При локализованной форме меланомы стандартное лечение - хирургическое иссечение первичного очага при необходимости с оценкой состояния регионарного лимфатического коллектора путем биопсии сигнальных ЛУ (рис. ниже).
Алгоритм лечения впервые выявленной меланомы
а) Первичная меланома. Стандартный метод лечения меланомы - хирургическое вмешательство. Проведен ряд проспективных рандомизированных исследований для определения оптимального варианта операции при первичной меланоме. Выявлено, что объем хирургического вмешательства зависит от толщины первичной меланомы.
Отсутствует необходимость в выполнении обширных операций, большинство широких иссечений выполняют без использования свободных кожных лоскутов. При меланоме in situ достаточно иссечения с захватом не более 5 мм непораженной кожи. При меланоме толщиной <1 мм ширина резекции должна составлять 1 см, а при толщине опухоли 1-4 мм - 1-2 см. При меланоме толщиной >2 мм оптимальная ширина резекции составляет 2 см.
На коже лица или анатомически сложных (ухо, руки) областях иногда невозможно добиться необходимой ширины резекции. В такой ситуации следует захватить по крайней мере 1 см здоровых окружающих тканей.
б) Лечение регионарных лимфатических узлов:
1. Клинически негативные регионарные лимфатические узлы. Хирургическое лечение клинически негативных ЛУ определяется характеристиками первичной меланомы. Существует прямая связь между толщиной меланомы и риском поражения регионарных ЛУ.
Биопсия сигнальных ЛУ - метод, позволяющий с точностью определить наличие микроскопических клеток меланомы в ЛУ. Он основан на концепции, согласно которой лимфа от разных участков кожи следует в направлении к определенному ЛУ, который входит в состав соответствующего регионарного лимфатического коллектора и характеризуется наибольшей вероятностью метастатического поражения. Данный метод позволяет идентифицировать узел с помощью красителя (синий изосульфан), радиофармпрепарата или их комбинации, введенных в область первичной опухоли.
При комбинированном введении сигнальный ЛУ удается выявить у 98% пациентов. Последующая биопсия и морфологическое исследование сигнального ЛУ позволяют интраоперационно оценить его статус.
Биопсия сигнальных ЛУ рекомендована при меланомах толщиной >1 мм. Если толщина меланомы <1 мм, вероятность поражения регионарных ЛУ относительно низкая (5%). Биопсия сигнальных ЛУ не рекомендована в случае меланом небольшой толщины и при отсутствии у пациента неблагоприятных прогностических признаков (изъязвление и/или высокий митотический индекс). Биопсия сигнальных ЛУ сопровождается низкой частотой осложнений и предоставляет ценную информацию о стадии заболевания.
Биопсию сигнальных ЛУ выполняют одновременно с широким иссечением первичной опухоли. Если при биопсии сигнальных ЛУ метастазы не обнаруживают, дальнейшая диссекция не показана. До недавнего времени при выявлении метастазов в сигнальных ЛУ выполняли полную лимфодиссекцию. В соответствии с последними данными полная лимфодиссекция больше не рекомендуется. В крупном клиническом рандомизированном исследовании MSLT-II (n=1934) изучена роль полной лимфодиссекции по сравнению с динамическим наблюдением у пациентов с наличием метастазов по данным биопсии сигнальных ЛУ.
Мониторинг состояния лимфатического коллектора в ходе наблюдения осуществлялся с помощью УЗИ. Основная конечная точка - мела-нома-специфическая выживаемость. В обеих группах зарегистрирована аналогичная 3-летняя меланома-специфическая выживаемость (86%, р=0,42). Доказано, что полная лимфодиссекция у пациентов с позитивными сигнальными ЛУ не улучшает выживаемость. Таким образом, пациентам с положительными сигнальными ЛУ (стадия III) вместо классической лимфаденэктомии можно назначить регулярное ультразвуковое исследование. Биопсия сигнальных ЛУ - важный компонент, входящий в алгоритм стадирования меланомы.
