ВНС (вегетативная нервная система, автономная НС) непрерывно и независимо от произвольного влияния и сознательного сенсорного восприятия регулирует функции организма для поддержания гомеостаза и реагирования на стресс.
Многие заболевания могут вызывать нарушение функционирования ВНС, что, в свою очередь, влияет на ССС, ЖКТ, мочевыделительную, репродуктивную и другие системы организма человека. Примерами являются поражения ГМ, затрагивающие центральные структуры ВНС; расстройства, повреждающие периферические структуры; системные заболевания/прием ЛС, влияющие на все составляющие ВНС.
а) Эпидемиология. Самым частым клинически значимым проявлением вегетативной недостаточности является ортостатическая гипотензия. Ее распространенность увеличивается с возрастом, что обусловлено снижением функциональных возможностей, вызванных возрастной дегенерацией ВНС, и проявляется повышением риска внезапных падений в 2 раза.
Распространенность составляет около 5% среди пожилых людей, находящихся на амбулаторном наблюдении, 30% среди всего населения >75 лет и >50% среди ослабленных пожилых пациентов, живущих в домах престарелых.
Нейромедиаторный обморок, также называемый вазодепрессорным/вазовагальным обмороком, — эпизодическое явление с распространенностью в течение жизни около 20%. Встречаются различные типы синкопальных реакций эпизодического характера, которые могут возникать в ответ на сильное эмоциональное переживание, мочеиспускание, дефекацию, кашель, стимуляцию каротидного синуса и другие значимые факторы.
СД в развитых странах является наиболее распространенной причиной дисфункции ВНС. Как правило, в течение 10-15 лет после его начала лабораторные признаки поражения ВНС могут быть обнаружены у 25-30% пациентов. Симптоматическая ортостатическая гипотензия встречается у ~5% больных СД.
б) Патофизиология. Периферическая ВНС состоит из трех основных отделов: 1) симпатический отдел — уровень тораколюмбальных сегментов спинного мозга; 2) парасимпатический отдел — нейроны, входящие в состав III, VII, IX и X ЧН и крестцовых сегментов спинного мозга; и 3) кишечные ганглионарные сплетения — интрамуральне ганглии в стенках кишечника.
Функции симпатического и парасимпатического отделов достаточно четко определены, их деятельность вызывает в целом антагонистичные реакции, и они не всегда полностью взаимно уравновешены.
Симпатическая норадренергическая денервация вызывает ортостатическую гипотензию, которая является признаком вегетативного расстройства. Она характеризуется неспособностью сосудов внутренних органов и периферических сосудов к сужению при подъеме, вызывающем депонирование в них большого количества крови (300-800 мл) под действием силы тяжести.
Симпатическая недостаточность норадренергической системы может приводить к снижению рефлекторного расширения зрачка, способности развития тахикардии в ответ на ФН, к развитию гипотензии, вызывать метаболические нарушения, мужскую эректильную дисфункцию.
Симпатическая холинергическая денервация приводит к нарушению потоотделения. Пациенты в основном жалуются на обильное потоотделение, но обычно не замечают ангидроза, который является более серьезным симптомом, так как может привести к гиперпирексии (тепловому удару). Парасимпатическая денервация может, в зависимости от уровня поражения, приводить к снижению рефлекса сужения зрачка, слезной/слюнной секреции, рефлекторной брадикардии и сокращению гладких мышц детрузора мочевого пузыря.
в) Болезни головного мозга. Многие заболевания могут нарушать центральную вегетативную регуляцию на уровне гипоталамуса, вентролатеральных отделов продолговатого мозга, ядер солитарного тракта, парабрахиального ядра, околоводопроводного серого вещества, миндалины и островковой доли и префронтальной коры. Результатом поражения может быть вегетативная гипофункция/гиперфункция (табл. 1).
Общая вегетативная недостаточность возникает при нейродегенеративных расстройствах, характеризующихся аномальным накоплением а-синуклеина в нейронах [расстройства с формированием телец Леви, включая болезнь Паркинсона]/глии (множественная системная атрофия). Наиболее тяжелым заболеванием является множественная системная атрофия, при которой вегетативная недостаточность может сопровождаться паркинсонизмом (синдром Шая-Дрейджера)/мозжечковой атаксией.
