S. pneumoniae — важный бактериальный патоген для человека и основная причина внебольничных бактериальных инфекций. Он является самой частой бактериальной причиной внебольничной пневмонии (ВБП) (пневмококковой пневмонии), синуситов и бактериальных менингитов. У детей он часто вызывает отит. В данной статье на сайте основное внимание будет уделено пневмококковой пневмонии у взрослых.
Другие инфекции, вызванные S. pneumoniae, обсуждаются в отдельных статьях на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Несмотря на наличие эффективной вакцины, бремя пневмококковой пневмонии остается тяжелым, особенно в пожилом возрасте и при наличии сопутствующих заболеваний.
а) Патоген. S. pneumoniae (пневмококки) представляют собой ланцетовидные инкапсулированные грамположительные кокки. Клетки размером 0,5-1,2 мкм обычно располагаются «конец-в-конец», образуя пары, часто называемые диплококками (рис. 1). Колонии проявляют α-гемолитическую активность на стандартном кровяном агаре при инкубации в аэробных условиях.
Рисунок 1. Окрашивание по Граму мокроты пациента с пневмококковой пневмонией выявляет грамположительные диплококки, расположенные «конец-в-конец»
Основным фактором вирулентности является полисахаридная капсула, покрывающая микроорганизм и ингибирующая фагоцитоз. Штаммы пневмококков классифицируются по типу капсулы, у которой известно 97 серотипов. Большинство серотипов S. pneumoniae показали свою способность приводить к заболеванию, но только их малая часть вызывает большинство пневмококковых инфекций.
Однако образцы серотипов медленно меняются, отчасти из-за широкого применения поливалентной вакцины. Штаммы S. pneumoniae иногда могут изменить тип капсулы в результате обмена генами между различными серотипами, вовлеченными в синтез капсулы. Кроме того, генетические мутации/делеции могут вызвать появление неинкапсулированных микроорганизмов.
Такие штаммы менее вирулентны, но могут быть причиной неинвазивной инфекции (такой как конъюнктивит/отит) и, реже, пневмонии. Другой значительный фактор вирулентности, пневмолизин, является цитолизином, вызывающим повреждение клеток-хозяев и воздействующим на иммунитет хозяина.
б) Эпидемиология. В 2005 г. ВОЗ сделала вывод, что ежегодно от S. pneumoniae погибают 1,6 млн человек, преимущественно детей и лиц пожилого возраста, большинство из них умирают от пневмонии.
Было установлено, что в США ежегодно возникает 900 000 случаев пневмококковой пневмонии, хотя, вероятно, эти показатели занижены из-за недостаточной идентификации патогенов в большинстве случаев пневмонии; по оценкам, в госпитализации нуждаются 175 000-400 000 пациентов. В США частота требующей госпитализации пневмококковой пневмонии у взрослых варьирует в пределах 10-100:100 000 населения с наиболее высокими показателями у пожилых пациентов и при наличии сопутствующих заболеваний.
Сопоставимые данные получены из Европы. Ожидается повышение частоты заболеваний в связи с увеличением популяции пожилого населения. Пневмококковая пневмония сопровождается бактериемией в 10-30% случаев. От пневмококковой пневмонии погибают 5-10% пациентов, у пациентов >65 лет показатели летальности еще выше. Случаи пневмококкового менингита встречаются значительно реже, но показатели летальности при этом виде инфекции еще выше.
Инфицирование S. pneumoniae происходит преимущественно воздушно-капельным путем, от человека к человеку. На распространение микроорганизмов влияет такой фактор, как скученность, особенно зимой и ранней весной, когда заболевания ДП встречаются особенно часто. После инфицирования микроорганизмы образуют колонии в носоглотке, откуда могут распространиться в легкие, придаточные пазухи носа и среднее ухо.
С током крови они также могут транспортироваться в отдаленные области, такие как ГМ, сердце и суставы. Образование колоний в глотке происходит в результате связывания бактерий с эпителиальными клетками при участии поверхностных белков-адгезинов. Штаммы с меньшими размерами капсул имеют повышенную тропность к адгезинам, которая коррелирует с усиленным образованием колоний.
В зависимости от популяции и условий пневмококки могут быть выделены у 5-50% ЗЛ, при этом носительство наиболее распространено зимой и ранней весной, особенно среди детей школьного возраста.