2. Клинически позитивные регионарные лимфатические узлы. Клиническое подозрение на поражение регионарных ЛУ при морфологически подтвержденной меланоме требует лимфаденэктомии. Такой подход позволяет улучшить показатели безрецидивной выживаемости и снизить частоту осложнений, связанных с ростом метастазов в ЛУ.
в) Адъювантная терапия. Адъювантная системная терапия показана больным с высоким риском рецидива (меланома толщиной >4 мм или поражение ЛУ). Риск смерти от меланомы у данной категории пациентов составляет 25-75%, что диктует необходимость адъювантного лечения. При большой толщине первичной меланомы (>4 мм) без поражения ЛУ можно рассмотреть назначение адъювантной терапии интерфероном альфа (IFN-α), пегилированным интерфероном альфа или оставить пациента под наблюдением.
Пациентам с меланомой III стадии (N1а, N2a) в послеоперационном периоде рекомендовано адъювантное лечение в виде иммунотерапии или таргетной терапии. Таким больным предлагается несколько опций лечения: анти-РD-1 терапия (пембролизумаб, ниволумаб); таргетная терапия при меланоме с мутацией в гене BRAF (дабрафениб и траметиниб); анти-CTLA-4 терапия (ипилимумаб); участие в клинических исследованиях или динамическое наблюдение. FDA одобрена достаточно высокая доза ипилимумаба (10 мг/кг), которую можно назначать в рамках адъювантной терапии.
Несмотря на зарегистрированное достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, иммуноопосредованная токсичность ограничивает применение такой дозировки в клинической практике.
В исследования фазы III CheckMate 238 оценена эффективность адъювантного режима, включающего ниволумаб или ипилимумаб у больных резектабельной меланомой III стадии. Показатели выживаемости оказались достоверно лучше в группе пациентов, получавших ниволумаб, по сравнению с ипилимумабом. Также ниволумаб сопровождался меньшим количеством побочных эффектов со стороны иммунной системы. В 2021 г. ниволумаб применялся при меланоме, сопровождавшейся поражением ЛУ вне зависимости от наличия мутации BRAF.
В исследовании COMBI-AD оценена эффективность таргетной терапии, включающей комбинацию дабрафениба (ингибитор BRAF) с траметинибом (ингибитор МЕК) у больных меланомой с поражением ЛУ и мутацией BRAF.
При среднем сроке наблюдения 2,8 года показатели безрецидивной выживаемости составили 58% в группе комбинированной терапии и 39% в группе плацебо.
Основываясь на этих результатах, FDA одобрил комбинацию дабрафениба и траметиниба для лечения пациентов с меланомой III стадии с поражением ЛУ и мутацией BRAF V600E/K. Эффективность анти-PD-l терапии в качестве адъювантного лечения меланомы III стадии продемонстрирована в рандомизированном исследовании KEYNOTE: 1019 больных получали пембролизумаб (18 введений) или плацебо. Зарегистрировано статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получавших пембролизумаб.
Предпочтительный вариант лечения пациентов с меланомой стадии III - анти-РD-1-терапия в течение 1 года, в силу ее безопасности и хорошей переносимости.
г) Лечение и течение меланомы IV стадии. Меланома может метастазировать практически в любой орган, чаще в легкие, кожу, печень и ГМ. В прошлом при распространенных формах меланомы выбор опций лечения был крайне скудным, а эффективность системной терапии - низкой. Новые подходы с применением иммунотерапии и таргетной терапии, основанной на профиле соматических мутаций, способствовали тому, что за последние 5 лет FDA одобрил 10 ЛС для лечения пациентов с меланомой, улучшивших общую выживаемость при метастатической форме заболевания.
