а) Вторичные причины гиперлипидемии. Все пациенты с впервые выявленной концентрацией ХС ЛПНП >4,1 ммоль/л или триглицеридов >5,7 ммоль/л должны быть обследованы на предмет вторичных причин гиперлипидемии (табл. 1).
К наиболее частым причинам вторичной гиперхолестеринемии относятся ожирение, потребление большого количества насыщенных и трансжиров, прием ГКС. Наиболее частыми причинами гипертриглицеридемии являются декомпенсированный СД, ожирение, употребление легкоусвояемых углеводов, алкоголя и жиров.
После выявления и установления вторичных причин гиперлипидемии для назначения терапии необходимо повторить исследование всех показателей липидного спектра крови.
б) Наследственные нарушения липидного обмена. Генетика, образ жизни, прием ЛП и соматические заболевания влияют на содержание ХС ЛПНП, ХС не-ЛПВП, триглицеридов и ХС ЛПВП в крови. Вторичные причины гиперлипидемии подлежат выявлению и лечению.
Значимое первичное повышение концентрации ХС ЛПНП (>4,9 ммоль/л), XC не-ЛПВП (>5,6 ммоль/л) или триглицеридов (>11,4 ммоль/л) почти всегда развивается в условиях значимых генетических нарушений. Однако подходы к лечению регулируются первичным повышением содержания ХС ЛПНП или ХС не-ЛПВП, а также концентрации триглицеридов >11,4 ммоль/л.
В США у пациентов с концентрацией ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л отмечается 5-кратное, а у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГ) — 20-кратное повышение пожизненного риска развития ССЗ.
В Нидерландах, где национальная программа по диагностике пациентов с СГ обусловила более раннее назначение терапии, у пациентов с СГ, получающих статины, риск развития ССЗ сопоставим с таковым в популяции без СГ. Таким образом, все пациенты >20 лет с первичным увеличением содержания ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л должны получать терапию высокоактивным статином, за исключением случаев противопоказаний к ним.
в) Семейная гиперхолестеринемия (СГ):
1. Эпидемиология. Семейная гиперхолестеринемия (СГ) — наиболее частое генетическое нарушение, которое поражает 1:250 человек в популяциях всего мира. СГ может встречаться и чаще в некоторых конкретных популяциях (евреи-ашкенази, некоторые ливанские группы, франкоканадцы). Гомозиготная СГ или сложная гетерозиготная СГ диагностируется у 1:500 000 взрослых людей.
2. Патофизиология. Гетерозиготная СГ характеризуется повышением концентрации ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л, а также наличием в семейном анамнезе высоких концентраций ХС ЛПНП, раннего развития ССЗ и/или генетических мутаций. Генетическое тестирование более распространено в европейских странах.
У 60-75% пациентов с гетерозиготной СГ отмечается моногенная АуД-мутация, у остальных пациентов это нарушение является полигенным. Наиболее частые мутации при СГ приводят к утрате функции рецептора ЛПНП. Нечасто встречаются мутации «приобретения функции» в гене PCSK-9, что приводит к ускорению распада рецепторов ЛПНП и мутациям, изменяющим активный центр рецептора ЛПНП Аро В.
3. Клинические проявления. У мужчин и женщин с гетерозиготной СГ отмечается 20-кратное увеличение пожизненного риска развития ССЗ и смерти в связи с генетическим нарушением. СГ является частой причиной ранней атеросклеротической ИБС у мужчин 30-40 лет и женщин 40-50 лет.
Первым симптомом зачастую является внезапная смерть в молодом возрасте, не оставляющая шансов для профилактики. ССЗ с клиническими проявлениями значительно быстрее обнаруживают у курильщиков с СГ, при этом смерть у них нередко наступает в 20-30 лет. Гомозиготная СГ проявляется осложнениями ССЗ в детстве.
