Туберкулез — хроническое гранулематозное заболевание с уникальной латентной стадией, которое вызывается кислотоустойчивой бактерией Mycobacterium tuberculosis. Легкие являются наиболее часто поражаемым органом, составляя до 75-80% всех локализаций заболевания. Внелегочные локализации туберкулеза часто регистрируют в таких органах, как ЛУ, плевра, кости и суставы. Туберкулез передается от человека к человеку преимущественно путем вдыхания воздушно-капельной взвеси инфекционных частиц, распространяемых пациентами с активной формой легочного туберкулеза.
Туберкулез является лидирующим заболеванием в структуре смертности от инфекционных болезней на планете, при этом >95% случаев заболевания и 99% случаев смерти от туберкулеза регистрируются в странах с ограниченными ресурсами. Пандемия ВИЧ стала причиной подъема заболеваемости туберкулезом во всем мире и фактором повсеместного возникновения нозокомиальных эпидемических вспышек мультирезистентных форм туберкулеза.
Это привело к повышению уровня внимания к проблеме туберкулеза как к глобальной угрозе общественному здоровью и увеличению объемов финансирования мероприятий по контролю заболеваемости туберкулезом и научных исследований, посвященных проблеме туберкулеза. Проблемы, связанные с контролем заболеваемости туберкулезом, обусловлены ростом распространенности туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми штаммами возбудителя, стоимость лечения которого высока, а микобактерии могут быть устойчивыми к имеющимся противотуберкулезным ЛП.
а) Этиология. Туберкулез развивается вследствие заражения одним из четырех представителей Mycobacterium tuberculosis complex: М. tuberculosis, М. africanum, М. orygis или М. bovis. Микобактерии представляют собой тонкие неподвижные палочки длиной 2-4 мкм, не образующие споры и не продуцирующие токсины. Это медленнорастущие (время удвоения составляет 18-24 ч) факультативные аэробы, которые длительное время могут персистировать внутри клетки. Возбудители обнаруживается в клинических образцах как кислотоустойчивые бактерии.
Микобактерии туберкулеза могут окрашиваться карболовым фуксином как методом холодного окрашивания с ощелачиванием (метод Киньюна), так и методом с нагреванием красителей (метод Циля-Нильсена). Восковидная оболочка М. tuberculosis, состоящая из миколовой кислоты и других сложных липополисахаридов, препятствует вымыванию красителей и обесцвечиванию при обработке окрашенных образцов смесью кислоты и этилового спирта.
Секвенирование ДНК бактерии М. tuberculosis и генетические манипуляции способствовали принципиальному пониманию основных моментов метаболизма и вирулентности микроорганизма, его иммунодоминантных АГн, способности к выживанию в неблагоприятных условиях и в/клеточному персистированию. Клинические изоляты М. tuberculosis различаются по вирулентности, потенциалу передачи от человека к человеку и по характеру взаимодействия с организмом-хозяином (иммунопатологические реакции, активация цитокинов хозяина, реакции ГЗТ).
Например, для представителей гипервирулентных штаммов семейства Beijing характерна избыточная экспрессия фенольного гликолипида, подавляющего врожденный иммунитет и таким образом повышающего патогенность возбудителя.
На сегодняшний день известно 6 филогеографических линий М. tuberculosis, каждая из которых ассоциирована с конкретной человеческой популяцией. Семейства различаются по характеру географического распространения и в ряде случаев по трансмиссивному потенциалу и патогенетическому механизму. Типирование штаммов имеет особенно важное значение при эпидемиологическом расследовании вспышек заболевания и может проводиться с использованием различных методик, включая полиморфизм длин рестрикционных фрагментов с вставочным элементом IS 6110 или сполиготипирование, а также все чаще применяемую методику полного секвенирования ДНК.