Другие поражения ГМ могут приводить к уменьшению тормозного влияния на нижележащие отделы НС и, следовательно, к нарушению отдельных вегетативных реакций/вегетативной гиперактивации. Поражение мелких сосудов белого вещества ГМ может вызывать гиперактивность мочевого пузыря. Двустороннее повреждение связей каротидных барорецепторов, которые сигнализируют об изменениях АД, с ядром солитарного тракта в стволе ГМ вызывает синдром центральной деафферентации, характеризующийся лабильной АГ и ортостатической гипотензией.
Некоторые инсульты островковой доли могут привести к дестабилизации симпаторегуляторного баланса и вызывать сердечно-сосудистые расстройства. Судорожные приступы, возникающие в мезиальных структурах височной доли, могут вызывать иктальную тахикардию/реже брадикардию/асистолию. Повреждение продолговатого мозга может вызвать АГ, ортостатическую гипотензию, синкопе. Ишемия/компрессия медуллярной области может вызвать острую нейрогенную АГ (феномен Кушинга).
Латеральный медуллярный инфаркт (синдром Валленберга) обычно вызывает ипсилатеральный синдром Горнера и иногда брадикардию, острую АГ, расстройство ортостатической толерантности, центральную гиповентиляцию.
Остро возникающие состояния, такие как субарахноидальное кровоизлияние, травма головы, эпилептический статус и острая гидроцефалия с повышением ВЧД, могут стимулировать симпатическую активность и приводить к нарушениям работы ССС. Эти пароксизмальные симпатические реакции характеризуются эпизодической симпатической гиперактивностью с повышением АД, тахикардией, гипервентиляцией, расширением зрачков, покраснением кожных покровов и повышенным потоотделением.
Вегетативные реакции тесно связаны с эмоциональным состоянием. Они вызываются посредством активизации миндалевидного тела, коры островковой доли и передней поясной коры. Сильный стресс, вызывающий выброс катехоламинов, может вызвать кардиомиопатию такоцубо — обычно обратимый синдром дисфункции ЛЖ.
г) Поражения спинного мозга. Поражения спинного мозга различной этиологии: компрессионные, демиелинизирующие, сосудистые и опухолевые — обычно приводят к гиперактивности мочевого пузыря. Гиперактивность характеризуется такими симптомами, как учащенное мочеиспускание, императивные позывы и иногда недержание мочи. Поражения с вовлечением сегментов крестцового отдела/конского хвоста, приводят к гипотонии стенки мочевого пузыря с неполным опорожнением, недержанию мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, атонии сфинктера и сексуальной дисфункции.
После травм спинного мозга выше уровня Т5 развиваются спрутинг афферентных волокон в задних рогах пояснично-грудного отдела и некроз нисходящих связей белого вещества с симпатическими преганглионарными нейронами, что приводит к вегетативной дисрефлексии. У этих пациентов сильные периферические сенсорные стимулы, такие как вздутие мочевого пузыря/кишечника, могут вызвать обратимое состояние симпатической гиперреактивности, которое может сопровождаться повышением АД, гипергидрозом, ощущением прилива и головной болью.
д) Периферическая невропатия. Вегетативная дисфункция может возникать при поражении на уровне вегетативных ганглиев/периферических нервов (табл. 2). Периферические вегетативные нервы обычно имеют малый диаметр и не миелинизированы/слабо миелинизированы. Периферические невропатии, которые избирательно вовлекают мелкие нервные волокна, могут вызывать различные сочетания сенсорных, симпатических и парасимпатических признаков и симптомов.
Диабетическая невропатия вовлекает вегетативные нервы в начале своего развития, и у 20% пациентов развивается клинически значимая сердечно-сосудистая вегетативная невропатия. Гликемическая нагрузка, по-видимому, представляет собой большой риск, так как некоторые пациенты с нарушенной регуляцией уровня глюкозы/недавно диагностированным СД уже могут иметь признаки невропатии мелких волокон. Другой периферической дисавтономией является истинная вегетативная недостаточность, α-синуклеинопатия, которая развивается постепенно и единственным клиническим проявлением которой является выраженная генерализованная вегетативная недостаточность.