4. Диагностика. Скрининг. Поскольку гетерозиготная СГ представляет собой распространенное и почти обратимое генетическое нарушение при ранней терапии, универсальный скрининг с применением липидного спектра натощак и после приема пищи рекомендуется в возрасте 8-11 лет.
Скрининг необходимо провести в более раннем возрасте при наличии в семейном анамнезе концентрации ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л либо ССЗ с ранним началом (<55 лет у ближайшего родственника мужского пола или <65 лет у ближайшего родственника женского пола). Все взрослые люди подлежат скринингу в возрасте <20 лет.
5. Лечение и профилактика:
5.1 Каскадный скрининг. После выявления первичного случая СГ все ближайшие родственники подлежат скринингу с определением всех показателей липидного спектра крови натощак. С учетом АуД-типа наследования вероятность развития СГ у ближайших родственников составляет 50%, при этом назначение ранней терапии будет иметь положительный результат.
5.2 Лечение семейной гиперхолестеринемии. Отказ от курения и контроль факторов риска обязателен для пациентов с СГ. Все пациенты с СГ должны соблюдать ЗОЖ, однако почти всем им потребуется терапия статинами вследствие нарушения клиренса ХС ЛПНП из крови. Терапия умеренно активным статином рекомендуется детям и подросткам с концентрацией ХС ЛПНП >4,1 ммоль/л после изменения образа жизни на ЗОЖ.
Терапия высокоактивным статином рекомендуется в возрасте >20 лет взрослым пациентам с СГ при концентрации ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л. У некоторых пациентов отмечаются более легкие формы СГ с содержанием ХС ЛПНП 4,1-4,8 ммоль/л. У данных пациентов также эффективна ранняя терапия статинами, особенно при наличии факторов риска. Высокоактивный статин в среднем позволяет снизить концентрацию ХС ЛПНП на ~50%.
У многих пациентов с СГ достигается концентрация ХС ЛПНП ~2,6 ммоль/л при терапии высокоактивным статином и эзетимибом в дополнение к ЗОЖ.
У молодых пациентов указанная концентрация ХС ЛПНП наряду с концентрацией ХС не-ЛПВП ~3,4 ммоль/л, вероятно, достаточна для профилактики значимого прогрессирования атеросклероза. Однако у пациентов с более тяжелой степенью СГ или людей с клиническими признаками ССЗ может быть эффективным добавление ингибитора PCSK-9.
Секвестранты желчных кислот и никотиновая кислота нечасто используются у пациентов с СГ из-за проблем с переносимостью и весьма незначительной эффективностью. Аферез ЛПНП под контролем врача-липидолога может быть вариантом лечения при непереносимости или неэффективности статинов у пациентов с СГ.
5.3 Беременность и лактация. Статины, моноклональные АТл к PCSK-9 и никотиновая кислота противопоказаны беременным и кормящим женщинам вследствие потенциальных побочных эффектов для плода и ребенка. Таким образом, ранняя терапия может быть эффективна у женщин с СГ, поскольку им будет удобнее прекратить лечение статинами в периоды беременности и лактации, а затем возобновить его по окончании ухода за грудным ребенком.
г) Семейная комбинированная гиперхолестеринемия (СКГ). Семейная комбинированная гиперхолестеринемия (СКГ) — относительно распространенное полигенное нарушение обмена ХС, которое носит семейный характер, хотя и менее четкий по сравнению с АуД-наследованием СГ. Генетическая предрасположенность к СКГ проявляется по мере взросления и увеличения депонирования жировой ткани.
В наиболее типичных случаях концентрация ХС не-ЛПВП >5,6 ммоль/л, при этом она сопровождается повышением концентрации триглицеридов до 2,3-6,8 ммоль/л. СКГ также может проявляться в виде изолированного повышения содержания ХС ЛПНП или триглицеридов. Дебют клинических проявлений ССЗ отмечается несколько позже, нежели при СГ (клиническая картина ССЗ развивается после 50 лет у мужчин и 60 лет у женщин).