Эти ЛС включают мощные и селективные ингибиторы киназ BRAF и МЕК сигнального пути МАРК, а также иммунотерапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (табл. 2). Такие варианты терапии позволяют излечить некоторых пациентов; у многих наблюдается статистически значимое улучшение течения заболевания, качества и продолжительности жизни. Начиная с 2011 г. общая выживаемость пациентов с диссеминированной меланомой увеличилась с 9 мес до 2 лет.
Иммунотерапия, включающая ипилимумаб (анти-CTLA-4 терапия), продемонстрировала превосходство над XT дакарбазином в отношении показателей выживаемости у больных первично-метастатической меланомой (3-летняя выживаемость 21 против 12%). Ипилимумаб (3 мг/кг, в/в каждые 3 нед, всего 4 дозы) одобрен FDA для лечения пациентов с неоперабельной меланомой III-IV стадий. Лечение ипилимумабом сопровождается иммуноопосредованными побочными реакциями, включая энтероколит, гепатит, дерматит и эндокринопатии (гипопитуитаризм и гипотиреоз).
Отмена ипилимумаба и назначение ГКС позволяют нивелировать побочные эффекты, обусловленные активацией и пролиферацией Т-лимфоцитов. Одна из наиболее современных и эффективных с клинической точки зрения опций лечения меланомы - блокировка сигнального пути PD-1/PD-L1. PD-1-рецептор, участвующий в предотвращении активации Т-лимфоцитов, и один из его лигандов, PD-L1, играют важную роль в способности опухолевых клеток уклоняться от иммунной системы хозяина. FDA одобрил два моноклональных АТл, нацеленных на PD-1, для лечения метастатической меланомы IV стадии.
Оценку эффективности ниволумаба в сравнении с дакарбазином в качестве 1-й линии терапии выполнили в рамках рандомизированного исследования III фазы (418 пациентов).
Общая годичная выживаемость составила 72,9 и 42,1%, а частота объективных ответов - 40 и 13,9%. Также в рандомизированном исследования III фазы зарегистрировано превосходство ниволумаба над ипилимумабом в отношении показателей выживаемости без прогрессирования в группе больных первично-метастатической меланомой.
Пембролизумаб - гуманизированное моноклональное АТл, блокирующее PD-1, одобренное для лечения метастатической меланомы. Пембролизумаб продемонстрировал улучшение показателей общей выживаемости по сравнению с ипилимумабом при данной патологии в исследования III фазы (n = 834). Пациентов в соотношении 1:1:1 рандомизировали в три группы:
1) пембролизумаб 10 мг/кг каждые 3 нед;
2) пембролизумаб каждые 2 нед;
3) ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 нед.
Объективный ответ и показатели выживаемости для режимов, включающих пембролизумаб, оказались схожими и продемонстрировали большую эффективность по сравнению с ипилимумабом. Показатели 2-летней выживаемости составили 55, 55 и 43%.
Лечение ингибиторами PD-1 сопровождается побочными эффектами со стороны иммунной системы, но они наблюдаются реже и менее выражены по сравнению с терапией ипилимумабом. Однако применение ингибиторов PD-1 изредка может сопровождаться легочной токсичностью тяжелой степени (иммуноопосредованным пневмонитом), требующей тщательного мониторинга. Экспрессия опухолью PD-L1 характеризуется высокой частотой ответа на проводимое лечение, но не является надежным маркером чувствительности опухоли, так как эффект лечения не зависит от статуса экспрессии PD-L1. В ряде клинических исследований оценена эффективность комбинированной иммунотерапии, включающей анти-CTLA-4 и анти-PD-1 терапию (блокада двух контрольных точек).
В крупном клиническом исследовании III фазы (CheckMate 067) 945 пациентов с неоперабельной меланомой III и IV стадий были рандомизированы в три группы: 1) монотерапия ниволумабом; 2) комбинированная терапия [ниволумаб + ипилимумаб); 3) монотерапия ипилимумабом. Лучшие показатели выживаемости без прогрессирования зарегистрированы у пациентов, подвергавшихся монотерапии ниволумабом и комбинированной терапии [ниволумаб + ипилимумаб), по сравнению с больными, получавшими ипилимумаб. Несмотря на более высокую частоту токсических эффектов, показатели выживаемости при лечении метастатических форм меланомы оказались лучше при использовании комбинации [ниволумаб + ипилимумаб].