Расстройства неврологического аутоиммунного спектра включают синдром Гийена-Барре, при котором антиганглиозидные АТл вызывают острую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию, проявляющуюся в том числе такими симптомами, как тахикардия, лабильность АД, зрачковые, судомоторные (нарушения функции потовых желез) и вазомоторные нарушения. Острая пандизавтономия развивается быстро, в течение нескольких дней/недель. Проявляется как сочетанная симпатическая и парасимпатическая недостаточность с нарушением моторики ЖКТ, и, в отличие от синдрома Гийена-Барре, соматические нервы при этом заболевании не поражаются.
Предшествующая (предположительно вирусная) инфекция регистрируется в ~50% случаев. Обнаружение АТл к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам в вегетативных ганглиях у многих из этих пациентов помогает выявить аутоиммунную вегетативную ганглиопатию как отдельное заболевание.
Аутоиммунная нейромиотония характеризуется гипервозбудимостью периферических нервов, бессонницей, флуктуирующим бредом и выраженной дизавтономией с гипергидрозом и ортостатической гипотензией. У большинства пациентов имеются АТл к потенциалозависимым калиевым каналам.
Паранеопластические вегетативные невропатии, которые могут предшествовать диагностике ЗНО, являются редким сопутствующим признаком злокачественности, чаще всего мелкоклеточной карциномы легкого, и могут возникать также в сочетании с другими видами рака. Наиболее часто встречаемыми паранеопластическими АТл являются антинейронные ядерные АТл типа 1 (ANNA-1/anti-Hu), которые связываются с семейством нейрональных ядерных РНК-связывающих белков 35-40 kD, в том числе в вегетативных и интрамуральных кишечных ганглиях. АТл к CRMP-5/анти-CV2 также связаны с паранеопластической вегетативной невропатией.
Дизавтономия встречается у 10-30% пациентов с ANNA-1 и у 30% серопозитивных к CRMP-5 пациентов. Мелкоклеточный рак легких был обнаружен у >80% пациентов, серопозитивных к ANNA-1/CRMP-5.
Амилоидоз является результатом фокального отложения нерастворимых фибриллярных белков, расположенных в складчатом слое во внеклеточном пространстве различных тканей, которые могут включать сосудистую сеть периферических вегетативных нервов и симпатических ганглиев. Амилоидная невропатия обычно проявляется как болезненная дистальная сенсорная невропатия мелких волокон и выраженная вегетативная невропатия.
Вегетативная дисфункция часто возникает при первичном AL-амилоидозе (амилоидозе легких цепочек Ig), Ig-ассоциированном легкоцепочечном заболевании и наследственном амилоидозе, но редко при реактив-ном/АА (амилоид А) вторичном амилоидозе.
1. Группа невропатий, вызванных инфекционными заболеваниями. Столбнячная инфекция вызывает симпатическую гиперактивность у 1/3 пациентов вследствие воздействия экзотоксина тетаноспазмина, который поглощается периферическими нервными терминалями и ретроградно транспортируется через синаптические соединения в ЦНС. Там он связывается с ганглиозидами в пресинаптических соединениях, растормаживает преганглионарные нейроны и повреждает вегетативные ядра ствола ГМ.
Симпатическая гиперактивность приводит к лабильной/персистирующей АГ/гипотензии, тахиаритмии, периферической вазоконстрикции, лихорадке и профузному потоотделению. Дифтерийная невропатия вызывает бульбарный паралич и может сопровождаться нарушением кардиовагальной функции, но обычно не вызывает ортостатическую гипотензию.
Острая холинергическая невропатия при ботулизме также возникает наряду с бульбарным и генерализованным нервно-мышечным параличом через 12-36 ч после приема пищи, зараженной грамположительной анаэробной бактерией Clostridium botulinum. Ботулинический токсин имеет высокую аффинность к пресинаптическим рецепторам холинергических нервных окончаний и ингибирует высвобождение ацетилхолина, тем самым блокируя нервно-мышечную и холинергическую передачу в ВНС.
