Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) — наиболее распространенная группа ЗНО в США. Несмотря на неточность национальной статистики, в США ежегодно диагностируют от 900 тыс. до 1,2 млн случаев немеланомного рака кожи. Чаще регистрируются больные базальноклеточным раком, а на долю плоскоклеточного рака приходится 20%. Основная причина смерти при немеланомных опухолях кожи в США приходится на плоскоклеточный рак (2300 смертей ежегодно).
а) Эпидемиология. В целом уровень заболеваемости раком кожи растет из-за более частого пребывания на солнце, увеличения продолжительности жизни и истощения озонового слоя. Более 99% случаев немеланомного рака кожи возникают среди представителей белой расы. Эти виды рака кожи чаще встречаются в пожилом возрасте, особенно у людей со светлой кожей и у длительно пребывающих на солнце. Однако немеланомный рак кожи все чаще диагностируют у людей 30-40 лет. Риск развития базальноклеточного рака кожи в течение жизни — 30%.
б) Патофизиология. Базальноклеточный рак возникает из клеток базального слоя эпителия кожи. При спорадическом базальноклеточном раке могут выявляться характерные приобретенные мутации в гене рецептора РТСН1 — гене-супрессоре опухоли в составе сигнального пути Hedgehog. Спорадический базальноклеточный рак также может сопровождаться мутацией в генах, кодирующих р53 и ras.
Плоскоклеточный рак кожи — злокачественное заболевание эпидермальных кератиноцитов. Плоскоклеточный рак кожи часто возникает на фоне ранее существовавшего актинического кератоза — шероховатых, чешуйчатых, нередко эритематозных папул, которые легче ощутить при пальпации, чем увидеть при визуальном осмотре. Вероятность трансформации актинического кератоза в плоскоклеточный рак колеблется в диапазоне 0,025-20%.
Мутации в гене, кодирующем белок р53, и в онкогене RAS обнаружены при актиническом кератозе и при плоскоклеточном раке. Плоскоклеточный рак кожи также сопровождается мутациями в р16.
1. Факторы риска. Основной фактор риска — воздействие УФ-излучения солнечного света. Установлена связь с УФ-В-излучением, но все больше данных свидетельствует о том, что УФ-А также канцерогенно. Время и характер пребывания на солнце связаны с различными типами рака кожи. Развитие плоскоклеточного рака кожи обусловлено кумулятивным воздействием солнца. Он чаще возникает в областях, максимально подверженных солнечному воздействию (например, лицо, тыльная сторона кистей и предплечья).
Периодическое и интенсивное пребывание на солнце, особенно в детстве, связано с повышенным риском развития базальноклеточного рака кожи.
Есть данные о дозозависимой связи между воздействием искусственного УФ-излучения в результате использования соляриев и риском развития рака кожи, в частности базальноклеточного рака. Эта связь сильнее у людей, которые подвергались данному воздействию в более молодом возрасте. Люди со светлой кожей, светлыми глазами, рыжими волосами, склонностью к солнечным ожогам, а не к загару, а также с тяжелыми солнечными ожогами в анамнезе, подвержены повышенному риску немеланомного рака кожи.
Другие факторы риска, в первую очередь относящиеся к развитию плоскоклеточного рака кожи, включают хроническое воздействие мышьяка, лучевую терапию, хронические воспалительные процессы кожи, лечение псориаза и других заболеваний комбинацией [псорален + УФ-А] (PUVA-терапия), а также экзогенную (например, после трансплантации органов) или эндогенную (например, хронический лимфоцитарный лейкоз) иммуносупрессию. Длительное употребление некоторых ЛС с фотосенсибилизирующими свойствами, включая гипотензивные средства (блокаторы кальциевых каналов, β-адреноблокаторы), также повышает риск развития рака кожи.
Большинство случаев рака у афроамериканцев обусловлено рубцами или ожогами, а не УФ-облучением.
Инфекция, вызванная ВПЧ, также может быть причиной развития некоторых типов плоскоклеточного рака, особенно при трансформации бородавчатой эпидермодисплазии, наследуемой по АуД-типу.
