а) Лечение. Двумя основными принципами лечения инфекций, вызванных S. aureus, являются: 1) контроль источника путем устранения абсцессов и инфицированных инородных материалов при любой возможности и 2) назначение системной АБТ. При фурункулах и неосложненных кожных абсцессах могут потребоваться только разрез и дренирование, хотя дополнительная АБТ улучшает показатели эффективности излечения даже при простых абсцессах.
АБТ показана, когда невозможно удалить очаг (например, при целлюлите, пневмонии), дренирование затруднено или невозможно, есть признаки системного поражения или инвазивного заболевания (то есть вторичные очаги инфекции; вовлечение глубоких тканей, жизненно важных органов, стерильных сред) и во всех случаях бактериемии.
Отсутствие адекватного контроля источника, такого как недренированный очаг инфекции, нахождение инфицированного инородного тела в организме или эндоваскулярная инфекция, является наиболее частой причиной неудовлетворительного клинического ответа, неэффективности лечения или рецидива заболевания.
Наиболее важным фактором при выборе АБ является чувствительность изолята S. aureus к β-лактамам. При инвазивных инфекциях ЛП выбора для лечения MSSA являются устойчивые к пенициллиназе пенициллины, такие как нафциллин (в/в 1-2 г Q4-6H), оксациллин, флуклоксациллин или цефалоспорины (например, цефазолин в/в 1-2 г Q8H).
Ни один другой ЛП, включая ванкомицин, не является в такой же степени безопасным и эффективным, как β-лактам. Эффективность других β-лактамов при инвазивных стафилококковых инфекциях недостаточно доказана.
ЛС первого ряда:
• Амоксициллин + клавулановая кислота - в/в, по 1,2 г 3-4 раза в сутки + клиндамицин - в/в, по 0,6 г 3 раза в сутки.
• Ампициллин + сульбактам + клиндамицин - в/в, по 0,6 г 3 раза в сутки.
• Пиперациллин + тазобактам - в/в, по 4,5 г 3 раза в сутки + клиндамицин - в/в, по 0,6 г 3 раза в сутки.
Альтернативные ЛС:
• Имипенем - в/в, по 0,5 г 4 раза в сутки.
• Или меропенем - в/в, по 0,5 г 3 раза в сутки.
• Или дорипенем - в/в, по 1 г 3 раза в сутки.
• Или эртапенем - в/в, по 1 г 1 раза в сутки.
• Или цефтаролин - в/в, по 600 мг 2 раза в сутки + линкоми-цин/клиндамицин - в/в, по 0,6 г 3 раза в сутки*.
P.S. * Гельфанд Б.Р. и др. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2015. 111 с.
Недавние ретроспективные исследования показали, что при лечении бактериемии, вызванной S. aureus, цефазолин так же эффективен, как и антистафилококковые β-лактамы, и обладает меньшим числом побочных эффектов. Недавнее общенациональное когортное исследование, проведенное в США, показало более низкий уровень смертности среди пациентов, получавших цефазолин, по сравнению с пациентами, получавшими нафциллин или оксациллин.
Однако штаммы S. aureus с β-лактамазой класса А способны гидролизовать цефазолин in vitro, что делает их более устойчивыми к ЛП при высокой концентрации инокулята. Клиническая значимость и влияние данного фенотипа на исход заболевания еще не изучены в достаточной степени.
Пероральный прием β-лактамных АБ (например, диклоксациллина 500 мг 4 раза в сутки или цефалексина 500 мг 4 раза в сутки) подходит для лечения большинства кожных инфекций; парентеральный путь введения рекомендован при инвазивных инфекциях, по крайней мере на начальном этапе. Для лечения инфекции, вызванной штаммами MSSA, назначают ЛП из другой группы только в случае наличия серьезной аллергической реакции на β-лактамы у пациента.
Эффективность ЛП, принимаемых внутрь, в ступенчатой терапии бактериемии, вызванной MSSA или MRSA, неясна.
Штаммы, устойчивые к метициллину, обладают перекрестной устойчивостью ко всем доступным в настоящее время β-лактамам, за исключением цефтаролина (в/в 600 мг Q12H), который показан для лечения инфекций кожи и кожных структур, вызванных устойчивыми к метициллину штаммами. В противном случае р-лактам не следует применять для лечения инфекции, которая, как известно или предположительно, вызвана метициллинрезистентным штаммом.
Распространенность устойчивости к метициллину среди изолятов S. aureus, ответственных за развитие внутрибольничных и связанных с оказанием МП инфекций в США и во многих европейских странах, составляет от 25 до 50%. MSSA также вызывает значительную часть внебольничных инфекций у пациентов при отсутствии других факторов риска, особенно в США.
Сульфаметоксазол + триметоприм (1 или 2 таблетки по 80/160 мг 2 раза в сутки), клиндамицин (300 мг Зраза в сутки) + доксициклин/миноциклин (по 100 мг 2 раза в сутки) показали активность in vitro в отношении большинства внебольничных MSSA и MRSA, а также эффективность при приеме внутрь при лечении инфекций кожи и мягких тканей у амбулаторных пациентов. Традиционные фторхинолоны не следует использовать, поскольку большинство устойчивых к метициллину штаммов также устойчивы к фторхинолонам.
