерения воздействия для класса исследуемых ЛП — соотношение пиковой концентрации свободного ЛП/МИК, AUC/МИК или время, в течение которого концентрация свободного ЛП больше МИК.
д) Появление резистентности. При правильном выборе ЛП у микроорганизма должна быть высокая вероятность быть к нему чувствительным. Тем не менее в процессе терапии у микроорганизма есть множество механизмов стать менее чувствительным (повысить МИК) к назначенному лечению. Это приводит к меньшему эффекту, чем ожидалось вначале, в результате чего снижается вероятность выздоровления.
Когда микроорганизмы могут стать резистентными? Есть много факторов, но пять из них играют ведущую роль в большинстве случаев развития резистентности к лечению. Первый заключается в частоте мутаций, ведущих к резистентности микроорганизма, против которого направлено лечение. Так как ошибки появляются в процессе репликации, мутации возникают в геноме со специфической, зависящей от микроорганизма частотой. Для резистентности к АБ частота мутаций обычно составляет около 1:106—1:108 КОЕ. Однако существуют микроорганизмы, относящиеся к гипермутаторам, у которых мутация происходит в других областях генома (часто — в гене mutS), что изменяет механизмы контроля ошибок репликации их ДНК. Частота мутаций у этих микроорганизмов в целом от 10 до 100 раз выше, чем у таковых без mutS-мутаций.
Второй фактор связан с бактериальной нагрузкой. По мере того как бактериальная нагрузка увеличивается и в конечном итоге превосходит инверсию частоты мутаций, приводящих к устойчивости, становится все более и более вероятным, что в популяции уже существует микроорганизм-мутант, устойчивый к АБ. Например, если частота мутаций, приводящих к резистентности, составляет 1 резистентный микроорганизм: 107 КОЕ и у пациента имеется инфекция с общей бактериальной нагрузкой 109 микроорганизмов, высока вероятность присутствия резистентного организма в популяции с самого начала. Давление АБ предоставляет таким микроорганизмам-мутантам селективное преимущество.
В то время как более восприимчивые бактерии под действием АБ погибают, микроорганизмы-мутанты размножаются. Расчет фактической вероятности может быть выполнен с помощью распределения Пуассона, бактериальной нагрузки и частоты мутаций, ведущей к резистентности. Таким образом, для инфекций с высокой бактериальной нагрузкой более высока вероятность развития резистентности к проводимой терапии. Например, в клинических исследованиях ИВЛ-ассоциированной пневмонии монотерапия β-лактамами или фторхинолонами допускает возникновение резистентности в течение 33-50% времени курса лечения.
Третий фактор — проникающая способность ЛП. Имеются состояния (например, эмпиема), когда при наличии высокой бактериальной нагрузки проникновение ЛС в очаг инфекции ограничено. В такой ситуации вероятность развития резистентности повышается. И напротив, слабое проникновение в сочетании с относительно низкими бактериальными нагрузками (как при менингите) обычно не приводит к высокой вероятности появления резистентности.
Четвертый фактор связан с подверженностью ошибкам при репликации бактериальных патогенов. При относительно позднем развитии резистентности во время терапии и умеренной бактериальной нагрузке часто причину видят в подверженности ошибкам при репликации. АБ значительно различаются в отношении их способности создавать бактериальные изоляты со склонностью к ошибкам репликации. Вероятно, лучшим примером этого являются АБ группы фторхинолонов, поскольку они бьют в самое сердце репликации ДНК. Микроорганизм воспринимает атаку АБ, после чего запускается целый каскад явлений, самым важным из которых является индукция склонных к ошибкам полимераз (например, pol V).
Эти полимеразы значительно повышают частоту ошибок при репликации ДНК. Большинство этих ошибок губительны для микроорганизма, поэтому бесполезны для него.
Вместе с тем, поскольку этот процесс полностью случаен, может произойти мутация в гене, обеспечивающем защиту от атаки АБ (например, мутация ДНК-гиразы при лечении пациента фторхинолоном). Это расценивается нами как наличие у микроорганизма селективного преимущества для репликации (появление резистентности), и мы наблюдаем повышение МИК у микроорганизма-мутанта по сравнению с исходным микроорганизмом.