Выявление множественных случаев заболевания туберкулезом, вызванных одним и тем же штаммом с формированием «кластера», свидетельствует о том, что эти случаи эпидемиологически связаны, несмотря на недавние или отдаленные сроки инфицирования. Методика полногеномного секвенирования разработана в качестве мощного инструмента диагностики, позволяющего установить пути заражения даже при отсутствии убедительных эпидемиологических связей.
Клиническая картина при туберкулезе, вызванном М. africanum, аналогична клиническим проявлениям при туберкулезе, вызванном М. tuberculosis. М. bovis имеет 95% ДНК-гомологичность с М. tuberculosis и является возбудителем заболеваний у человека, домашнего скота, оленей, барсуков и других животных. Основной путь заражения М. tuberculosis — передача инфекции от человека к человеку через дыхательные аэрозоли, образующиеся при кашле. Бациллы в мелких капельных ядрах (остатках высохших капель) диаметром 1-5 мкм сохраняются в воздухе во взвешенном состоянии в течение продолжительного времени и при вдохе попадают в ДП, в которых наличие 1-5 микроорганизмов является достаточным для развития инфекционного процесса.
При вовлечении в инфекционный процесс гортани пациент становится высококонтагиозным. Также возможно прямое заражение через кожу («прозекторская бородавка»). Возбудитель М. bovis может передаваться через ЖКТ, обычно при употреблении в пищу зараженных молочных продуктов.
б) Эпидемиология. Согласно данным ВОЗ, в 2016 г. было зарегистрировано 10,4 млн новых случаев туберкулеза (10% случаев — у ВИЧ-инфицированных лиц) и 1,7 млн случаев смерти от туберкулеза (в т.ч. 374 тыс. случаев среди ВИЧ-инфицированных лиц). Согласно расчетным данным, в 40% случаев причиной смерти среди лиц с ВИЧ-инфекцией был туберкулез. Среди выявленных случаев туберкулеза 56% приходится на 5 стран: Индию, Индонезию, Китай, Филиппины и Пакистан. В мире 65% случаев туберкулеза выявляют у мужчин; пик распространенности заболевания приходится на молодых людей, что имеет серьезные экономические последствия.
В рамках мировой статистики отмечается снижение как заболеваемости туберкулезом (на 2% ежегодно), так и летальности от туберкулеза. Однако необходимо ускорение снижения заболеваемости туберкулезом до 4-5% в год, чтобы достичь целевых показателей стратегии ВОЗ по борьбе с туберкулезом к 2020 г., предусматривающих снижение заболеваемости на 20% по сравнению с 2015 г.
ВИЧ-инфекция оказывает существенное влияние на эпидемиологию туберкулеза, активируя и ускоряя прогрессирование инфицирования в активные формы, а также на реактивацию и реинфекцию туберкулеза. 74% случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, выявляют в странах Африки, расположенных южнее Сахары, вследствие чего частота выявляемости случаев туберкулеза в Южной Африке и Свазиленде* достигает 1%.
P.S. * С 2018 г. — Королевство Эсватини.
В США в 2017 г. показатель заболеваемости туберкулезом составил 2,8:100 000 населения, при этом было выявлено 9000 новых случаев (6% — среди ВИЧ-инфицированных лиц, 5% — среди бездомных, 4% — среди заключенных). Уровень заболеваемости среди лиц, родившихся за пределами США, в 13 раз превышал уровень заболеваемости среди лиц, родившихся в США, при этом на категорию лиц, родившихся за пределами США, приходится 69% вновь выявленных случаев. Показатели заболеваемости были в 30 раз выше среди лиц азиатской расы неиспанского происхождения, чем среди лиц европеоидной расы неиспанского происхождения.
Среди генотипированных случаев 14% случаев были, по всей видимости, обусловлены недавним инфицированием микобактериями в сравнении с 86% случаев, которые, по всей видимости, были вызваны реактивацией ранее перенесенного инфицирования, которое среди лиц, родившихся за пределами США, было обусловлено заражением в странах их происхождения, тогда как заражение лиц, родившихся в США, вероятно, имело место в годы более частых случаев заражения туберкулезом контактно-бытовым путем. Отмечается соответствующий сдвиг обусловленной возрастом распространенности туберкулеза в США в пользу более взрослого населения.
