а) Эпидемиология. Согласно текущим оценкам, меланому диагностируют у каждого 28-го мужчины и каждой 37-й женщины в течение жизни. Каждый год в США диагностируют 87 110 новых случаев меланомы.
Считается, что причина роста заболеваемости — частое пребывание на солнце, особенно в юном возрасте. Меланома — основная причина смерти от ЗНО кожи, и на нее приходится 1-2% всех случаев смерти от рака в США. Меланома поражает людей всех возрастных групп; средний возраст постановки диагноза — 63 года. Наблюдаются высокая распространенность меланомы среди белых и крайне низкая — среди афроамериканцев, азиатов и латиноамериканцев.
б) Патофизиология. Представлены неоспоримые доказательства того, что воздействие солнечных лучей, в частности УФ-излучения — основной фактор, обусловливающий развитие меланомы. Меланома развивается из меланоцитов, которые расположены преимущественно в базальном слое эпидермиса и используют фермент тирозиназу для синтеза пигмента меланина, который защищает кожу от повреждающего действия УФ-излучения.
Соматические мутации, наблюдаемые при первичной и метастатической меланоме, в первую очередь вовлекают сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК). Мутационная нагрузка растет по мере увеличения агрессивности опухолей от доброкачественных опухолей через предшественники ЗНО и до меланомы, с генетическими подтверждением того, что УФ-излучение оказывает негативное воздействие на любом этапе эволюции невусов.
Активирующие мутации в гене BRAF наблюдаются у 50% пациентов с меланомой, а у 20% пациентов регистрируются мутации в гене NRAS. Результаты исследований показали, что меланома слизистых оболочек, кожи акральной локализации (подошвы, ладони) и кожи, которая подвергается хронической инсоляции (например, меланома по типу злокачественного лентиго), часто сопровождаются мутацией в гене KIT.
Первичные меланомы характеризуются наличием различных вариантов генетических изменений, ассоциированных с анатомической локализацией и степенью воздействия солнечных лучей. Увеальная меланома связана с мутациями в генах GNAQ/GNA11. Моносомия хромосомы 3 и соматические мутации в гене, кодирующем BRCA1-ассоциированный белок (ВАР) на хромосоме 3, ухудшают прогноз заболевания и увеличивают вероятность развития метастатической меланомы.
Открытие соматических мутаций и связанных с ними сигнальных путей передачи аберрантного сигнала послужило основой для разработки молекулярной таргетной терапии пациентов с диссеминированной меланомой.
1. Факторы риска. Факторы риска развития меланомы включают отягощенный семейный анамнез, наличие меланомы или немеланомной опухоли кожи в анамнезе, наследственную генетическую предрасположенность и пребывание на солнце. Искусственное воздействие УФ-излучения в солярии также относится к факторам риска.
В 2014 г. FDA представил требования относительно необходимости размещения в каждом солярии информационных табличек с предупреждением, что ими запрещено пользоваться людям <18 лет. Люди со светлой кожей, светлыми или рыжими волосами, голубыми глазами и веснушками, кожа которых больше склонна к ожогам, чем к загару, имеют более высокий риск развития меланомы. Характер пребывания на солнце также играет роль; периодическое интенсивное воздействие, а не постоянное пребывание на солнце, сопряжено с более высоким риском развития меланомы.
Люди с большим количеством пигментных или диспластических невусов (рис. 1, 2) также находятся в группе повышенного риска развития меланомы. Атипичные родинки или диспластические невусы — реальные предшественники меланомы. Они служат маркерами увеличения риска. Например, у людей с диспластическими невусами риск развития меланомы в течение жизни составляет 6%, а у людей с диспластическими невусами и семейным анамнезом, отягощенным по меланоме, этот риск увеличивается до 80%.
Рисунок 1. Невусы. А. Обычный доброкачественный невус. В. Дермальный невус
Рисунок 2. Диспластические невусы. А и В — примеры диспластических невусов
2. Наследственные генетические факторы. У 10% пациентов с меланомой отмечен отягощенный анамнез по данному заболеванию. Несколько хромосомных локусов определяют предрасположенность к меланоме, наиболее важный из них — ген p16/CDKN2A, расположенный на хромосоме 9р21. Этот ген относят к семейству молекул, которые играют центральную роль в регуляции клеточного цикла. Мутация данного гена встречается у 25-40% пациентов с отягощенным семейным анамнезом. При этом риск развития меланомы у данной категории больных к 80 годам составляет 30-90% и варьирует в зависимости от места проживания.
