а) Обзор. АБ-терапия внебольничной пневмонии (ВБП) обычно носит эмпирический характер, поскольку выявить возбудителя инфекции у значительной части пациентов не удается. Прием АБ следует начинать как можно скорее, в ОНМП при подозрении на ВБП.
Большинство пациентов с ВБП получают эмпирическое лечение по схеме с наибольшей предполагаемой активностью против S. pneumoniae. Однако когда S. pneumoniae идентифицируется с помощью окрашивания по Граму и посева мокроты, посева крови, пневмококкового мочевого АГн и молекулярных методов, целенаправленная терапия должна основываться на имеющихся данных о чувствительности микроорганизмов к АБ.
Выбор стартовой терапии осложнен развитием резистентности S. pneumoniae к АБ. Факторы риска возникновения резистентности S. pneumoniae к АБ у взрослых включают следующее.
• Возраст >65 лет.
• Лечение β-лактамами, макролидами и фторхинолонами в последние 3-6 мес (у пациентов, недавно получавших АБ одной из этих групп, предпочтительно назначение противомикробного ЛП из альтернативной группы).
• Алкоголизм.
• Сопутствующие заболевания.
• Иммуносупрессивное заболевание/лечение.
• Контакт с ребенком в детском саду.
• Влияние предыдущего лечения, такого как госпитализация/пребывание в учреждении долговременного ухода.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что воздействие на резистентные к ЛП S. pneumoniae будет зависеть от группы АБ и, возможно, от отдельных представителей внутри группы.
б) Резистентность к β-лактамным антибиотикам. Результаты большинства исследований подтверждают, что имеющиеся в настоящее время уровни резистентности к р-лактамным АБ не являются причиной неэффективности лечения пациентов с ВБП при условии правильного подбора и корректных доз ЛП (например, амоксициллина, цефтриаксона, цефотаксима).
Тем не менее лечение пациентов с бактериемической пневмококковой пневмонией цефуроксимом сопровождалось более высокими показателями летальности.
в) Резистентность к макролидам. В широкомасштабном наблюдательном исследовании 1713 изолятов S. pneumoniae в 2014 г. 37,6% были устойчивы к азитромицину. В исследовании 2014 г. аналогичной группы из 1926 пневмококковых изолятов у взрослых пациентов в США 43% были резистентны к эритромицину, резистентность высокого уровня отмечалась у 20% (минимальная ингибирующая концентрация >16 мкг/мл).
Из-за выраженного преобладания во всем мире, включая США, резистентных к макролидам S. pneumoniae многие специалисты не рекомендуют их применение в качестве эмпирической монотерапии.
г) Резистентность к фторхинолонам. Хотя в США распространенность резистентности пневмококков к новым фторхинолонам (левофлоксацину, моксифлоксацину) остается низкой (<3%), в некоторых странах она заметно возросла.
Назначение фторхинолонов для лечения ВБП у пациентов с туберкулезом приводило к отсрочке установления диагноза, прогрессированию резистентности и неблагоприятным исходам; у пациентов с повышенным риском/признаками туберкулеза фторхинолоны следует назначать после выполнения соответствующих тестов.
д) Выбор антибиотика. Активность in vitro часто применяемых противомикробных ЛП в отношении S. pneumoniae представлена в Е-табл. 1. Рекомендации по противомикробной терапии ВБП с эффективным охватом S. pneumoniae включены в табл. 1.
Выбор антибактериальных ЛП при подозрении/подтверж-дении пневмококковой пневмонии зависит от места проведения лечения. ЛП для приема внутрь используются при амбулаторном лечении. У большинства госпитализированных пациентов стартовая терапия проводится в/в.
В то же время многим пациентам без факторов риска развития тяжелой пневмонии может проводиться пероральная терапия, особенно ЛП с высокой биодоступностью, такими как респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Дополнительные факторы, способные повлиять на выбор схемы АБТ, включают потенциальную возможность возникновения микробной резистентности, фармакокинетические и фармакодинамические свойства, профиль безопасности и стоимость.