Из носоглотки пневмококки в результате микроаспирации выделений из ротоглотки могут мигрировать в НДП. Вопреки предыдущим концепциям НДП нестерильны. Легочные механизмы защиты организма-хозяина обычно поддерживают легочный микробиом на относительно низких уровнях. Развитие пневмонии может указывать на дефект иммунной защиты хозяина, воздействие особенно вирулентных микроорганизмов и избыток патогена.
S. pneumoniae традиционно служил самой частой причиной ВБП. До открытия АБ S. pneumoniae был причиной >75% случаев пневмонии. Однако в более свежих исследованиях в США данный микроорганизм выделен только в 5-15% случаев, с более высокими показателями в некоторых других странах. К факторам, способствующим снижению роли S. pneumoniae как причины ВБП в США, можно отнести повсеместное использование пневмококковой конъюгированной вакцины (PCV13) у детей, приводящее к формированию коллективного иммунитета, применение пневмококковой вакцины у взрослых и снижение показателей табакокурения.
Кроме того, при использовании стандартной диагностики этиология ВБП устанавливается только в небольшом проценте случаев, в связи с чем сохраняется вероятность, что S. pneumoniae вызывает значительное количество неустановленных случаев.
Факторы риска для пневмококковой пневмонии включают предшествующие/сопутствующие ОРВИ (особенно грипп), курение, БА, злоупотребление алкоголем, сопутствующие хронические заболевания легких, печени и ССЗ, СД, цирроз, почечную недостаточность, деменцию, ненадлежащее питание, иммунную недостаточность, включая ВИЧ, в/в-введение наркотиков и бездомность. Пациенты с нарушениями иммунитета (особенно в отношении продукции АТл) находятся в зоне значительного риска.
в) Патобиология. Проявления заболевания, обусловленного 3. pneumoniae, прежде всего вызваны ответом организма-хозяина на инфекцию, а не бактериальными токсинами. Развитие пневмококковой пневмонии становится возможным при высокой вирулентности штаммов/когда значительное количество аспирированных пневмококков преодолевает систему защиты ДП хозяина (рис. 2).
Рисунок 2. Пневмония. А. Небольшое увеличение (х100) окрашенных гематоксилином и эозином срезов ткани нижней доли левого легкого. Следует отметить неповрежденные стенки альвеол и альвеолы, заполненные выпотом и плотным клеточным экссудатом. В. Большее увеличение (х500) окрашенного гематоксилином и эозином того же среза, что и в пункте А. Следует отметить выраженную инфильтрацию полиморфноядерными лейкоцитами и неизмененные стенки альвеол
Врожденные защитные силы организма, снижающие вероятность развития пневмонии, включают физиологическое удаление бактерий, которые обволакиваются слизью и выводятся клетками реснитчатого эпителия из ДП.
Секреторный IgA способствует захвату бактерии слизью в результате связывания бактерий с муцином, продуцируемая S. pneumoniae секреторная протеаза может преодолеть этот механизм защиты организма-хозяина. Кроме того, полисахаридные капсулы микроорганизма участвуют в снижении его связывания слизистым секретом ДП.
S. pneumoniae сопротивляется фагоцитозу отчасти из-за антифагоцитарной способности своей капсулы. Вирулентность непосредственно связана с капсулой. АТл, направленные против специфического типа капсульного полисахарида, защищают организм от заболевания, вызванного специфическим штаммом, в результате усиления фагоцитоза и уничтожения бактерий.
Пациенты с нарушенной выработкой АТл (аспленией, дефицитом Ig, множественной миеломой, хроническим лимфобластным лейкозом)/с нарушениями фагоцитоза [хроническим гранулематозом, синдромом гипериммуноглобулинемии Е (синдромом Джоба), миелопероксидазной недостаточностью, синдромом Чедиака-Хигаси] находятся в зоне высокого риска развития пневмококковой пневмонии и неблагоприятных исходов в случае ее возникновения.
г) Клинические проявления:
1. Клиническая картина. Начало клинических проявлений пневмококковой пневмонии зависит от вирулентности штамма и от факторов ответа организма-хозяина. Заболевание может протекать в легкой форме, однако существует множество степеней тяжести, включая генерализованный сепсис, при котором летальность может быть >50%. Классически заболевание начинается внезапно, с лихорадкой (часто с потрясающим ознобом), кашлем и болями (часто обусловленными плевритом).
Однако такое сочетание симптомов наблюдается только в небольшом количестве случаев. Представленные клинические проявления совпадают с таковыми при пневмониях, вызванных другими причинами; поэтому окончательно определить этиологию на основании только клинических данных невозможно. У пожилых пациентов в качестве дебюта заболевания возможно развитие делирия. Другие симптомы включают тошноту, диарею, мышечные боли и артралгии. У пациентов с пневмококковой пневмонией часто возникает чувство тревоги.