Вегетативные проявления включают ангидроз, сухость слизистой оболочки глазного яблока, сухость во рту, паралитическую кишечную непроходимость, атоническое увеличение желудка, задержку мочи, а иногда и ортостатическую гипотензию с колебаниями АД и вазомоторного тонуса.
ВИЧ обычно вызывает вегетативные нарушения, особенно на поздних стадиях. Проявления могут включать ортостатическую гипотензию, тахикардию, нарушение мочеиспускания, импотенцию, диарею и нарушение внутрисердечной проводимости. Периваскулярные мононуклеарные воспалительные инфильтраты и дегенерация нейронов в биоптатах симпатических ганглиев свидетельствуют о роли аутоиммунных факторов в патогенезе.
Болезнь Шагаса вызывает преимущественно парасимпатическую невропатию, для которой характерны мегаэзофагус, мегадуоденум и мегаколон, а также симпатическую СН с кардиомегалией и нарушением проводимости. Вегетативная невропатия развивается спустя несколько лет/десятилетий после первичного заражения бактериями вида Trypanosoma cruzi.
Лепра — одна из наиболее распространенных причин невропатии во всем мире, часто вызывает периферическую вегетативную невропатию в результате иммунной реакции на возбудителя заболевания Mycobacterium leprae. Очаговый ангидроз возникает на участках гипопигментированной и чувствительной кожи. Описаны случаи нарушения сердечной проводимости и ортостатической гипотензии.
Вегетативная невропатия возникает при дефиците некоторых питательных веществ и витаминов. Алкогольная невропатия является дистальной аксональной полиневропатией, идентичной авитаминозу бери-бери, вызванному дефицитом тиамина (витамина В1). Дистальные отделы блуждающего нерва поражаются на ранней стадии, и ортостатическая гипотензия может возникнуть на более поздних стадиях. Подострая комбинированная дегенерация вследствие дефицита витамина В12 приводит к аксональной дегенерации и иногда манифестирует в виде ортостатической гипотензии. Вегетативная невропатия была описана в некоторых случаях целиакии.
Среди наследственных сенсорных и вегетативных невропатий следует отметить семейную дизавтономию, которая представляет собой АуР-заболевание, вызванное мутациями в I-kB гене, связанном с киназным комплексом белка (IKBKAP). Это расстройство встречается с частотой ~1:3600 в группе евреев ашкенази почти во всех случаях, и клинические проявления манифестируют в раннем младенческом возрасте.
У детей с этим заболеванием отсутствуют слезы при плаче, отсутствуют грибовидные сосочки языка, коленные рефлексы угнетены, пациенты пониженного питания вследствие нарушения глотания, они подвержены ортостатической гипотензии и вегетативным нарушениям по причине поражения барорефлекторных афферентных нейронов.
Синдром Холмса-Ади, для которого характерны тонически расширенные зрачки, асимметричные сухожильные рефлексы/чаще их отсутствие, был описан у пациентов с синдромом Росса — парциальной дизавтономией, для которой характерна триада клинических симптомов: тонически расширенные зрачки с одной или двух сторон, сухожильная гипорефлексия и сегментарный ангидроз.
е) Клинические проявления. У некоторых пациентов наблюдается генерализованная вегетативная недостаточность, тогда как у других может наблюдаться регионарная/системно-селективная вегетативная дисфункция. Ортостатическая гипотензия без компенсаторной тахикардии является признаком генерализованной вегетативной недостаточности. Обычно состояние ухудшается утром и усугубляется обезвоживанием, общей слабостью, длительным стоянием, ФН, жарой, приемом углеводов и менструацией.
Симптомы на ранней стадии обычно включают головокружение, возникающее утром/после теплого душа, ФН и обильного приема пищи. Нейрогенно обусловленные синкопе часто сопровождаются АГ в положении лежа, и обычного снижения АД во время сна не происходит. Другие распространенные симптомы включают снижение потоотделения, сухость во рту, запор и дисфункцию мочевого пузыря, у мужчин — эректильную дисфункцию. Гастропарез сопровождается такими симптомами, как раннее ощущение насыщения, тошнота, анорексия, вздутие живота, а иногда боль и потеря МТ. Нарушение моторики кишечника может вызвать стойкий запор.