Скрининг и лечение проводят согласно КР для СГ, при этом особое внимание уделяют ЗОЖ, контролю МТ и терапии статинами. Если концентрация триглицеридов остается >11,4 ммоль/л после внедрения ЗОЖ и начала терапии статинами в максД, гипертриглицеридемия подлежит лечению согласно КР из соответствующего раздела.
д) Семейная дисбеталипопротеинемия. Семейная дисбеталипопротеинемия является редким (1:10 000) генетическим нарушением, но сопровождается чрезвычайно высоким риском развития ранней ИБС. У пациентов данной группы имеются две копии Аро Е2, что приводит к нарушению клиренса ЛПОНП при помощи рецептора ЛПОНП. Однако двух копий Аро Е2 недостаточно для развития тяжелой гиперлипидемии при отсутствии условий, замедляющих клиренс ЛПОНП (ожирение, СД, гипотиреоз).
Концентрация ХС ЛПНП обычно >4,9 ммоль/л, а концентрация ХС не-ЛПВП >5,6 ммоль/л. Концентрация триглицеридов >5,7 ммоль/л встречается часто и обусловлена нарушением липолиза остатков ЛПОНП в дополнение к повышенному содержанию циркулирующих ЛПОНП. Пациенты с семейной дисбеталипопротеинемией хорошо реагируют на терапию фибратами, однако для дальнейшего снижения риска ССЗ к лечению следует добавить статин.
е) Прочие редкие моногенетические нарушения обмена липидов:
1. Низкое содержание холестерина липопротеинов низкой плотности. У людей с гомозиготными мутациями в гене, кодирующем МТР, может развиваться абеталипопротеинемия — редкое заболевание, характеризующееся отсутствием циркулирующих Аро В, ХС ЛПОНП, ХС ЛППП и ХС ЛПНП.
Жирорастворимые витамины (A, D, Е, К) не могут транспортироваться в отсутствие Аро В, и у пациентов с абеталипопротеинемией развиваются многочисленные тяжелые нарушения, в том числе тяжелая неврологическая дисфункция и ретинопатия, начинающаяся в первые годы жизни.
У людей с гомозиготными мутациями, обусловливающими нарушение или замедление синтеза Аро В, развивается гипобеталипопротеинемия с низким содержанием Аро В, ХС ЛПОНП, ХС ЛППП и ХС ЛПНП, но не их отсутствием. Эти люди не имеют каких-либо клинических признаков.
Мутации с утратой функции PCSK-9 обусловливают отсутствие распада рецепторов ЛПНП и усиление клиренса ЛПНП из крови. В зависимости от степени утраты функции, у гетерозигот отмечается содержание ХС ЛПНП ниже среднего в сочетании со снижением риска развития ССЗ. Концентрации ХС ЛПНП у гомозигот составляют 0,26-0,39 ммоль/л, они являются ЗЛ.
2. Низкое содержание холестерина липопротеинов высокой плотности. Содержание ХС ЛПВП имеет U-образную ассоциацию с частотой летальных исходов. Недавние исследования показали, что чрезвычайно высокие концентрации ХС ЛПВП >3,0 ммоль/л у мужчин и >3,5 ммоль/л у женщин приводят к повышению риска летального исхода. Механизм этого неясен, но согласуется с отсутствием пользы, наблюдаемой в иследованиях ЛП, ингибирующих CETP.
3. Ситостеролемия. Бета-ситостеролемия обусловлена усилением всасывания стеролов растений в кишечнике, которые обычно экскретируются обратно в кишечник посредством АТФ-связывающих кассетных транспортеров семейств 5 и 8.
4. Тяжелая гипертриглицеридемия. Тяжелая гипертриглицеридемия (>11,4 ммоль/л) приводит к редким моногенетическим липидным нарушениям, обычно проявляющимся в присутствии вторичных причин гипертриглицеридемии (см. табл. 1). Лечение гипертриглицеридемии см. отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