Кроме того, если пациент получал антибактериальный ЛП в последние 3 мес, высока вероятность развития к нему резистентности со стороны причинного штамма S. pneumoniae, в связи с этим предпочтительно назначение антибактериального ЛП из альтернативной группы.
(1A) Стартовую АБ-терапию внебольничной пневмонии у амбулаторных пациентов рекомендуется назначать эмпирически с учетом факторов, определяющих спектр потенциальных возбудителей и профиль АБ-резистентности.
(1B) Пациентам с внебольничной пневмонией без значимых сопутствующих заболеваний и других факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями рекомендуется в качестве препарата выбора амоксициллин, в качестве альтернативы - макролиды (азитромицин, кларитромицин).
(1В) Пациентам с внебольничной пневмонией, значимыми сопутствующими заболеваниями и/или другими факторами риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями рекомендуются в качестве препаратов выбора комбинации [амоксициллин + клавулановая кислота], [ампициллин + сульбактам], в качестве альтернативы - респираторные фторхинолоны*.
P.S. * КР РФ «Внебольничная пневмония у взрослых». Российское респираторное общество, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Одобрены МЗ РФ, 2021.
Для нуждающихся в госпитализации пациентов с ВБП сопоставимой эффективностью обладают комбинированная терапия [бета-лактам + макролид]/монотерапия респираторным фторхинолоном. Однако выраженность побочных эффектов (включая риск присоединения инфекции С. difficile) и риск селективной резистентности колонизирующих микроорганизмов считаются выше у фторхинолонов.
Более того, результаты многих наблюдательных исследований подтвердили, что комбинированное лечение [бета-лактам + макролид] сопряжено с лучшими результатами у пациентов с тяжелой пневмококковой пневмонией, возможно, в связи с иммуномодулирующим эффектом макролидов.
(2В) Стартовую АБТ внебольничной пневмонии у госпитализированных больных рекомендуется назначать эмпирически с учетом тяжести внебольничной пневмонии и факторов, определяющих спектр потенциальных возбудителей и профиль АБ-резистентности.
(5С) Госпитализированным пациентам с внебольничной пневмонией без значимых сопутствующих заболеваний и других факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями в качестве препаратов выбора рекомендуются ампициллин, комбинации [амоксициллин + клавулановая кислота] или [ампициллин + сульбактам], в качестве альтернативы - респираторный фторхинолон.
(5С) Госпитализированным пациентам с внебольничной пневмонией, значимыми сопутствующими заболеваниями и/или другими факторами риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями в качестве препаратов выбора рекомендуются комбинации [амоксициллин + клавулановая кислота], [ампициллин + сульбактам], цефалоспорин III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), респираторный фторхинолон, у отдельных категорий пациентов - цефтаролина фосамил и эртапенем*.
P.S. * КР РФ «Внебольничная пневмония у взрослых». Российское респираторное общество, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Одобрены МЗ РФ, 2021.
е) Аллергия на пенициллин. У пациентов с аллергией на пенициллин следует оценить тип и выраженность реакций. Пациенты с наличием в анамнезе умеренных реакций на пенициллин [не синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS*)] и не имеющие данных за IgE-опосредованную реакцию могут безопасно получать лечение цефалоспоринами широкого спектра действия (III и IV поколений)/карбапенемами.
P.S. * DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) — лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.
Пациентам с аллергией на пенициллин с положительным кожным тестом/наличием существенных реакций для обоснованного отказа от цефалоспоринов/карбапенемов назначается альтернативная схема лечения.
Резистентность к макролидам возникает посредством двух основных механизмов: метилирования рибосомной мишени, кодируемой геном егт, и оттока макролидов переносчиком белка клеточной мембраны, кодируемым геном mef. Штаммы S. pneumoniae с геном mef частично резистентны при более низких минимальных ингибирующих концентрациях (обычно 1-16 мкг/л), чем штаммы с геном егт (высокий уровень резистентности).