Однако ЛП последнего поколения этого класса, делафлоксацин, был одобрен FDA в 2017 г. для лечения кожных инфекций, в том числе вызванных MRSA, и обладает активностью in vitro в отношении штаммов, устойчивых к ранним фторхинолонам. Для инвазивных инфекций, вызванных MRSA, ЛП выбора до сих пор является ванкомицин. Его необходимо вводить в/в; для пациентов с бактериемией, эндокардитом или другими серьезными инфекциями рекомендуемая доза от 30 до 60 мг/кг в сутки, скорректированная на основе клиренса креатинина, при этом минимальная концентрация в сыворотке крови должна составлять от 15 до 20 мкг/мл.
При развитии бактериемии или эндокардита лечение может оказаться неэффективным. Даже если штамм чувствителен (минимальная ингибирующая концентрация ≤2 мкг/мл) к ЛП in vitro у пациентов может сохраняться стойкая бактериемия (>3 дней) или случаться рецидив. Единственным объяснением может быть наличие недренированного очага инфекции, другие причины неизвестны.
В качестве возможных причин рассматривают медленную бактерицидную активность ванкомицина; толерантность, при которой изолят подавляется при низких концентрациях, но не погибает; или так называемую гетерорезистентность, при которой небольшая часть популяции организмов имеет более высокую минимальную ингибирующую концентрацию. Минимальная ингибирующая концентрация ванкомицина 2 мкг/мл в некоторых ретроспективных исследованиях связывается с неэффективностью лечения.
Штаммы с промежуточной восприимчивостью к ванкомицину (минимальная ингибирующая концентрация - 4 или 8 мкг/мл), составляющие от 1 до 3% изолятов MRSA, следует считать устойчивыми, поскольку в этом случае с высокой степенью уверенности можно спрогнозировать неэффективность лечения ванкомицином. Устойчивые к ванкомицину штаммы (минимальная ингибирующая концентрация >8 мкг/мл), экспрессирующие ген vanA, встречаются редко.
Альтернативные ванкомицину ЛП для лечения MRSA-инфекций включают линезолид (по 600 мг Q12H при пневмонии и поражениях кожи и мягких тканей), даптомицин (по 4 мг/кг 1 раз в сутки при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей и по 6 мг/кг 1 раз в сутки при бактериемии), телаванцин (по 10 мг/кг 1 раз в сутки при поражениях кожи и мягких тканей и пневмонии, когда альтернативные методы лечения не подходят), цефтаролин (поражения кожи и мягких тканей), тедизолид (200 мг 1 раз в сутки при поражениях кожи и мягких тканей), ритавануин (1500 мг однократно при поражениях кожи и мягких тканей) и далбаванцин (1500 мг в однократно при поражениях кожи и мягких тканей).
В высококачественных РКИ было показано, что данные ЛП не уступают ванкомицину, но в то же время ни один из них не показал преимуществ.
Некоторые источники рекомендуют более высокие дозы даптомицина (например, от 8 до 12 мг/кг в сутки) для лечения бактериемии или эндокардита, особенно при отсутствии ответа на ванкомицин. Даптомицин не следует применять в лечении первичной стафилококковой пневмонии, поскольку он инактивируется легочным сурфактантом, хотя и показан для лечения гематогенной пневмонии при эндокардите трикуспидального клапана или септической эмболии легочной артерии.
Роль комбинированной терапии неясна. Комбинированные схемы с аминогликозидами не рекомендованы из-за повышенной токсичности и побочных эффектов без улучшения результатов по сравнению с монотерапией. Комбинированная схема с рифампицином рекомендована для лечения остеомиелита, инфекций костей, связанных с медицинским изделием в организме, инфекций протезированного сустава или эндокардита протезированного клапана, в частности вызванного MRSA.
Рифампицин (от 300 до 450 мг 2 раза в сутки) всегда следует назначать в сочетании со вторым АБ, поскольку во время лечения очень быстро возникает резистентность. Комбинированная терапия с рифампицином не рекомендована для лечения бактериемии или эндокардита нативного клапана, так как результаты лечения при этом не улучшаются по сравнению с монотерапией. В РКИ ARREST (Advanced Reperfusion Strategies for Refractory Cardiac) дополнительный прием рифампицина (по 600 или 900 мг/сут) при бактериемии S. aureus не давал преимуществ по сравнению со стандартной АБТ.
В клинических наблюдениях и сериях случаев было продемонстрировано успешное устранение резистентной бактериемии MRSA с использованием комбинированной терапии: даптомицин + антистафилококковые β-лактамы/цефтаролин. Причина заключается в том, что р-лактамы усиливают связывание даптомицина с клеточной мембраной. Кроме того, клеточная стенка, синтезируемая MRSA в присутствии антистафилококкового р-лактама, усиливает активацию NLRP3-инфламмасом в макрофагах хозяина.