Тестирование на мутации в локусе p16/CDKN2A коммерчески доступно, но его клиническое применение ограничено. Генетическая изменчивость рецептора меланкортина-1 (MC1R) играет ключевую роль в пигментации кожи и волос, а недавно установили его роль в отношении предрасположенности к меланоме. Носители мутаций в гене семейного рака МЖ BRCA2 также имеют повышенный риск развития кожной меланомы.
в) Клиническая картина. Ранняя диагностика меланомы — основной фактор, способствующий увеличению выживаемости. Признаки ранней меланомы проявляются нарушением пигментации и изменением формы, цвета или поверхности существующей родинки. Большинство пациентов сообщают о том, что ранее на месте меланомы была обычная родинка.
Зуд, жжение или боль в месте пигментного очага также могут быть косвенными признаками меланомы, хотя данное заболевание крайне редко сопровождаются местным дискомфортом. Кровотечение и изъязвление — признаки меланомы более поздней стадии. Цвет большинства меланом представляет собой разные оттенки коричневого, но опухоли могут быть черными, синими или розовыми.
Правило ABCDE, на основании которого можно заподозрить у пациента первичную меланому кожи, включает следующие характеристики: A (asymmetry) — асимметрия; В (border) — неровность границ; С (color) — изменение цвета; D (diameter) — диаметр >6 мм и Е (evolution) — эволюция или изменение очага кожи. Согласно другому правилу «гадкий утенок», подозрения должны возникнуть при выявлении пигментного очага, который отличается от других кожных поражений.
Меланому кожи подразделяют на четыре подтипа. Поверхностно-распространяющаяся меланома, на которую приходится 70% всех случаев меланомы, может локализоваться на любом участке кожи (рис. 3). Меланома по типу злокачественного лентиго, на которую приходится 4-10% всех случаев меланомы, возникает на коже, постоянно подвергающейся воздействию солнца, у пожилых пациентов часто на голове и шее (рис. 4); клинически данный тип меланомы проявляется в виде плоского поражения различных оттенков, обычно коричневого цвета.
Рисунок 4. Меланома по типу злокачественного лентиго
Узловая (нодулярная) меланома (рис. 5), на которую приходится 15-30% меланом, проявляется в виде быстро увеличивающихся в размерах, возвышающихся или полиповидных очагов, часто синеватого или черного цвета. Эти очаги могут быть амеланотическими (беспигментными) и иметь розовый, красный или нормальный цвет. Правило ABCDE не всегда применимо к узловой меланоме. Акрально-лентигинозная меланома проявляется в качестве черного, плоского или узловатого очага на ладонях, подошвах или в ногтевом ложе.
Рисунок 5. Узловая (нодулярная) меланома
Считается, что воздействие солнечного света не играет роли в развитии данной формы меланомы. Гистологические подтипы не коррелируют с каким-либо характерным клиническим течением. Однако последние данные указывают на то, что гистологические подтипы имеют определенные генетические аномалии.
Например, поверхностно-распространяющаяся меланома сопровождается мутацией в гене BRAF, а меланома по типу злокачественного лентиго — в гене KIT.
Меланомы глаза возникают из слоя пигментированных клеток глаза. Увеальная меланома — наиболее частое внутриглазное ЗНО у взрослых. Меланомы также могут возникать из других тканей, включая эпителий слизистой оболочки ЖКТ, аноректальной области, МВП, а также слизистой оболочки носа и носоглотки. Меланомы вульвы и влагалища встречаются относительно редко. Меланомы слизистой оболочки диагностируют на более поздней стадии. Хирургическое вмешательство — основной метод лечения меланомы.