У пациентов с ВВП, вызванной резистентными к макролидам S. pneumoniae, повышен риск неэффективности применения макролидов. Данный эффект не зависит от лежащего в основе механизма резистентности/от степени повышения минимальной ингибирующей концентрации эритромицина.
Напротив, ретроспективное исследование у 643 пациентов, госпитализированных по поводу пневмококковой пневмонии в Испании, не выявило различий по клиническим исходам между пациентами с макролид-чувствительными и макролид-резистентными изолятами S. pneumoniae; однако только очень немногим пациентам проводилась монотерапия макролидами, а большинство получали лечение, направленное на резистентные к макролидам штаммы (например, фторхинолон/комбинированное лечение с участием бета-лактама).
ж) Клинический ответ на терапию. При соответствующей АБ-терапии некоторое уменьшение клинической симптоматики обычно наступает в течение 48-72 ч. Хотя клинический ответ на соответствующую АБ-терапию отмечается относительно быстро, период до полного разрешения симптоматики и рентгенологического подтверждения более продолжителен. При пневмококковой пневмонии кашель обычно разрешается в течение 8 дней, влажные хрипы сохраняются до 3 нед.
Пациенты без какого-либо клинического улучшения в течение 72 ч относятся к не отвечающим на терапию. Наиболее частые причины этого явления включают тяжесть заболевания, исходное несоответствие лечения и резистентности микроорганизмов, внелегочные инфекции, например эмпиему, метастатические инфекции, нестабильное течение сопутствующих заболеваний, а также неинфекционные причины (ТЭЛА, карцинома, лекарственная токсичность, иммунологические нарушения).
Для пациентов с пневмококковой бактериемией характерны большая продолжительность госпитализации и более высокая внутрибольничная летальность.
з) Продолжительность терапии. Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов с хорошим клиническим ответом в первые 2-3 дня суммарно составляет 5-7 дней. Перед завершением лечения у пациента должны быть нормотермия на протяжении 48-72 ч, дыхание без дополнительной подачи кислорода (если не требовалось исходно) и не более одного фактора клинической нестабильности (ЧСС >100 в минуту, ЧДД >24 в минуту, и систолическое АД <90 мм рт.ст.).
Большая продолжительность лечения требуется для осложненных инфекций (эмпиемы, внелегочных инфекций, например менингита, эндокардита, септического артрита).
Для определения продолжительности АБТ ВБП использовали сывороточный прокальцитонин. Прокальцитонин является пептидным предшественником кальцитонина, который высвобождается паренхиматозными клетками в ответ на воздействие бактериальных токсинов вместе с некоторыми бактериоспецифическими провоспалительными медиаторами (такими как IL-1β, ФНО-α и IL-6), приводя к повышению их сывороточных уровней у пациентов с бактериальными инфекциями.
Прокальцитонин быстро повышается в течение 6-12 ч от начала инфекции и быстро снижается после установления контроля над инфекцией иммунной системой хозяина и АБТ. При этом у пациентов с вирусными инфекциями прокальцитонин снижается, поскольку вирусные инфекции обычно вызывают высвобождение других цитокинов (IFN-γ). Сывороточный прокальцитонин был проспективно исследован с целью облегчения принятия решения об обоснованности АБТ и длительности лечения пациентов с пневмонией.
Контроль прокальцитонина способствовал существенному снижению продолжительности применения АБ.
и) Дополнительная терапия: глюкокортикоиды. При тяжелом течении пневмококковой пневмонии может быть эффективным применение ГКС, что было доказано результатами многих исследований и метаанализов. Обоснованность назначения ГКС в качестве дополнения к АБ-терапии госпитализированным пациентам с ВБП заключается в снижении воспалительного ответа при пневмонии, в значительной степени влияющего на тяжесть течения заболевания.
