За последние 75 лет было разработано большое количество АБ различных классов. Эти классы различаются по механизмам действия, механизмам развития устойчивости и по тому, уничтожают ли они патогенные микроорганизмы или только блокируют их рост. Ниже в статье рассматриваются некоторые свойства основных классов АБ, используемых в настоящее время.
а) Бета-лактамные антибиотики. Вероятно, данный класс ЛП относится к наиболее важной группе АБ. В различных химических модификациях они обладают исключительно широким спектром действия и в целом высоким профилем безопасности. Основная токсичность связана с аллергическими реакциями на продукты их деградации. Бета-лактамы включают пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы.
Эти ЛП связываются со своими мишенями, β-лактамсвязывающими белками (также называемыми пенициллинсвязывающими белками). Эти связывающие белки имеют активный центр, аминокислоту серин, с которым ЛП образует ковалентную связь через карбонил β-лактамного кольца. Иногда эта связь прямо влияет на форму микроорганизма.
К примеру, грамотрицательный микроорганизм, соединенный с пенициллинсвязывающим белком-2, приобретает сферическую форму, тогда как связывание с пенициллинсвязывающим белком-3 приводит к формированию длинных цепей микроорганизмов. В целом связывание с высокой аффинностью с пенициллинсвязывающим белком-1 приводит к быстрой гибели микроорганизма, иногда сопровождающейся лизисом.
Классический ответ S. pneumoniae на пенициллине проявляется в быстром лизисе микроорганизма. Связывание с пенициллинсвязывающим белком-1 (1а или 1b) ведет к активации амидазы N-ацетилмурамовой кислоты, которая разрушает клеточную стенку бактерии, вызывая ее лизис.
Наиболее распространенным способом защиты патогенов от β-лактамов является выработка β-лактамаз. Гены для этих энзимов могут локализоваться на плазмидах, на других мобильных генетических элементах или могут оставаться на бактериальной хромосоме. Некоторые ЛП, такие как карбапенемы, резистентны к гидролизу многими ферментами (но, конечно, не ко всем из них, особенно это относится к металло-β-лактамазам и к β-лактамазам типа карбапенемаз у К. pneumoniae).
Активность β-лактамов можно защитить путем их соединения с ингибиторами β-лактамаз. Примерами служат клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и появившиеся совсем недавно авибактам и ваборбактам. Эти вещества ингибируют различные типы β-лактамаз, но только авибактам ингибирует ферменты типа ampС, переносимые Р. aeruginosa, видами Enterobacter и Citrobacter, Serratia marcescens и индолположительными Protea (микроорганизмы SPICE).
Все β-лактамы по своему бактерицидному действию относительно независимы от концентрации, и время, в течение которого уровень свободного ЛП (не связанного с белками плазмы) превышает МИК, представляет собой фармакодинамический индекс, ассоциированный с повышением способности к уничтожению микроорганизмов. Этот индекс несколько различается для различных классов АБ; так, для достижения околомаксимального бактерицидного действия карбапенемов концентрация свободного ЛП должна превышать МИК в течение 40% времени.
Для пенициллинов этот показатель составляет около 50%, а для цефалоспоринов он колеблется между 60-70%. Когда АБ необходимо проникнуть в такие очаги инфекции, как жидкость эпителиальной выстилки легких или ЦНС, значения целевых фармакодинамических показателей могут несколько отличаться.
б) Аминогликозиды. Эти важные вещества были разработаны в конце 1940-х гг. для лечения инфекций, вызванных М. tuberculosis (стрептомицин). При скрининге натуральных продуктов было выявлено несколько различных аминогликозидов, таких как канамицин, неомицин, гентамицин (фактически комбинация из трех составляющих) и тобрамицин. Другие полусинтетические агенты, такие как амикацин, нетилмицин и арбекацин, были разработаны и применялись для лечения в США и других странах.
Дозолимитирующая токсичность аминогликозидов, проявляющаяся в нефротоксичности и ототоксичности (потере слуха и равновесия), привела к утрате их популярности в 1990-х гг. и в начале первого десятилетия XXI в. В настоящее время установлено, что большая часть нефротоксического потенциала (но не весь) может быть уменьшена интермиттирующим введением этих ЛП (обычно 1 раз в сутки). Но даже при однократном применении длительное лечение может привести к ото- и нефротоксичности.