Страна происхождения относится к значимым факторам риска как развития латентной туберкулезной инфекции, так и развития активного туберкулеза. В условиях низкого уровня распространенности туберкулеза (как в США) распространенность латентной туберкулезной инфекции (определяемой по «+» результатам туберкулиновой кожной пробы или IGRA) составляет 4%. Согласно расчетным данным, в США 13 млн человек имеют латентную туберкулезную инфекцию. Эти инфицированные лица относятся к группе особо высокого риска заболевания туберкулезом в сравнении с неинфицированными лицами, при этом степень риска дополнительно повышается при наличии сопутствующих соматических заболеваний и других факторов, приведенных в табл. 1.
Степень риска неоднородна в различных группах с такими факторами риска, как, например, выраженность иммуносупрессии у лиц с ВИЧ-инфекцией или ее давность, степень тяжести, а также контроль СД. Курение и алкоголизм также повышают риск заболевания туберкулезом, хотя и в меньшей степени, чем перечисленные заболевания. В США в 2016 г. среди общего числа лиц, больных туберкулезом, 16,4% имели сопутствующий СД, 1,3% указали на употребление инъекционных наркотиков, 6,8% сообщили об употреблении неинъекционных наркотиков, 10% отметили злоупотребление алкоголем.
Туберкулез, вызванный резистентными к ЛС микобактериями, представляет собой постоянную угрозу. Лечение форм туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (устойчивость к изониазиду и рифампицину) и широкой лекарственной устойчивостью (множественной лекарственной устойчивостью) в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и инъекционным ЛП второй линии (канамицину, амикацину или капреомицину) представляет собой значительно более сложную клинически и экономически затратную задачу, а в ряде случаев и безуспешную ввиду неизлечимости заболевания. В 2016 г. было зарегистрировано 600 000 новых случаев туберкулеза с устойчивостью к рифампицину — наиболее эффективному противотуберкулезному ЛП первой линии терапии; из них у 490 000 пациентов был установлен туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.
Около половины (47%) этих случаев приходится на Индию, Китай и РФ. Около 6,2% случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью относятся к группе с широкой лекарственной устойчивостью. В 2016 г. в США были зарегистрированы 97 случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и 1 случай туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью. Клинические исходы заболевания, вызванного резистентными штаммами микобактерий туберкулеза, остаются неудовлетворительными; только у 54% пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и у 30% пациентов с туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью были достигнуты успешные результаты лечения. Эффективность лечения должна быть повышена путем внедрения в практику более активных ЛП и схем лечения.
Большинство случаев туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью в регионах с высокой распространенностью туберкулеза, вероятно, в большей степени обусловлены распространением инфекции, а не ненадлежащим лечением, что свидетельствует о том, что для контроля над эпидемией необходимо сосредоточить усилия на прерывании цепочек заражения.
в) Патофизиология. Как правило, цепочка заражения туберкулезом берет свое начало от случая контагиозного заболевания легочной формой туберкулеза (рис. 1). Контагиозность пациента определяется по результатам исследования мазка мокроты (3-4 «+» на кислотоустойчивых бактерий), частотой и интенсивностью кашля, наличию деструктивных изменений в легких и параметрами общего физического пространства с источником заражения (вентиляция и рециркуляция воздуха). Однако не все пациенты с легочной формой туберкулеза и «+» мазком мокроты на кислотоустойчивые бактерий одинаково заразны; высокая степень контагиозности пациентов может быть обусловлена особенностями организма-хозяина или бактериальными факторами, а также их сочетанием.