Наиболее обосновано их применение при тяжелом течении инфекции (то есть при требующем пребывания в ОРИТ) и наличии выраженного системного воспалительного ответа. Потенциальные преимущества дополнительного применения ГКС должны быть уравновешены с возможными побочными эффектами, такими как гипергликемия и повышение количества повторных поступлений с ВБП.
к) Прогноз. Показатели летальности от пневмококковой пневмонии варьируют в зависимости от тяжести течения и факторов организма-хозяина, составляя 5-50%. Факторы, увеличивающие летальность, включают пожилой возраст, тяжесть заболевания, необходимость ИВЛ, шок, двусторонний характер поражения, количество и выраженность сопутствующих заболеваний, а также почечную недостаточность.
л) Профилактика. Наилучший путь предупреждения пневмококковой пневмонии заключается в вакцинации и стабилизации первичных заболеваний, предрасполагающих к развитию инфекции (СД, ХСН).
Существуют два типа пневмококковых вакцин, рекомендованных для взрослых: PCV13 и ППВ. PCV13 содержит АГн для 13 серотипов и является более иммуногенной, тогда как ППВ содержит АГн 23 серотипов.
Взрослым рекомендовано получить 1 дозу вакцины PCV13, и 1, 2 или 3 дозы вакцины ППВ в зависимости от показаний. Все пациенты >65 лет/с нарушенным иммунитетом (ВИЧ, иммуносупрессивная терапия, XT в онкологии) должны быть вакцинированы PCV13. Пациентам с первичной патологией (хронические заболевания сердца/легких, СД) следует выполнить вакцинацию ППВ до 65-летнего возраста, затем вакциной PCV13.
Когда показана вакцинация обеими вакцинами, PCV13 и ППВ, первой назначается вакцина PCV13. Если ранее была введена вакцина ППВ, вакцинация PCV13 может быть выполнена не раньше чем через 1 год после вакцинации ППВ. В случае, когда показано введение >2 доз вакцины ППВ, интервал между их введениями должен составлять не менее 5 лет.
Дополнительная информация о сроках вакцинации пневмококковой вакциной для взрослых >65 лет и для взрослых >19 лет с высоким риском пневмококковой инфекции доступна на сайте CDC: www.cdc.gov/pneumococcal/downloads/vaccine-timing-adults-jobaid.pdf
(5С) Пациентам 18-64 лет, не относящимся к группе ИКП, рекомендуется вакцинация ППВ однократно.
(5С) Пациентам >65 лет и ИКП, получившим ранее вакцину для профилактики пневмококковых инфекций, рекомендуется ревакцинация ППВ каждые 5 лет с целью повышения эффективности вакцинопрофилактики*.
P.S. * КР РФ «Внебольничная пневмония у взрослых». Российское респираторное общество, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Одобрены МЗ РФ, 2021.
Противогриппозная вакцина также снижает риск развития пневмококковой пневмонии, поскольку в результате снижения заболеваемости гриппом уменьшается частота постгриппозных бактериальных пневмоний.
В дополнение к иммунизации важное место в ослаблении бремени пневмококковой пневмонии занимает снижение влияния сопутствующих заболеваний. Состояния, сопряженные с пневмококковой пневмонией, включают хронические заболевания легких, ХСН, СД, неполноценное питание и нарушение глотания, повышающие риск аспирации. В дополнение к предрасположенности к инфекциям эти состояния значительно ухудшают исходы пневмококковой пневмонии.
Должны быть приложены усилия по более интенсивному контролю этих заболеваний. Поскольку плохая гигиена полости рта/зубов вызывает повышенную бактериальную колонизацию секрета ротовой полости, попытки улучшить гигиену полости рта могут уменьшить инфекционные последствия аспирации. Такая относительно простая процедура, как ежедневная чистка зубов, может помочь в предупреждении пневмококковой пневмонии.
Видео практические рекомендации по внебольничной пневмонии. Д.м.н., профессор А.А. Зайцев