Недавний рост устойчивости, особенно среди грамотрицательных бактерий, и новые механизмы, опосредующие резистентность даже к лучшим β-лактамным ЛП, привели к возобновлению интереса к уже существующим аминогликозидам и поиску новых, более устойчивых к инактивации аминогликозид-модифицирующими ферментами, ЛП, таких как плазомицин. Данный аминогликозид был недавно одобрен для лечения осложненных ИМП.
В результате структурных изменений он остается активным против многих механизмов резистентности, отвечающих за устойчивость бактерий к другим аминогликозидам.
Эти ЛП являются концентрационно-зависимыми в отношении их бактерицидной активности и скорости уничтожения микроорганизмов. Следовательно, соотношение AUC/МИК (или, как иногда говорится, соотношение пиковой концентрации/МИК) является наиболее точным фармакодинамическим индексом, связанным с уничтожением бактерий. Таким образом, высокие дозы при введении 1 раз в сутки пациентам с нормальной функцией почек должны способствовать оптимизации бактерицидного действия. Как уже упоминалось ранее, введение аминогликозидов 1 раз в сутки минимизирует вероятность нефротоксичности.
Аминогликозиды предыдущих поколений (стрептомицин и гентамицин) обладают наилучшим профилем синергизма с ЛП, активными в отношении грамположительных стрептококков (особенно энтерококков). Тобрамицин обычно более активен против Р. aeruginosa (в зависимости от аминогликозид-модифицирующих ферментов, представленных в конкретном регионе), и меньшая устойчивость обычно наблюдается к амикацину (опять-таки в зависимости от региона).
В связи с количеством переносимых аминогрупп стрептомицин и амикацин обычно в 3-4 раза менее эффективны, чем гентамицин или тобрамицин. Следовательно, их дозы должны быть примерно в 3-4 раза выше.
Для эмпирической терапии эти ЛП следует рассматривать как компоненты комбинированных схем лечения тяжелобольных пациентов, особенно при подозрении на инфицирование грамотрицательными микроорганизмами.
в) Хинолоны. Эти агенты являются полностью синтетическими и не встречаются в природе. Они являются ингибиторами (в зависимости от ЛП и микроорганизма) топоизомеразы II и IV для блокирования репликации ДНК, в результате чего оказывают быстрое бактерицидное действие. Фторирование значительно повысило микробиологическую активность этих ЛП, что сделало их полезными для лечения внебольничных инфекций (особенно ИМП и пневмонии), а также внутрибольничных грамотрицательных инфекций.
Эти ЛП хорошо проникают в большинство тканей организма и накапливаются внутри клеток млекопитающих. Это делает их активными против облигатных внутриклеточных патогенов, таких как Chlamydophila, Legionella и Mycoplasma. Они также хорошо проникают в области тела с плотными контактами (простату, глаза, ЦНС) и в трахеобронхиальный секрет.
Обычно проявления токсичности у этих ЛП являются «нецелевыми». Несколько таких средств были отозваны с рынка или получили предупреждения от органов здравоохранения (ЗО) в связи с нечасто возникающими разрывами сухожилий или развитием тахикардии torsades de pointes, а также другими угрожающими жизни проявлениями токсичности, такими как эозинофильный гепатит. Недавно в предупреждения были добавлены гипогликемия с возможным развитием комы и психические расстройства, включающие ухудшение памяти и делирий.
В результате FDA США было отмечено, что побочные эффекты перевешивают преимущества при терапии фторхинолонами острых синуситов при наличии других методов лечения.
Данные ЛП обладают зависимой от концентрации способностью к уничтожению бактерий. В наибольшей степени эту способность выражает соотношение AUC/МИК свободного ЛП. Большой интерес, особенно в отношении полностью синтетических ЛС, представляет количество механизмов резистентности, позволяющих бактериям избежать лекарственного воздействия.
Сочетание сверхэкспрессии эффлюксного насоса и подверженности ошибкам при репликации, результатом которого является появление мутантных областей-мишеней, наряду с выраженным недостаточным дозированием некоторых из ранее применявшихся ЛП этого класса привело к возникновению значительной резистентности, особенно у грамотрицательных изолятов и в условиях ОРИТ.
г) Макролиды, тетрациклины, кетолиды, клиндамицин и оксазолидиноны. Эти ЛП связываются с разными участками бактериальной рибосомы, что делает их ингибиторами синтеза белка и, в большинстве случаев, ЛП с ограниченным бактерицидным действием. Исключением может служить их активность против S. pneumoniae.