Нежелательные явления 3-4-й степени (повышение уровня АЛТ, диарея, колит и другие виды токсичности) в данном исследовании наблюдались у 55% пациентов.
Учитывая высокую частоту объективных ответов, улучшение показателей выживаемости без прогрессирования, возможность контролировать побочные эффекты, FDA одобрил комбинацию [ниволумаб + ипилимумаб] для терапии распространенных форм меланомы.
Открытие соматических генетических мутаций, наблюдаемых при меланоме, дало толчок для разработки молекулярной таргетной терапии. Сигнальный путь МАРК, активация которого наблюдается в результате мутаций в генах BRAF, NRAS и KIT, длительное время находится в центре внимания большинства клинических исследований ингибиторов сигнальной трансдукции. Всем пациентам с меланомой кожи поздних стадий следует назначать обследование на наличие мутации в гене BRAF.
Активирующие мутации в гене BRAF наблюдаются у 50% больных меланомой. Наиболее часто выявляется мутация в гене BRAF V600E (80%). На втором месте стоит мутация BRAF V600K.
Применение ингибиторов BRAF дабрафениба и вемурафениба продемонстрировало высокую противоопухолевую активность с частотой объективных ответов, достигающих 50%. Ранее ингибиторы BRAF использовались в монорежиме, сейчас в силу высокой эффективности и благоприятного профиля токсичности более привлекательна комбинация ингибиторов BRAF с ингибиторами МЕК. В исследовании COMBI-D оценена эффективность комбинации [дабрафениб + траметиниб] по сравнению с монотерапией дабрафенибом и плацебо.
В исследование включено 423 нелеченых пациента с неоперабельной меланомой IIIC-IV стадий с мутациями BRAF V600E или BRAF V600K. Частота объективных ответов в группах составила 67 и 51%. Показатель выживаемости без прогрессирования оказался лучше в группе комбинированного лечения. Результаты длительного наблюдения подтвердили преимущество комбинации не только в отношении выживаемости без прогрессирования, но и общей выживаемости. В исследовании COMBI-V 704 ранее не леченные пациенты подвергались либо терапии, включающей комбинацию [дабрафениб + траметиниб], либо монотерапии вемурафенибом.
Результаты этого исследования продемонстрировали существенную разницу в показателях выживаемости среди пациентов, получавших комбинированную терапию по сравнению с монотерапией: годичная выживаемость составила 72 и 65%, а выживаемость без прогрессирования - 11,4 и 7,3 мес. В исследовании coBRIM изучена эффективность комбинации [вемурафениб + кобиметиниб] (ингибитор МЕК) по сравнению с монотерапией вемурафенибом. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,9 и 6,2 мес. Недавно FDA одобрил комбинацию энкорафениба (перорального ингибитора BRAF) и биниметиниба (перорального ингибитора МЕК) для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E/K.
Решение было принято на основании результатов рандомизированного клинического исследования, согласно которому комбинация [энкорафениб + биниметиниб] сопровождалась лучшими показателями выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией вемурафенибом (14,9 против 7,3 мес). Кроме того, при данной комбинации частота токсического повышения ТТ была ниже по сравнению с комбинацией [дабрафениб + траметиниб].
FDA одобрено три ингибитора BRAF (вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб) и три ингибитора МЕК (траметиниб, кобиметиниб и биниметиниб) для лечения меланомы с мутацией BRAF. Эти препараты не следует применять для лечения опухолей с диким типом BRAF. Комбинированная терапия ингибиторами BRAF и МЕК приводит к увеличению частоты объективных ответов, улучшению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с монотерапией и считается стандартным вариантом лечения.