Вегетативные симптомы могут отражать/не отражать расстройства ВНС. Например, панические атаки не сопровождаются дисфункциями ВНС. В некоторых других ситуациях пациенты страдают от функциональной дизавтономии, при которой общее соматическое/психосоматическое состояние ухудшает функцию ВНС и при этом отсутствует органический неврологический дефицит. Примерами являются нейромедиаторный обморок, СРК, некоторые формы ортостатической неустойчивости и болевые синдромы.
ж) Диагностика. Клиническая оценка вегетативной дисфункции начинается с подробного сбора анамнеза. Вегетативные расстройства весьма разнообразны, поэтому полезно определять, какие системы и органы страдают; различать, являются ли симптомы и признаки результатом гипофункции/гиперфункции; исследовать факторы, ухудшающие/улучшающие симптомы; а затем оценивать прогрессирование, тяжесть и влияние симптомов на повседневную жизнь пациента. Прогрессирующие/эпизодические явления следует отличать от хронических и устойчивых состояний.
1. Осмотр пациента. АД и ЧСС измеряют в положении лежа на спине и в положении стоя через 1-3 мин после подъема, затем соотносят полученные результаты с симптомами. Ортостатическая гипотензия определяется как снижение систолического АД не <20 мм рт.ст./снижение диастолического АД не <10 мм рт.ст., с симптомами или без них, в течение 1-3 мин после принятия вертикального положения. Измерения, проводимые непосредственно в положении стоя, могут вводить в заблуждение, так как у молодых ЗЛ без ортостатической гипотензии иногда наблюдается преходящая гипотензия, которая исчезает в течение 30 с после вставания.
Нейрогенная ортостатическая гипотензия обычно сохраняется при продолжительном стоянии. За исключением пациентов, получающих β-адреноблокаторы, ортостатическая гипотензия без рефлекторной тахикардии свидетельствует о генерализованной адренергической недостаточности. Рефлекторная тахикардия может развиваться при обезвоживании/венозной недостаточности.
Некоторые пациенты с ортостатической неустойчивостью в вертикальном положении испытывают аномальное повышение ЧСС, а не падение АД. Синдром постуральной тахикардии определяется как устойчивое увеличение ЧСС на >30 в минуту у взрослых (40 в минуту у подростков) и часто >120 в минуту при переходе в положение стоя.
2. Лабораторная диагностика. Назначение лабораторных исследований зависит от типа и распределения вегетативной дисфункции. Исследования могут включать ОАК, содержание глюкозы в крови натощак, электролиты, утреннее содержание кортизола, гормоны ЩЖ, уровень витамина В12, электрофорез сывороточных белков и при необходимости аутоиммунные маркеры.
У пациента с вегетативной невропатией серопозитивная реакция на АТл к α-3 ганглиозному нейрональному ацетилхолиновому рецептору является диагностическим признаком аутоиммунной вегетативной ганглиопатии. Наиболее чувствительным скрининговым тестом для выявления феохромоцитомы является уровень свободного метанефрина в плазме крови. Манометрические и сцинтиграфические исследования нужны для диагностики нарушения моторики ЖКТ. Остаточный объем мочи/уродинамические исследования могут прояснить характер дисфункции мочевого пузыря. При подозрении на амилоидоз может потребоваться биопсия.
Суточное мониторирование АД в амбулаторных условиях помогает определить паттерны ночной АГ, постпрандиальной гипотензии и лабильной АГ при барорефлекторной недостаточности. Адренергическую функцию оценивают с помощью тилт-теста/измерения АД при каждом сокращении сердца на специальном оборудовании при выполнении пробы Вальсальвы. Вагусные влияния на функцию сердца оцениваются путем анализа вариабельности сердечного ритма.
Судомоторную дисфункцию, которая часто является признаком вовлечения ВНС при невропатиях тонких волокон, можно оценить функционально с помощью количественного тестирования судомоторного аксонного рефлекса/структурно с помощью эпидермальной биопсии, исследующей плотность нервных волокон.