Макролиды (особенно кларитромицин и азитромицин) по двум причинам наиболее полезны при внебольничных инфекциях ДП. Во-первых, их спектр действия хорошо соответствует как классическим, так и атипичным возбудителям, встречающимся у этих пациентов. Во-вторых, они хорошо концентрируются в трахеобронхиальном секрете с накоплением, превышающим плазменное от 6 до почти 20 раз. Такое накопление частично объясняет, почему эти ЛП настолько эффективнее при инфекциях ДП, чем кожи и ПЖК.
Телитромицин, относящийся к подгруппе кетолидов, сохраняет активность в отношении многих (но не всех) резистентных к макролидам изолятов.
АБ-активность макролидов и телитромицина зависит от соотношения AUC/МИК свободного ЛС, но по разным причинам. Микробиологическая активность телитромицина отчасти зависит от его концентрации, тогда как у классических макролидов такая зависимость отсутствует. В отношении взаимосвязи между индексами воздействия и АБ-эффектом телитромицин более близок аминогликозидам или фторхинолонам. Классические макролиды, особенно азитромицин, оказывают длительное стойкое или постантибиотическое действие, при этом их АБ-эффект не зависит от концентрации.
Постантибиотическое действие препятствует возобновлению роста бактерий при снижении концентрации ЛП ниже МИК до введения следующей дозы. Таким образом, имеется связь с соотношением AUC/МИК для свободного ЛП, но ее механизм отличается от ЛП с зависимой от концентрации бактерицидной активностью.
Большинство проявлений токсичности являются нецелевыми и относятся к ЖКТ. Может отмечаться некоторое удлинение интервала Q-T, что, по-видимому, объясняет, почему азитромицин рассматривается как источник повышенной опасности возникновения желудочковой аритмии. Однако недавний систематический обзор и метаанализ кардиоваскулярной безопасности макролидов не выявил связи с аритмиями или сердечно-сосудистой летальностью.
Тетрациклины обладают исключительно широким спектром действия, включая как грамположительные, так и грамотрицательные патогены, кроме того, они активны против атипичных патогенов. Недавнее введение тетрациклиноподобных средств (тигециклина, глицилцикли-нов) также показало их высокую активность в отношении MRSA. Тигециклин отличается от предыдущих тетрациклинов (таких как доксициклин, миноциклин) тем, что его структура предотвращает выведение из бактериальной клетки эффлюксными насосами, а также предусматривает определенную степень рибосомальной защиты.
Спектр действия линкозамидного АБ клиндамицина перекрывает большинство клинически значимых анаэробов, включая многие из группы Bacteroides (хотя определенная резистентность и наблюдается). Поэтому он является полезным средством при таких инфекциях, как абсцессы легких и интраабдоминальные инфекции, где ведущая роль принадлежит анаэробам. Во многих регионах страны он сохраняет активность против MRSA, но это следует подтвердить в микробиологической лаборатории с помощью D-теста (индуцируемая резистентность к макролидам-линозамидам-стрептограминам).
Клиндамицин также высокоактивен против многих стрептококков. Являясь ингибитором синтеза белка, он способен улучшить результаты лечения, если стафилококковые или стрептококковые изоляты вырабатывают токсины.
Опять же большинство проявлений токсичности являются нецелевыми, чаще всего встречаются симптомы со стороны ЖКТ. Возможно развитие АБ-ассоциированной диареи и более серьезного колита, обусловленного Clostridium difficile.
Линезолид и тедизолид являются АБ класса оксазолидинонов и ингибируют синтез белка. Они высокоактивны в отношении грамположительных возбудителей, в том числе MRSA. Оксазолидиноны хорошо проникают в кожу и в трахеобронхиальный секрет. Они показаны для лечения инфекций кожи и ПЖК, и в настоящее время только линезолид лицензирован для лечения стрептококковых и стафилококковых (включая MRSA) внебольничных и внутрибольничных пневмоний.
Для обоих ЛС существуют составы как для в/в, так и для перорального применения. При пероральном приеме оба ЛП обладают высокой биодоступностью.
Для оксазолидинонов соотношение AUC/МИК для свободного ЛП является фармакодинамическим показателем, который в наибольшей степени связан с АБ-действием. Проявления гематотоксичности, включающие тромбоцитопению, нейтропению и анемию, зависят от дозы оксазолидинонов и продолжительности лечения. Имелись сообщения о лактат-ацидозе, периферической нейропатии и неврите зрительного нерва. Резистентность возникает редко и более характерна для энтерококков, чем для S. aureus.