Базальноклеточный рак кожи может сопровождаться несколькими состояниями, включая синдром базальноклеточного невуса (также называемый синдромом злокачественного базальноклеточного невуса или синдромом Горлина), альбинизм и пигментную ксеродерму. Синдром базальноклеточного невуса — редкое заболевание, наследуемое по АуД-типу, вызванное герминальными мутациями в гене patched (РТСН).
в) Клинические проявления:
1. Базальноклеточная карцинома. Примерно 90% базальноклеточных карцином возникают на участках, подверженных воздействию солнечных лучей (лицо, шея, уши, кожа головы и руки). Наиболее частое место локализации базальноклеточной карциномы — нос. Типичный базальноклеточный рак проявляется в виде медленно растущих, блестящих, полупрозрачных папул цвета кожи или розового цвета с телеангиэктазиями и «жемчужными» валикообразными краями (рис. 1).
Рисунок 1. Базальноклеточная карцинома
По мере роста опухоли центр может изъязвляться и кровоточить, при этом пациенты не жалуются на боль или болезненность. Базальноклеточный рак редко метастазирует и хорошо поддается лечению. Несмотря на низкий уровень смертности, этот вид рака обладает существенным местнодеструирующим ростом с потенциальным обезображиванием и обширным поражением кожи, костей и хрящей. Клинические исследования ингибиторов сигнального пути hedgehog у пациентов с местнораспространенной и распространенной базальноклеточной карциномой продемонстрировали крайне обнадеживающие результаты.
2. Плоскоклеточная карцинома. Этот тип рака кожи появляется на участках, подверженных интенсивному воздействию солнечных лучей. Наиболее часто опухоль поражает кожу головы, шеи, спины, предплечья и тыльной стороны кистей. С клинической точки зрения плоскоклеточный рак представлен эритематозной покрытой чешуйками папулой на плотном основании, которая может быть окружена нормально выглядящей кожей. Реже ЗНО развивается на фоне актинического кератоза (рис. 2).
Рисунок 2. Плоскоклеточная карцинома кожи
Очаг со временем может увеличиваться, изъязвляться, появляются зуд или боль, кровоточивость. Кератоакантома — опухоль, способная трансформироваться в плоскоклеточный рак, представляет плотную папулу, которая отличается быстрым ростом и характерным кратерообразным углублением в центре, заполненным ороговевшими массами. Болезнь Боуэна, или плоскоклеточный рак in situ, проявляется в виде эритематозного, чешуйчатого, четко отграниченного от окружающих тканей очага (пятна, бляшки).
При отсутствии лечения плоскоклеточный рак может привести к значительному местному разрушению тканей. В отличие от базальноклеточного рака, плоскоклеточный рак склонен к метастазированию в 0,5-5% случаев. Наибольший риск метастазирования отмечен при очагах >2 см, умеренно или низкодифференцированных опухолях, при периневральном поражении, локализации на ухе или губе, в рубцах или у пациентов с ослабленным иммунитетом. Большинство метастазов развивается в регионарных ЛУ.
Также метастазы могут выявляться в легких, печени, ГМ, коже или костях. Для пациентов с метастазами в ЛУ 5-летняя выживаемость составляет <50%.
г) Диагностика. Диагнозы «базальноклеточный рак» и «плоскоклеточный рак» можно поставить на основании данных физикального обследования. Для подтверждения диагноза необходимо гистологическое исследование. Для этого допускается выполнение бритвенной биопсии или панч-биопсии. При использовании бритвенной биопсии следует захватить основание очага.
В отдельных случаях цитологическое исследование мазков-отпечатков с поверхности опухоли или соскобов рекомендовано при подозрении на базальноклеточный рак, но следует отдавать предпочтение биопсии на всю толщину кожи и патологоанатомическому исследованию биопсийного (операционного) материала. Цитологическое исследование соскоба или мазков отпечатков может давать как ложноотрицательный, так и ложноположительный результат.
Пациентам с симптомами метастазирования или местнодеструирующего роста, признаками вовлечения кости, периневрального распространения или подлежащих мягких тканей рекомендовано КТ с в/в-контрастом пораженной анатомической области или МРТ с в/в-контрастом пораженной анатомической области, КТ ГК для определения распространенности первичного базальноклеточного рака и выявления метастатического процесса. При клинически установленных стадиях III, IV показано УЗИ ЛУ*.