Большинство случаев пневмококковой пневмонии сопровождается лихорадкой; гипотермия сопряжена с неблагоприятным исходом. Лихорадке в большинстве случаев сопутствует тахикардия, которая сопровождается учащенным поверхностным дыханием.
После первичных проявлений развивается системная, обусловленная гипоксией интоксикация. При аускультации над вовлеченными сегментами/долями выслушиваются бронхиальное дыхание и влажные мелкопузырчатые хрипы. Спутанность сознания, оглушение и ригидность шеи должны быть трактованы как проявления менингита. Мокрота при долевой пневмококковой пневмонии классически описывается как «ржавая» в связи с наличием в ней примеси эритроцитов и Hb.
Нарушения со стороны лабораторных показателей включают лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Лейкопения выявляется в меньшинстве случаев и сопряжена с неблагоприятным прогнозом. Тяжелая инфекция может привести к развитию СПОН.
При РОГК характерно наличие гомогенных долевых/сегментарных альвеолярных инфильтратов. Во многих случаях имеется небольшое скопление жидкости в плевральных полостях. В дополнение к классическому долевому инфильтрату пневмококковая пневмония может перейти в бронхопневмонию, для которой характерны множественные затемнения с тенденцией к образованию очагов и/или слиянию.
2. Осложнения. Потенциальные осложнения пневмококковой пневмонии включают бактериемию с распространением инфекции (септический артрит, перитонит, перикардит, менингит, эндокардит) и легочные осложнения, такие как парапневмонический плевральный выпот, эмпиема, некротическая пневмония и абсцесс легких. Факторы риска, осложняющие течение болезни, включают пожилой возраст, наличие легочных заболеваний в анамнезе, ослабленный иммунитет/СПИД и, что особенно важно, присоединение другой нозокомиальной инфекции.
Риск развития генерализованного пневмококкового сепсиса повышен у пациентов с удаленной селезенкой, поскольку она является основным органом, где происходит удаление этих бактерий.
У 1/3 пациентов, госпитализированных по поводу пневмококковой пневмонии, развиваются тяжелые сердечно-сосудистые осложнения. В дополнение к стрессу, гипоксемии и воспалению прямое повреждающее действие на миокард может оказывать пневмолизин.
д) Диагностика. Целесообразность диагностических исследований для определения возбудителей ВБП является спорной в связи с отсутствием быстрых, легко выполнимых, точных, экономически эффективных методов, которые быстро предоставляют результаты и подходят для большинства пациентов при первичном обследовании на приеме у врача/в ОНМП.
Этиология ВБП при стандартных методах обследования устанавливается в меньшинстве случаев. Тем не менее имеются достаточные основания для определения этиологии заболевания, прежде всего для обоснования индивидуального назначения АБ, оптимизации лечения при неэффективности терапии, а также для деэскалации/сужения спектра АБ-терапии, потенциального снижения стоимости лечения, возможности развития побочных эффектов и выбора ЛП для селективного подавления при резистентности к АБ.
Диагностические тесты при пневмонии, вызванной S. pneumoniae, включают окрашивание по Граму и посев мокроты, посев крови, иммунохроматографию и молекулярные методы исследования.
1. Окрашивание по Граму и посев мокроты. Этиологическая роль S. pneumoniae может быть убедительно доказана по обнаружению грамположительных ланцетовидных диплококков при окрашивании мокроты по Граму (см. рис. 1) и получению изолята из посева. Окрашивание по Граму может подтвердить наличие S. pneumoniae по реакции набухания бактериальной капсулы, для выполнения которой к бактериям добавляются поливалентные капсулярные АТл и затем исследуются под микроскопом. Набухание и повышение светопреломления трактуется как положительная реакция.
Ценность обычного окрашивания образцов мокроты по Граму и посевов обсуждается. Возможности этих тестов ограниченны в связи с невозможностью получения хороших биопроб у многих пациентов (если перед исследованием принимались противомикробные ЛП). Дополнительное ограничение метода окрашивания мокроты по Граму, особенно в США, заключается в значительном снижении его применения врачами-интернами и ординаторами при первичном осмотре пациентов с пневмонией.
Отчасти это вызвано поправками к совершенствованию клинических лабораторий от 1988 г., в которых для интерпретации результатов окрашивания по Граму требуется наличие соответствующих сертификатов. Наконец, привлечение к исследованию образцов внешних лабораторий приводит к затягиванию получения результатов и менее тесному сотрудничеству между клинической лабораторией и лечащими врачами.