На 2021 г. одобрены три схемы комбинированной терапии: [дабрафениб + траметиниб], [вемурафениб + кобиметиниб] и [энкорафениб + биниметиниб]. Наиболее частая токсичность, связанная с терапией ингибиторами BRAF, включает повышение ТТ, осложнения со стороны кожи (например, сыпь, светочувствительность, плоскоклеточная карцинома, кератоакантома, гиперкератоз), артралгию, повышенную утомляемость, тошноту и диарею.
Сообщалось о развитии вторичных опухолей (в частности, вторичных первичных меланом), быстром прогрессировании хронического миеломоноцитарного лейкоза и раке слизистой оболочки.
Несмотря на впечатляющую клиническую эффективность селективных ингибиторов BRAF, полные ответы наблюдаются нечасто, и у большинства пациентов развивается прогрессирование заболевания в результате приобретенной лекарственной устойчивости. Понимание молекулярной основы механизмов первичной и вторичной резистентности к ингибиторам BRAF - одно из основных направлений исследований. Талимоген лагерпарепвек - онколитический иммунопрепарат, полученный из модифицированного живого ВПГ-1, который избирательно реплицируется в опухолях и продуцирует гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, усиливая системный противоопухолевый иммунный ответ.
В рандомизированном исследовании при введении ЛП непосредственно в очаги меланомы объективный ответ зарегистрирован в 15% случаев. Талимоген лагерпарепвек, несмотря на отсутствие доказательств улучшения общей выживаемости, одобрен FDA для лечения небеременных пациенток без иммунодефицита.
Для пациентов с метастатической меланомой в алгоритм лечения включена иммунотерапия ингибиторами контрольных точек или таргетная терапия, направленная против мутации в гене BRAF. Оптимальная последовательность терапии еще не установлена. Наличие мутации в гене BRAF - важный фактор при выборе соответствующего лечения. При отсутствии мутации в гене BRAF лечение должно включать иммунотерапию: монотерапию АТл против PD-1 (ниволумаб или пембролизумаб) либо их комбинацию с ипилимумабом. При наличии мутации в гене BRAF варианты первой линии терапии включают комбинированную таргетную терапию ингибиторами BRAF и МЕК ([вемурафениб + кобиметиниб], [дабрафениб + траметиниб» или [энкорафениб + биниметиниб]) или иммунотерапию, описанную ранее.
Выбор 1-й линии терапии зависит от следующих факторов: функциональный статус, наличие сопутствующих заболеваний, опухолевая нагрузка и клинические симптомы. Учитывая эффективность новых ЛС, лечение интерлейкином-2 и ХТ назначаются гораздо реже. Выбор терапии следует выполнять на индивидуальной основе, учитывая общее состояние пациента, предшествующее лечение, результаты молекулярного анализа на наличие мутации гена BRAF и степени метастатического поражения.
У 10-50% пациентов с меланомой IV стадии наблюдается метастатическое поражение ГМ, которое часто сопровождается головной болью, судорогами или очаговой неврологической симптоматикой. ЛП, входящие в новые схемы лечения (например, ниволумаб и ипилимумаб), проникают через ГЭБ, что улучшает прогноз для части пациентов. При метастазировании меланомы в ГМ следует рассмотреть возможность назначения системной терапии в дополнение к локальному лечению.
д) Наблюдение и выживаемость. Пациентов необходимо проинформировать о клинических особенностях меланомы, важности соблюдения стратегий безопасного пребывания на солнце и ежемесячных само-обследований кожи. Пациенты должны находиться под регулярным динамическим наблюдением для своевременной диагностики местных или региональных рецидивов, отдаленных метастазов и второй первичной меланомы. На интенсивность наблюдения и объем обследования влияет риск рецидива. Более частые контрольные визиты требуются пациентам с большой глубиной инвазии опухоли или поражением ЛУ.