P.S. * КР «Рак кожи базальноклеточный и плоскоклеточный». Одобрены Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2018.
д) Лечение:
1. Базальноклеточная карцинома. Базальноклеточную карциному делят на опухоль низкого или высокого риска в зависимости от клинических характеристик, локализации и гистологии. Варианты лечения включают криотерапию (жидким азотом), электрохирургию (выскабливание и электродиссекцию), местную терапию [5-фторурацил, фотодинамическая терапия или имихимод (Имиквимод)], хирургическое удаление, операцию по методу Моса или лучевую терапию. Применение микрохирургической техники по методу Моса включает серию последовательных иссечений рака кожи с микроскопическими исследованиями каждого среза на предмет остаточной опухоли.
Это обеспечивает гистологический контроль хирургического края для достижения минимальной частоты рецидивов при максимальном сохранении невовлеченных тканей.
Данную процедуру целесообразно рассмотреть в рамках лечения рецидива; микроскопически агрессивных форм (морфеаподобный подтип); поражении диаметром >2 см; а также опухолей, локализованных на коже уха, века, носа, носогубной складки и губе. Полного излечения при базальноклеточном раке удается добиться в 90-99% случаев.
Для лечения местнораспространенных и метастатических форм базальноклеточного рака кожи используется таргетная терапия. FDA одобрил висмодегиб, ингибитор сигнального пути hedgehog. Результаты нерандомизированного исследования показали, что при терапии висмодегибом объективный ответ достигается у 30-43% пациентов, а полный - у 20% пациентов с местнораспространенным или метастатическим базальноклеточным раком. Побочные эффекты, связанные с таргетной терапией, включают мышечные спазмы, извращение вкуса, диарею и утомляемость.
2. Плоскоклеточная карцинома. При лечении плоскоклеточного рака кожи также можно использовать традиционное хирургическое иссечение или операции по методу Моса, криотерапию, местную и лучевую терапию. Местная терапия 5-фторурацилом, фотодинамическая терапия и терапия имихимодом (Имиквимодом) показали эффективность при лечении плоскоклеточного рака кожи in situ. Для оптимизации лечения в каждом конкретном случае необходимо учитывать вероятность рецидива или метастатического поражения, косметические факторы и опыт лечащего врача.
Микрохирургия по методу Моса сопровождается наименьшей частотой рецидивов с вероятностью излечения >90%. Операции по методу Моса наиболее эффективны при лечении рецидивов или опухолей с высоким метастатическим потенциалом. Цетуксимаб, моноклональное АТл, направленное на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), обладает противоопухолевой активностью у пациентов с распространенным плоскоклеточным раком кожи. Анти-PD-1 и анти-PD-L1 агенты показали эффективность при лечении метастатического плоскоклеточного рака кожи.
Высокая частота объективных ответов зарегистрирована у пациентов с местнораспространенным или метастатическим плоскоклеточным раком кожи, получавших лечение цемиплимабом (АТл против анти-РD-1). Данный подход - новый стандарт лечения плоскоклеточного рака кожи при условии, что опухоль не возникла вследствие иммуносупрессии после трансплантации органов.
е) Профилактика. Стратегия первичной профилактики направлена на сокращение продолжительности пребывания на солнце. В рамках просвещения общественности и пациентов следует поощрять регулярное использование солнцезащитных кремов с уровнем защиты не ниже SPF 15, особенно у детей, а также одежды, защищающей от солнечных лучей (например, шляпы с широкими полями). Рекомендуется избегать посещения солярия и сводить к минимуму пребывание на солнце, особенно полуденном.
Уменьшение озонового слоя привело к увеличению УФ-излучения и количества случаев немеланомного рака кожи. Отсутствуют доказательства, что полное обследование кожи тела влияет на снижение показателей заболеваемости немеланомным раком кожи или смертности от данной опухоли. Результаты одного рандомизированного исследования показали, что у пациентов с двумя случаями немеланомного рака кожи в анамнезе (за предыдущие 5 лет) применение перорального никотинамида (витамин В3, 500 мг 2 раза в сутки) снижает вероятность развития новых немеланомных видов рака кожи и актинического кератоза на 20-30%.