S. pneumoniae прорастает в небольшом проценте посева мокроты, отчасти из-за того, что микроорганизм привередлив в отношении питания и часто подавляется бактериями полости рта. Это важно, так как для бактериального посева требуется проба хорошего качества. Вероятность получения качественной пробы мокроты значительно выше, если ее берет лечащий врач во время первичного осмотра (часто когда пациент находится в положении сидя во время выполнения перкуссии), по сравнению со взятием пробы мокроты другими медработниками, в контейнер, расположенный у постели больного.
Качественная проба должна представлять именно мокроту, а не слюну, тогда при микроскопии можно увидеть множество полиморфноядерных лейкоцитов и несколько эпителиальных клеток. На чашке с кровяным агаром S. pneumoniae могут быть идентифицированы по их чувствительности к оптохину на диске.
2. Посевы крови. Положительный результат посева крови у пациентов с ВБП встречается редко, показатели колеблются в пределах 5-15%, в зависимости от тяжести заболевания, из них S. pneumoniae составляет 2/3. Поскольку S. pneumoniae обычно рассматривается как вероятный патоген, получение положительных результатов посева крови необязательно приводит к лучшим исходам/улучшению выбора АБ.
Однако посевы крови могут быть важны для определения этиологического микроорганизма при положительном результате, а при выполнении этого анализа можно получить ценную информацию об изменениях резистентности и определить серологические типы для вакцинальной стратегии.
Отчасти из-за относительно низкой эффективности у пациентов с ВБП, поступивших в общую палату, консенсусные руководства Американского общества по инфекционным болезням и Американского торакального сообщества (IDSA/ATS*) от 2007 г. рекомендуют выполнять посевы крови госпитализированным пациентам по специальным показаниям, включая всех пациентов с ВБП, поступивших в ОРИТ, в остальных случаях — опционально.
P.S. * IDSA/ATS (American Society for Infectious Diseases/American Thoracic Community) — Американское общество по инфекционным болезням и Американское торакальное сообщество.
Показания включают полостные инфильтраты, лейкопению, злоупотребление алкоголем, тяжелые хронические заболевания печени, отсутствие селезенки, наличие пневмококкового АГн в моче и значительный плевральный выпот.
Наиболее частым путем распространения пневмококков является микроаспирация, когда после колонизации в глотке они достигают легких. Другими механизмами проникновения S. pneumoniae в легкие являются гематогенное распространение из отдаленного очага инфекции, непосредственный контакт с очагом инфекции и макроаспирация.
После проникновения пневмококков в альвеолы их различные бактериальные компоненты вызывают воспалительный ответ. Тейхоевая кислота, фрагменты пептидогликана и пневмолизин приводят к мобилизации воспалительного ответа в результате активации комплемента. Кроме того, вырабатываются такие цитокины, как IL и ФНО, что приводит к дальнейшей миграции в альвеолы воспалительных клеток и жидкости, вызывая лихорадку, повреждение тканей и другие типичные проявления пневмонии.
Фосфорилхолин, входящий в состав клеточной стенки, может прикрепляться к рецепторам фактора активации тромбоцитов, что дает возможность бактериям проникать в клетки тканей и противостоять фагоцитозу; это также облегчает их доступ к сосудистой системе, вызывая бактериемию.
2. Иммунохроматография. Анализ на определение АГн в моче особенно привлекателен для выявления пневмококковой пневмонии, когда ожидание результатов посевов ограничено по времени/уже начата АБ-терапия. При подтвержденной бактериемии в серийных пробах мочи пневмококковый АГн, выявленный методом иммунохроматографии через 3 дня от начала терапии, обнаруживался в 83% случаев. Результаты исследований антигенурии у взрослых показали ЧС 50-80/>90%.
3. Молекулярные исследования. Молекулярные исследования S. pneumoniae включают ТАНК, такие как ПЦР и гибридизация ДНК. ПЦР представляет собой привлекательный диагностический инструмент для быстрой диагностики, поскольку он не зависит от роста бактерий/жизнеспособности организма. Интерпретация результатов ПЦР-анализа мокроты осложняется трудностью проведения различия между пневмококковой колонизацией и истинной инфекцией. Мультиплексные исследования ПЦР, которые включают определение S. pneumoniae в пробах из ДП, находятся в стадии разработки.
Видео практические рекомендации по внебольничной пневмонии. Д.м.н., профессор А.А. Зайцев