Пятый фактор связан с механизмами, не относящимися к мутациям АБ-мишеней, которые позволяют микроорганизмам выживать при правильно выбранной АБТ. Одним из чрезвычайно распространенных механизмов, наблюдаемым как у грамположительных, так и у грамотрицательных микроорганизмов, является активация эффлюксных насосов. Эти насосы неизбирательны в своей способности выкачивать молекулы; они могут выводить многие классы АБ из микроорганизма, так же как и природные вещества, которые могут ему навредить, такие как ионы металлов. Эти насосы удерживают концентрации ЛС в областях их мишеней на значительно более низком уровне, чем в случае отсутствия этих насосов.
Насосы могут быть индуцированы, а затем подавлены, как только угроза миновала, или иногда микроорганизм приобретает мутацию в той части генома, где регулируется экспрессия насоса, так что насос всегда остается активированным (конститутивная экспрессия).
Аналогичный процесс наблюдается при выработке β-лактамаз. Часто гены, кодирующие эти энзимы, расположены на плазмидах и вырабатываются постоянно. Иногда, как и в случае эффлюксных насосов, бактерии ощущают присутствие β-лактамов, и их продукция β-лактамаз значительно возрастает (феномен индукции, наблюдаемый у ферментов типа ampС, гены которых в основном расположены на хромосомах). Периодически, так же как и в случае с насосами, микроорганизмы приобретают мутацию части генома, регулирующей продукцию β-лактамаз. Это обозначается как стабильная депрессия с постоянной выработкой большого количества ферментов.
Энзим подвергает гидролизу свой субстрат (β-лактамный ЛП), предупреждая связывание этого АБ пенициллинсвязывающими белками с участками-мишенями.
Наконец, у грамотрицательных микроорганизмов ЛС должно преодолеть диффузионный барьер наружной мембраны, прежде чем соединиться с пенициллинсвязывающими белками в периплазме микроорганизма (если АБ является β-лактамом), или оно должно пересечь внутреннюю мембрану, если участок-мишень находится непосредственно внутри микроорганизма. Для многих ЛП, особенно водорастворимых, большой процент их притока связан с поступлением через белковые каналы (порины). Эти белки представляют собой заполненные водой каналы, проходящие через всю внутреннюю мембрану грамотрицательной бактерии.
Частью их функций является обеспечение доступа питательных веществ к микроорганизму и свободная диффузия продуктов жизнедеятельности. Эти каналы также используются для прохождения водорастворимых АБ-агентов. Микроорганизм способен уменьшать количество этих каналов, постоянно или временно (путем мутации). Примером служит уменьшение количества пориновых каналов oprD у Pseudomonas aeruginosa, что значительно снижает проникновение ЛС группы карбапенемов (β-лактамных АБ), приводя к повышению МИК в 2-8 раз. Учитывая все возможные механизмы возникновения резистентности, неудивительно, что недостаточная доза и затянутые курсы лечения часто приводят к ее появлению.
Эти механизмы также влияют друг на друга. В случае применения фторхинолонов, под воздействием которых почти всегда возникает подверженная ошибкам репликация, активация эффлюксных насосов приводит к некоторому ослаблению давления АБ, позволяя микроорганизмам совершать больше циклов репликации в единицу времени, предоставляя склонному к ошибкам механизму репликации больше времени на поиск несмертельной мутации и создание защиты против АБ в первичном очаге поражения.
Каким образом знание взаимосвязи между воздействием ЛС и его микробиологическим эффектом на модели инфекции у животных помогает лечению пациентов? На основании опыта применения различных ЛС и их классов стало возможным связать микробиологический эффект ЛП на животной модели с клиническим исходом. Например, при лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей воздействие ЛС на животной модели, приводящее к остановке роста микроорганизмов на 24 ч или снижению их количества на 1log10 (КОЕ/г), достаточно для достижения высокой вероятности благоприятного клинического исхода. Это было продемонстрировано в отношении оксазолидинонов и глицилциклинов.
При тяжелой внебольничной или внутрибольничной пневмонии для высокой вероятности благоприятного клинического исхода требуется более высокая способность к уничтожению клеток — обычно ≥2log10 (КОЕ/г).