Рисунок 1. Естественное течение туберкулеза. Доля заболевших лиц приведена в скобках. Выделенные жирным шрифтом цифры обозначают случаи ВИЧ-инфекции с выраженной иммуносупрессией. Целый ряд мед. факторов риска, помимо ВИЧ-инфекции, активирует прогрессирование процесса из стадии инфицирования возбудителем Mycobacterium tuberculosis в стадию активного заболевания (см. табл. 1)
Лишь около 50-60% лиц с легочной формой туберкулеза и "+"-результатами исследования мокроты выделяют аэрозоль, содержащий жизнеспособные микобактерии. Отдельные штаммы М. tuberculosis также могут быть более предрасположенными к трансмиссии.
В странах как с низким, так и с высоким уровнями распространенности туберкулеза контакт с инфекцией и инфицирование могут происходить в условиях семейных контактов. В этих условиях, когда воздействие инфекции может быть особенно интенсивным и продолжительным, инфицирование контактных лиц происходит в 50-75% случаев. Более высокие цифры фигурируют в исследованиях, в ходе которых повторное лабораторное тестирование обеспечивает выявление всех лиц с конверсией результатов туберкулиновой кожной пробы. При эпидемических вспышках, возникающих среди пребывающих в приютах, больницах и тюрьмах, случаи заражения М. tuberculosis или развития активного заболевания также регистрировали после кратковременного воздействия инфекции.
Полученные в последнее время данные свидетельствуют о том, что при высоком уровне распространенности туберкулеза заражение в общественных местах может быть более распространенным способом передачи инфекции, чем инфицирование в семьях, хотя источники заражения в сообществах могут быть неизвестны. К важным факторам, которые могут влиять на передачу инфекции, относят вирулентность возбудителя, врожденный иммунитет и подверженность заболеванию вовлеченных категорий населения (например, ВИЧ-инфицированных лиц). Генетические факторы человека, такие как регуляция toll-подобных рецепторов, паттерн распознавания рецепторов, значимых для врожденного иммунитета, могут модулировать риск и развитие инфицирования (IGRA или кожная туберкулиновая проба), а также риск и развитие заболевания.
Предрасположенность к заболеванию наблюдается при наличии дефектов в рецепторах γ-IFN и IL-2, что согласуется с их ролью в формировании приобретенного иммунитета.
Полиморфизм, изменяющий воспалительный ответ (напр., путем воздействия на LT-А4-гидролазу), также может влиять на клиническое проявление болезни и ответ на терапию.
На рис. 1 и 2 представлены две модели естественного течения туберкулеза. Накапливается все больше данных о том, что естественное течение туберкулеза представляет собой скорее непрерывный процесс, чем отдельные клинические формы латентного и активного туберкулеза. Диагностические биомаркеры, определяющие степень риска прогрессирования латентной туберкулезной инфекции в активную форму туберкулеза, имели бы неоценимое значение для организации целенаправленных действий в системе здравоохранения (ЗО). Транскрипты РНК клеток крови организма-хозяина в настоящее время изучаются в качестве прогностических факторов риска развития активного туберкулеза, требующих проведения ХПр в первоочередном порядке.