Пациентам с меланомой низкого риска (<1 мм) рекомендуется назначать повторный прием каждые 6 мес в течение 2 лет, а затем 1 раз в год. Рекомендации по наблюдению за пациентами с меланомой высокого риска включают обследования каждые 6 мес в течение 5 лет. Через 5 лет обследование пациентов можно выполнять 1 раз в год. Обычно продолжительность наблюдения за пациентом составляет 10 лет. Рекомендуется пожизненное обследование кожи, особенно пациентам с диспластическими невусами или семейным анамнезом, отягощенным по меланоме. При каждом посещении необходимо выполнить сбор анамнеза и физикальное обследование. Периодические лабораторные исследования и лучевая диагностика выполняются по усмотрению лечащего врача.
При физикальном обследовании необходимо выполнить тщательный осмотр кожи, так как у 3% пациентов развивается меланома кожи de novo. Также необходимо тщательно обследовать зоны регионарного метастазирования, особенно у пациентов, которым не выполняли хирургическое вмешательство на ЛУ. Следует помнить о возможности метастазирования меланомы в легкие, печень и ГМ. В алгоритм обследования можно включать ОАК и биохимический анализ крови, в том числе тесты на трансаминазы. Повышенный уровень ЛДГ свидетельствует о метастатической меланоме. Пациентам с меланомой III стадии часто назначают КТ ГК, БП и ОМТ каждые 6 мес в течение 5 лет после постановки диагноза.
Больным с низким риском прогрессирования (I-IIА стадии) рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических ЛУ каждые 6 мес в течение 5 лет, затем ежегодно. Проведение инструментального обследования только по показаниям. Больным с высоким риском прогрессирования заболевания (IIВ-III стадии, IV стадия после удаления солитарных метастазов) рекомендовано наблюдение не реже 1 раза в 3 мес в течение 2 лет, затем каждые 6 мес в течение 3 лет, затем ежегодно*.
P.S. * КР РФ «Меланома кожи и слизистых оболочек». Одобрены Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2019.
е) Профилактика. Наиболее важные меры профилактики меланомы — сведение к минимуму пребывания на солнце, особенно полуденном, и предотвращение солнечных ожогов. Рекомендуется применять солнцезащитные средства с солнцезащитным фактором (SPF) >15 и носить защитную одежду. Результаты одного рандомизированного исследования показывают, что регулярное использование солнцезащитных средств снижает риск развития меланомы на 75%. Солнцезащитные кремы блокируют в основном УФ-В-лучи, которые считаются основным провоцирующим фактором рака кожи. Новые солнцезащитные средства также блокируют УФ-А-лучи, которые способствуют развитию меланомы.
Существуют противоречивые мнения относительно пользы скрининга рака кожи, будь то самообследование или обследование у врача. Многие эксперты в области ОЗО не рекомендуют проводить скрининг взрослой популяции в целом, но в некоторых организациях его практикуют. На основании типа и количества невусов семейного и личного анамнеза, а также серьезных солнечных ожогов в анамнезе клиницисты могут выявить пациентов с высоким риском развития меланомы, которые получат пользу от скрининга. В нескольких популяционных исследованиях скрининг позволял выявлять меланомы на более ранней, излечимой стадии. Врачи, младший медицинский персонал и население должны быть осведомлены относительно ранних признаков меланомы и необходимости срочной биопсии подозрительных пигментных очагов.
Необходимо внедрить программу регулярного обследования у дерматолога для пациентов с клинически атипичными невусами (рис. ниже), а также с отягощенным семейным анамнезом. Каждые 6-12 мес следует проводить регулярные осмотры кожи, желательно с использованием фотосъемки.
Диспластические невусы. А и В — примеры диспластических невусов
Проведено множество исследований химиопрофилактики, направленной на уменьшение частоты развития меланомы, но ни одно из них не оказалось эффективным. Данные проекты включали изучение профилактической активности витамина D, НПВС и гиполипидемических ЛС (статинов).