г) Диагностика. При подозрении на меланому кожи следует выполнить эксцизионную биопсию пораженного участка с захватом >1-2 мм здоровой кожи и подлежащей клетчатки. Как молекулярные, так и гистологические критерии позволяют дифференцировать обычные невусы от диспластических. При слишком крупных для эксцизионной биопсии образованиях может потребоваться инцизионная биопсия. Роль биопсии сигнального ЛУ подробно описана в отдельной статье на сайте посвященной лечению - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Бритвенная биопсия, выскабливание, криохирургия, удаление лазером и электрокоагуляция противопоказаны при подозрении на меланому. Некоторые опухоли могут быть ошибочно приняты за меланому: голубой невус, пигментная базальноклеточная карцинома, себорейный кератоз и гемангиома (табл. 1).
1. Прогностические факторы. Как и в отношении большинства ЗНО, прогноз при меланоме зависит от стадии и степени злокачественности опухоли на момент первичной диагностики. В случае локализованной меланомы значимый прогностический фактор — статус регионарных ЛУ. Наиболее важный прогностический фактор, связанный с первичной опухолью, — глубина инвазии меланомы (толщина по Бреслоу), которую измеряют в миллиметрах от поверхности эпидермиса до нижней точки инвазии.
По мере увеличение толщины опухоли растет риск рецидива, поражения регионарных ЛУ и смерти от меланомы. При меланоме тоньше 1 мм 10-летняя выживаемостью достигает 80-90%, а при опухоли толще 4 мм данный показатель не превышает 40-50%. К другим неблагоприятным прогностическим факторам относят наличие изъязвления, высокий уровень инвазии (по Кларку), высокую митотическую активность и наличие микросателлитов. Метастатическое поражение регионарных ЛУ (стадия III) оказывает негативное влияние на показатели выживаемости. В частности, 5-летняя выживаемость зависит от количества пораженных ЛУ и колеблется в диапазоне 20-70%.
Выживаемость пациентов с множественными первичными меланомами не отличается от таковой при одиночной первичной меланоме. Опухоли, возникающие на конечностях, отличаются более благоприятным прогнозом. У женщин заболевание протекает менее агрессивно в сравнении с мужчинами.
2. Система стадирования меланомы. Для оценки стадии и определения прогноза при меланоме используется классификация TNM [Т (tumor) — характеристика первичной опухоли, N (nodus) — ЛУ, М (metastasis) — отдаленные метастазы], которая была обновлена в рамках 8-го пересмотра системы стадирования Американским объединенным комитетом по изучению злокачественных опухолей (American Joint Committee on Cancer, AJCC).
Стадии I и II соответствуют локализованной первичной меланоме, стадия III соответствует регионарному поражению (поражение ЛУ или наличие транзитных метастазов), а стадия IV — метастатической меланоме, выходящей за пределы регионарных ЛУ (с поражением, например, легких, печени, ГМ).
3. Клиническое обследование пациентов. Первичная оценка пациента с меланомой включает: сбор личного и семейного анамнеза; полный осмотр кожных покровов и пальпацию регионарных ЛУ. Основное внимание следует уделить выявлению факторов риска, симптомов метастазов, диспластических невусов и дополнительных очагов меланомы. По усмотрению врача пациенту могут быть назначены РОГК и тесты на ферменты печени.
У большинства больных меланомой на момент постановки первичного диагноза отдаленные метастазы не выявляются. В связи с этим углубленное обследование с применением КТ для поиска отдаленных метастазов обладает крайне низкой эффективностью и не показано пациентам, у которых отсутствуют какие-либо симптомы. Более детальное обследование с применением КТ или ПЭТ целесообразно у пациентов с высоким риском рецидива и отдаленных метастазов (первичная меланома >4 мм толщиной или поражение ЛУ).
При подтверждении диагноза рекомендуется выполнять ОАК и биохимический анализ крови (включая определение уровня ЛДГ). Если оптимальный вариант лучевой диагностики не может быть проведен в течение 4 дней после постановки диагноза, то КТ органов грудной полости допускается заменить на РОГК, а КТ ОБП и ОМТ с в/в-контрастом — на УЗИ БП и ОМТ. Для исключения метастатического поражения ГМ рекомендуется использовать МРТ ГМ с внутривенным контрастированием, за исключением случаев, когда проведение МРТ противопоказано. В таком случае исследование может быть заменено на КТ ГМ с в/в-контрастированием*.
P.S. * КР РФ «Меланома кожи и слизистых оболочек». Одобрены Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2019.