Когда клинические данные выражены в виде функции логистической регрессии, возможно определение цели воздействия, связанной с определенной вероятностью благоприятного исхода (например, при соотношении AUC для свободного ЛП/МИК = 88, вероятность благоприятного исхода составит 91%). В случае животной модели возможно определение целевого лекарственного воздействия для достижения определенного микробиологического эффекта, связанного с благоприятным клиническим исходом. В обоих случаях целевое лекарственное воздействие использовалось для установления «правильной» дозы.
При назначении одинаковой дозы нескольким пациентам кривые «концентрация-время» между индивидуумами будут отличаться. В самом деле, нет ничего необычного в 10-кратном разбросе результатов измерений лекарственных воздействий (таких как пиковая концентрация, минимальная концентрация, AUC) между отдельными пациентами. Когда эти данные преобразуются путем включения показателей МИК, часто диапазоны показателей варьируют от 100 до 1000 раз. В рамках процесса разработки нового ЛС его фармакокинетика определяется у большого количества пациентов с интересующими инфекциями. Важной частью этого процесса является установление вариабельности основных фармакокинетических параметров между пациентами (например, клиренс ЛС =10 ± 4 л/ч).
Эта информация затем используется инструментом под названием «моделирование методом Монте-Карло», чтобы задать ключевой вопрос и ответить на него: если определенная доза ЛС назначена большому количеству пациентов и показатели МИК находятся, к примеру, между 0,06-8 мг/л, сколько пациентов достигнут желаемой степени лекарственного воздействия, дающей им высокую вероятность благоприятного клинического исхода? Расчет может быть произведен непосредственно на основании данных, представленных ранее, в совокупности с распределением МИК для ЛП и типом инфекции, выбранной для лечения.
Действительно, многие рекомендации по дозированию новых ЛП рассчитаны этим способом с их последующим подтверждением в фазе III крупных РКИ. Это с известной степенью достоверности информирует практикующих врачей о том, что рекомендуемые дозы ЛС, вероятно, эффективны, если инфекционный агент еще не утратил к нему чувствительности.
е) Подавление развития резистентности. Подавление развития резистентности является еще одной конечной точкой, отличающейся от достижения благоприятных клинического и микробиологического результатов. Степень воздействия АБ (соотношение пиковой концентрации свободного ЛП/МИК; время, в течение которого концентрация свободного ЛП больше МИК; отношение AUC/МИК для свободного ЛС), необходимая для подавления резистентности, всегда не менее, а в некоторых случаях даже более высокая, чем требуется для максимального эффекта уничтожения бактериальных клеток.
Недавно было экспериментально показано, что возможно назначение таких доз и схем терапии, чтобы одновременно подавлять возникновение резистентности и оптимально уничтожать бактериальные клетки. К сожалению, большинство доз для достижения таких результатов являются достаточно высокими, что повышает вероятность лекарственной токсичности. Тем не менее по мере разработки новых ЛС с целью сохранения эффективности АБ-терапевтического арсенала станет важным выявить дозы, оказывающие подавляющее воздействие на резистентность, и удостовериться в том, что они не являются чрезмерно токсичными для клинического применения.
Другим путем подавления возникновения резистентности является применение комбинированной XT. Комбинированная терапия обладает многими преимуществами, но также имеет и существенные недостатки. К преимуществам относятся способность комбинированной терапии к расширению спектра противомикробного действия в условиях эмпирического лечения, а также помощь в подавлении развития резистентности. Лучше всего это наблюдается при лечении инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, однако появляется все больше доказательств того, что такая терапия может быть актуальной для плохо поддающихся лечению инфекций, вызванных такими патогенами, как Р. aeruginosa и Acinetobacter spp.
Комбинированная терапия может быть эффективна против некоторых патогенов, когда применения одного ЛП недостаточно.
Классическим примером является энтерококковый эндокардит; ампициллин или ванкомицин в основном обладают бактериостатическим действием и не справляются с задачей излечения заболевания, тогда как второй АБ (аминогликозиды стрептомицин или гентамицин) при изолированном применении вызывает частичную резистентность (показатели МИК <500 мг/л). Такая комбинация обеспечивает отличный бактерицидный эффект в отношении эндокардиальных вегетаций с высокой вероятностью излечения при ее хорошей переносимости в течение требуемого периода лечения. Некоторые авторы обсуждали уменьшение лекарственных доз при комбинированном лечении как способ снижения токсичности, но такое теоретическое преимущество сложно убедительно продемонстрировать в клинических условиях.