Рисунок 2. Инфицирование туберкулезом как клинический спектр вариантов. Исход инфицирования возбудителем Mycobacterium tuberculosis, как правило, представляют в виде дихотомического деления между активной формой туберкулеза и латентной формой туберкулеза на основе наличия или отсутствия клинической симптоматики. Предполагается, что латентная форма туберкулеза является благоприятным вариантом из возможного спектра ответов на инфекцию. Одним из следствий такой модели может быть формирование субпопуляции внутри группы, определяемой в настоящее время в качестве группы с латентной формой туберкулеза, которая в первоочередном порядке должна быть определена как целевая субпопуляция для проведения профилактического лечения. Вторым следствием является тот факт, что усилия по разработке эффективных ЛП для надежного лечения латентных форм туберкулеза будут дублировать исследования по разработке ЛП, направленных на сокращение сроков лечения активных форм туберкулеза
Легкие являются органом, в котором наиболее часто происходит реактивация туберкулеза. Отличительным патофизиологическим признаком туберкулеза является образование гранулем с наличием казеозного некроза и появлением многоядерных гигантских клеток Лангерганса. Казеозный некроз, полученный из некротических полостей, содержит кислотоустойчивые бактерии. М. tuberculosis обильно размножаются в жидком казеозе. В иммунологическом аспекте выделяемая при кашле мокрота содержит цитокины, а также активаторы и ингибиторы иммунного и воспалительного ответов с преобладанием ингибирующих процессов. Исследование бронхоальвеолярного лаважа выявляет картину лимфоцитарного альвеолита с включением незрелых макрофагов, репрезентирующих моноциты, мигрировавшие из крови.
В целом наблюдается картина активного, но хорошо регулируемого иммунного и воспалительного ответов на фоне размножения бактерий. Как следствие воспалительного процесса, развивается обширный апоптоз клеток, который может привести к гибели М. tuberculosis-реактивных Т-клеток, что может играть роль в необходимости проведения продолжительной терапии. Это согласуется с полученными в последнее время данными о наличии персистирующих зон воспаления (выявленных при ПЭТ-КТ исследовании) на момент окончания противотуберкулезного лечения, а также в отношении предрасположенности к реинфекции туберкулеза. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммуносупрессией гранулемы плохо сформированы или отсутствуют. Наблюдается инфильтрация легочной ткани пенистыми эпителиоидными клетками, которые представлены макрофагами, содержащими в большом количестве кислотоустойчивые бактерии.
Могут, хотя и не всегда, наблюдаться очаги казеозного размягчения, при этом постоянным признаком является распространенный воспалительный процесс с некротизацией.
Внелегочные формы туберкулеза могут поражать любой орган. Персистирование микроорганизмов в зонах с относительно хорошей оксигенацией может служить объяснением более частой реактивации туберкулезного процесса в таких анат. зонах, как верхушка легкого, корковое в-во почек и тела позвонков.
У ряда внелегочных форм туберкулеза отмечаются общие патогенетические особенности: истечение из прилежащего туберкулезного очага в серозную полость, быстрая воспалительная реакция на фоне ранее существующей ГЗТ, лихорадка, часто "-"-результат исследования мазка экссудата на наличие кислотоустойчивых бактерий и в ряде случаев — транзиторный "-"-результат кожной туберкулиновой пробы. Зона инфекции с экссудацией может быть как длительно существующим фокусом, так и очагом, возникшим в результате недавней диссеминации, связанной с первичной инфекцией. Этот общий базовый сценарий лежит в основе развития туберкулеза плевры, туберкулезного перикардита, туберкулезного менингита (параменингеальный туберкулезный очаг носит название «очага Рича»), туберкулезного перитонита и туберкулезного артрита. В основе развития туберкулеза плевры лежит реакция ГЗТ in situ с активацией Th1-хелперных Т-клеток, множества различных цитокинов, включая IFN-γ и ФНО-α и апоптоз.
У пациентов без ВИЧ-инфекции плотность микроорганизмов низкая, что может объяснять случаи спонтанного излечения туберкулеза плевры. Вместе с тем в отсутствие противотуберкулезной XT сохраняется высокий риск рецидива туберкулеза — обычно в виде легочной формы на стороне, противоположной плевральному выпоту.
Наряду с реактивацией латентного очага может иметь место реинфекция возбудителем М. tuberculosis с последующим прогрессированием процесса в заболевание. Вероятность реинфекции выше при наличии у человека иммуносупрессии либо при многократном или интенсивном воздействии инфекции. Как уже было отмечено выше, пациенты с пролеченным легочным туберкулезом также предрасположены к реинфекции. Латентная туберкулезная инфекция обеспечивает защиту от реинфекции в >70% случаев.