д) Ванкомицин, хинупристин-дальфопристин, даптомицин и липогликопептиды. Несмотря на различную структуру, эти агенты (наряду с оксазолидинонами) отличаются надежной активностью против MRSA.
Ванкомицин воздействует на клеточную стенку и изменяет проницаемость мембраны. Он обладает бактерицидным действием. Определяющим показателем АБ-действия является соотношение AUC/МИК для свободного ЛП. Данный гликопептидный АБ активен против многих грамположительных патогенов, а при приеме внутрь и против С. difficile. Как и в случае с большинством ЛС, широкое применение привело к появлению устойчивости к ванкомицину как у энтерококков, так и у S. aureus (хотя последнее встречается редко).
Хотя ванкомицин имеет репутацию своего рода медленного киллера, ни один из новых ЛП не смог его заметно превзойти, по крайней мере при исследованиях на инфекциях кожи и мягких тканей. Было зарегистрировано резкое снижение МИК. Хотя многие изоляты S. aureus ранее были восприимчивы при МИК 0,25-0,5 мг/л, в настоящее время они в явном меньшинстве; показатель 1,0 мг/л отражает наиболее вероятное значение, у некоторых изо-лятов эти показатели достигают 2,0 мг/л.
Более высокие показатели МИК делают такие изоляты более сложными для надежного лечения при стандартном дозировании (1 г в/в Q12H). Кроме того, недавно стало понятно, что более высокие дозы ванкомицина связаны со значительным повышением риска нефротоксичности, даже при изолированном назначении. В дополнение к нефротоксичности ванкомицин вызывает высвобождение гистамина («синдром красного человека») при слишком быстром в/в-введении. Рекомендованное время в/в-инфузии для стандартных доз составляет ~1 ч.
Оритаванцин, далбаванцин и телаванцин представляют собой полусинтетические липогликопептидные производные ванкомицина, активность которых зависит от концентрации и обусловлена теми же механизмами действия, что у ванкомицина. Они активны в отношении стрептококков, энтерококков и стафилококков (включая MRSA) и зарегистрированы для лечения инфекций кожи и мягких тканей, вызванных этими микроорганизмами.
Оритаванцин и далбаванцин имеют длительные периоды полувыведения и при лечении данных инфекций назначаются однократно. Период полувыведения телаванцина составляет 8 ч, и он назначается 1 раз в сутки. Эти ЛП не применяются при лечении колитов, вызванных С. difficile.
Хинупристин-дальфопристин является комбинацией АБ (стрептограмин А + стрептограмин В). Хотя каждый из них является бактериостатиком, их комбинация обладает некоторым бактерицидным действием в результате синергизма. Однако при возникновении резистентности к одному из компонентов этот синергизм исчезает. Кроме того, количество уничтоженных бактериальных клеток относительно невелико из-за короткого периода полувыведения ЛП и рекомендуемого интервала 12 ч между введениями.
Данный комбинированный ЛП эффективен как против резистентных энтерококков, так и против MRSA. Его токсическое действие у некоторых пациентов проявляется умеренными мышечными болями. Также для него характерна склонность к развитию флебитов, что ограничивает его применение в связи с необходимостью введения через ЦБК.
Даптомицин является циклическим липопептидным АБ, разработанным в 1980-х гг. и повторно введенным в клиническую практику в 1990-е гг. в связи с более полным пониманием взаимосвязи между воздействием и эффективностью по сравнению с воздействием и токсичностью. Было установлено, что определяющим показателем АБ-действия в отношении MRSA является соотношение AUC/МИК для свободного ЛП. Влияние на мышцы, обнаруженное на ранних стадиях разработки, привело к ограничению применения в клинической практике.
Токсичность даптомицина определяют его остаточные концентрации, которые могут быть снижены при его применении 1 раз в сутки (для минимизации остаточных концентраций).
Даптомицин зарегистрирован для лечения инфекций кожи и мягких тканей и, что следует особо отметить, осложненной бактериемии, вызванной S. aureus, и правостороннего эндокардита. Он также обладает активностью в отношении энтерококков. Он связывается сурфактантом бронхиального секрета, что исключает его применение для лечения пневмонии.
Даптомицин может оказывать токсическое воздействие на мышцы, что встречается редко. Предвестником этого может служить повышенный уровень КФК. Повреждение мышц определяется концентрациями даптомицина, как правило, >25 мг/л. Мониторинг концентрации КФК полезен при ведении пациентов, получающих терапию даптомицином.