Недостатки комбинированной терапии также хорошо известны. Применение полных доз каждого ЛП может привести к усилению токсичности, кроме того, возрастает стоимость лечения. Наконец, при комбинации ЛП вместо дополнительного или синергического эффекта возможно их антагонистическое взаимодействие. Например, в 1950-х гг. комбинированное применение пенициллина + тетрациклина в результате их частичного антагонизма привело к большому количеству случаев неэффективного лечения. Однако в некоторых ситуациях незначительный антагонизм допустим.
Было показано, что изониазид + рифампин, являющиеся частью стандартного лечения при инфекции, вызванной М. tuberculosis, обладают некоторыми антагонистическими свойствами в отношении бактерицидного действия, но их комбинированное действие обеспечивает превосходную защиту от развития резистентности. Таким образом, при обсуждении лекарственных взаимодействий (синергизм, дополнительный эффект, антагонизм) важно уточнить, к какой конечной точке они относятся.
ж) Механизм действия. При поиске новых АБ руководствуются принципом, что мишень для поражения патогена не может быть составной частью генома человека или должна существенно отличаться от человеческих структур, чтобы рассматриваемый агент не оказывал заметного токсического влияния на его организм. В этом отношении хорошим примером являются β-лактамные АБ; блокирование синтеза пептидогликана не влияет на организм человека, поскольку в нем такой мишени просто не существует. Примером различной восприимчивости к ингибированию из-за слабой гомологии последовательностей у бактерий и человека могут служить ингибиторы бактериальных рибосом.
Рибосомы бактерий значительно меньше, чем у человека, и обладают различным сродством к таким ЛС, как аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и клиндамицин. Следовательно, такие ЛП являются важной частью терапевтического арсенала и вызывают только минимальные нежелательные явления, связанные с их основным механизмом действия. В некоторых случаях встречаются так называемые нецелевые проявления токсичности. И снова примером служат β-лактамные АБ; тяжелым проявлением их токсичности является ГНТ, несмотря на то что мишень для этих веществ у человека не представлена. В табл. 2 перечислены точки приложения и механизмы действия многих АБ.
Часто АБ рассматриваются либо как бактериостатические, либо как бактерицидные, для чего есть стандартные определения. ЛП, вызывающий при тестировании in vitro в течение 18-24 ч 1000-кратное снижение [31og10 (КОЕ/мл)], определяется как бактерицидный, а вызывающий меньшее снижение — как бактериостатический. Понятно, что эти определения условны; однако при этом они связаны с клиническим применением. Бактериостатические и бактерицидные АБ одинаково эффективны при абдоминальных инфекциях, пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей, но данных для менингитов, эндокардитов или нейтропении недостаточно.
Безусловно, чем больше микроорганизмов АБ уничтожают, тем проще излечить инфекцию. В некоторых ситуациях, как при многодолевой пневмонии, крайне важно уничтожить как можно больше микроорганизмов, чтобы не перегружать иммунную систему. Поэтому практикующие врачи обычно отдают предпочтение бактерицидным АБ перед бактериостатическими.
з) Механизмы резистентности. Ранее обсуждались возможности предупреждения развития резистентности. Здесь будут изложены механизмы снижения чувствительности микроорганизмов к АБ. Как было рассмотрено ранее, резистентность возникает в результате изменения мишени с помощью ферментативного расщепления ЛП со снижением его активности, путем его выведения из микроорганизма или, в случае грамотрицательных патогенов, в результате утраты или подавления экспрессии трансмембранного белка-порина. Эти механизмы наряду с подверженной ошибкам репликацией могут взаимодействовать, значительно повышая МИК.
Например, грамотрицательный патоген, который приобрел мутацию в гене ДНК-гиразы, будет вызывать 4-кратное повышение МИК для АБ группы фторхинолонов, однако при увеличенной функции эффлюксного насоса МИК может измениться от 8 до 16 раз. В табл. 3 приведены механизмы резистентности ко многим классам АБ, а также наиболее распространенные микроорганизмы, у которых такие механизмы имеются.