Данное явление может отсутствовать при стойкой бактериемии, вызванной S. aureus. Клиническую пользу от этих комбинаций, за исключением выживания при стойкой бактериемии, еще предстоит определить, особенно учитывая дополнительные затраты на лечение.
б) Профилактика. Появление внебольничных штаммов MRSA и большая нагрузка со стороны внутрибольничных и связанных с оказанием МП стафилококковых инфекций стимулировали возобновление интереса к стратегиям профилактики. Микроорганизмы, вызывающие эти инфекции, обычно являются представителями резидентной флоры (либо S. aureus, либо коагулазоотрицательные стафилококки) или же передаются при прямом контакте с контаминированным источником, таким как рана или повязка, кожа и руки бессимптомного носителя или медработника. Наиболее эффективной стратегией является соблюдение основных принципов борьбы с инфекционными заболеваниями, среди которых ключевым компонентом является гигиена рук, будь то мытье рук или использование средств для дезинфекции на спиртовой основе.
Это препятствует передаче микроорганизмов на руках медработников, являющейся доказанным источником бактериального загрязнения. Соблюдение барьерных мер предосторожности (ношение перчаток и халата) необходимо для сведения к минимуму контакта с инфицированными ранами, зараженными выделениями и повязками. Необходимость изоляции и скрининга на бессимптомное носительство спорна. Эффективность таких мер не доказана. Для пациентов, подвергающихся хирургическим манипуляциям, важной профилактической мерой является соблюдение правил асептики и антисептики.
Еще один потенциально эффективный метод профилактики инфекции — скрининг и деколонизация носителей S. aureus. Исследования действительных возможностей скрининга, деколонизации и изоляции в предотвращении заражения MRSA дали неоднозначные результаты. В ОРИТ универсальная деколонизация с использованием ванн, полосканий рта или душа с 2% раствором хлоргексидина в сочетании с 2% интраназальной мазью мупироцина оказалась более эффективной, чем таргетный скрининг и деколонизация или обучение мерам профилактики снижения заражения MRSA. В другом исследовании ежедневные ванны с хлоргексидином не снизили частоту инфекций, связанных с оказанием МП, у тяжелобольных взрослых пациентов в ОРИТ. Такой подход еще не получил широкого распространения, и беспокойство вызывает появление устойчивых штаммов.
Деколонизацию можно рассматривать в двух других случаях: предотвращение рецидивов инфекции у лиц, перенесших несколько предыдущих эпизодов, и профилактика инфекций в области хирургического вмешательства. Наиболее изученные схемы — местное применение интраназальной мази мупироцина (0,5 г 2 раза в сутки в каждую ноздрю в течение 5 дней) в сочетании с мытьем с хлоргексидиновым мылом или без него, а также прием внутрь рифампицина (по 600 мг в один или два приема) + фторхинолона при наличии чувствительности у изолята/сульфаметоксазола + триметоприма/доксициклина.
В РКИ число госпитальных инфекций в области хирургического вмешательства, вызванных S. aureus, было снижено за счет быстрого скрининга назальных носителей методом ПЦР и деколонизации носителей с помощью интраназальной мази мупироцина и мыла с хлоргексидином.
Несколько кандидатных антистафилококковых вакцин в настоящее время проходят раннюю фазу клинических испытаний; наличие эффективной вакцины могло бы стать важнейшим методом профилактики стафилококковых инфекций. Было показано, что рекомбинантная детоксифицированная вакцина против токсина-1 синдрома токсического шока является безопасной и иммуногенной, но степень ее клинической пользы еще предстоит изучить.
в) Прогноз. Прогноз и исходы инфекций, вызванных S. aureus, зависят от очага заражения, надлежащего контроля источника, наличия сопутствующих заболеваний (например, СД; ИКП; фоновых заболеваний сердца, почек или печени), наличия бактериемии, вторичных очагов инфекции, тяжелой формы сепсиса или септического шока, эффективности и продолжительности лечения осложненного заболевания. Устойчивость к метициллину является фактором риска развития более неблагоприятного исхода, что обусловлено ее связью с оказанием МП и возникновением у пожилых людей с сопутствующими заболеваниями, а также из-за возможного выбора менее эффективных АБ (не β-лактамов) для лечения данных инфекций.
Исторически сложилось так, что нелеченая бактериемия S. aureus имела летальный исход в >85% случаев. АБТ продолжительностью от 4 до 6 нед при осложненной бактериемии или инфекциях глубоких тканей, а также признание необходимости адекватного контроля источников инфекции значительно улучшили исходы. Смертность остается высокой и составляет от 20 до 40% у пациентов с тяжелым сепсисом, септическим шоком или эндокардитом. В нескольких исследованиях была показана связь между повышенной концентрацией IL-10 в сыворотке крови хозяина (>5-8 пг/мл) при наличии клинических проявлений и смертностью у пациентов с бактериемией, вызванной S. aureus, что может дать возможность для раннего выявления пациентов из группы высокого риска.