и) Эффекты изменений фармакокинетики. Если противомикробная фармакодинамика изучает действие ЛС на инфицирующий микроорганизм, то фармакокинетика исследует процессы в организме хозяина в отношении профиля «концентрация-время» ЛС и его способности проникать в очаг инфекции (или в область токсического воздействия). Первая задача заключается в том, чтобы определить, бактерицидным или бактериостатическим является ЛП в отношении причинного патогена, и, поскольку многие токсические эффекты связаны с концентрацией, установить возможность тяжелой лекарственной токсичности.
Алгоритм определения подходящих доз и схем применения ЛС был представлен ранее. В табл. 4 представлены рекомендуемые дозы и схемы применения важных АБ, их способность связываться с белками плазмы, а также данные о том, вызывают ли нарушения функции печени или почек значительные изменения профиля «концентрация-время». Как при проведении любой XT, цель состоит в создании профиля «концентрация-время» в плазме, достаточного для достижения профиля «концентрация-время» в очаге инфекции, способного ингибировать рост или уничтожать патоген, не вызывая при этом токсического действия.
Хотя почти всегда имеются руководства по профилю «концентрация-время», приводящему к достижению соответствующего противомикробного эффекта, значительно труднее установить связь между воздействием ЛС и развитием токсичности. Была изучена связь между воздействием аминогликозидов и даптомицина и их токсичностью.
Для аминогликозидов были установлены взаимосвязи между лекарственным воздействием и вероятностью благоприятного клинического исхода и между лекарственным воздействием и вероятностью нефротоксичности. Они представлены в форме функций логистической регрессии, чтобы было возможно рассчитать фактическую вероятность обоих исходов. Различие заключается в том, что для взаимосвязи с благоприятным клиническим исходом значение МИК является составной частью оценки, тогда как при оценке взаимосвязи с токсичностью этот параметр не фигурирует. Тем не менее соответствующую информацию можно получить, создав взаимосвязь между исходами и конкретными значениями МИК.
На рис. 2 представлена взаимосвязь между эффективностью терапии и токсичностью для трех различных значений МИК. Как показано, при использовании аминогликозидов достаточно легко достичь высокой вероятности благоприятного исхода, когда МИК составляет 0,25 мг/л, но практически невозможно сделать это, когда МИК возрастает до 1,0 мг/л.
Рисунок 2. Вероятность клинического эффекта по сравнению с нефротоксичностью в зависимости от области под кривой «концентрация-время» аминогликозидов. А. Минимальная ингибирующая концентрация — 0,25 мг/л. В. Минимальная ингибирующая концентрация — 0,5 мг/л. С. Минимальная ингибирующая концентрация — 1,0 мг/л
Представленная на рисунке оценка основана на введении 2 раза в сутки, однократное введение аминогликозида значительно улучшает эту ситуацию. Кроме того, эти взаимосвязи позволяют рассчитать вероятный эффект и токсичность, например в случае вызванного нарушением функции почек повышения AUC при применении аминогликозидов, поскольку эти ЛП в основном выводятся почками.
Когда нет данных о взаимосвязи с токсичностью, целью воздействия ЛП все еще остается получение хорошего клинического эффекта. Достижение этой цели является первостепенной задачей, и при наличии признаков изменения функции печени или почек следует стремиться к поддержанию высокой вероятности такого же эффекта, как у пациентов с их относительно нормальной функцией. При признаках нарушения функции печени или почек возможно изменение дозы и графика приема (в зависимости от ЛП) для уменьшения его накопления в организме с последующим повторным расчетом вероятности достижения благоприятного клинического исхода.
Также возможно рассчитать накопление ЛП при предполагаемом снижении дозы или увеличении интервалов между его введениями. Для усиления лекарственного воздействия (в сравнении с пациентами без нарушения выделительных функций) не существует четких рекомендаций, но можно допустить определенное максимальное накопление ЛП, если выбранный оптимальный режим дозирования обеспечит высокую вероятность благоприятного исхода.
Приемлемость усиленного воздействия ЛП после коррекции режима дозирования обычно основывается на сочетании результатов доклинической токсикологии и наибольших воздействий, наблюдаемых в фазах I и II клинических исследований. Тем не менее основной вопрос заключается в возможности измененной дозы или схемы применения поддерживать высокую вероятность благоприятного клинического исхода.