г) Клинические проявления:
1. Первичный туберкулез. Большинство случаев первичного туберкулеза остаются клинически нераспознанными, за исключением конверсии туберкулиновой кожной пробы или теста IGRA. Из возможных симптомов можно отметить лихорадку, одышку, непродуктивный кашель и в редких случаях узловатую эритему. В легких могут также выслушиваться крепитация и локальные хрипы. На РОГК в средних отделах легких определяются небольшие пятнистые затемнения в средних отделах легких, часто с односторонней в/грудной лимфаденопатией. Может также наблюдаться ателектаз верхней или средней доли легкого вследствие компрессии бронха увеличенными ЛУ или транзиторным плевральным выпотом. Исследования с использованием ПЭТ-КТ демонстрируют, что у большинства контактных лиц из семейного окружения больного туберкулезом с «+» туберкулиновыми кожными пробами выявляется медиастинальная лимфаденопатия, которая разрешается при проведении профилактического лечения изониазидом.
При исследовании указанным методом у лиц с латентной туберкулезной инфекцией при наличии или отсутствии ВИЧ-инфекции может определяться паренхиматозная инфильтрация, свидетельствующая о субклиническом течении заболевания. У большинства пациентов (за исключением пациентов с иммуносупрессией) клинические проявления первичного туберкулеза разрешаются без лечения одновременно с формированием приобретенного иммунного ответа. В течение последующего клинически латентного периода признаки первичной инфекции могут выявляться в виде мелких кальцинированных участков в паренхиме средних отделов легких (комплекс Гона), в ряде случаев ассоциированных с такими же очаговыми изменениями в ЛУ корней легких (комплекс Ранке) (рис. 3). Небольшой участок рубцовых изменений, образовавшийся вследствие регрессии очага в области верхушки легкого, носит название очага Симона.
Рисунок 3. А. Очаг Гона. В. Умеренно распространенный туберкулез легких. C. Запущенная форма туберкулеза легких. D. Легочная (слева) и внелегочная (справа) локализации туберкулеза
2. Прогрессирующий первичный туберкулез. Несостоятельность адаптивного иммунитета часто наблюдается у детей младшего возраста, у лиц пожилого возраста и лиц с иммунодефицитными состояниями. В этих обстоятельствах может развиваться прогрессирующий первичный туберкулез, клинически проявляющийся в виде туберкулезного менингита, милиарного туберкулеза или диссеминированного туберкулеза. Первичная инфекция также может прогрессировать в легочный туберкулез в течение 1-2 лет. В таком случае легочный туберкулез обычно локализуется в верхней доле с образованием полости на отдаленном расстоянии от участка первичной инфекции. Полученные в последнее время данные указывают на то, что в регионах с высоким уровнем распространенности большинство случаев легочного туберкулеза представлено клиническими формами прогрессирующего первичного туберкулеза. С клинической точки зрения прогрессирующий первичный и послепервичный туберкулез или реактивация туберкулеза неразличимы.
3. Вторичный (послепервичный) туберкулез. Термины «вторичный туберкулез» и «послепервичный туберкулез» используются взаимозаменяемо и подразумевают, что после первичного туберкулеза следует вариабельный период клинически латентного состояния, продолжительностью не менее 2 лет, после которого туберкулез развивается в условиях существующей ГЗТ (приобретенного иммунитета): существующая сенсибилизация к микобактериальным АГн существенно влияет на патогенез и клинические проявления заболевания.
Легочный туберкулез — наиболее частая форма вторичного туберкулеза. Типичные клинические проявления при легочном туберкулезе включают практически незаметное начало заболевания с развитием таких симптомов, как продуктивный кашель, ночная потливость, анорексия и снижение МТ. Лихорадка наблюдается у около половины пациентов. У пациентов могут отсутствовать какие-либо симптомы, и диагноз может быть заподозрен только по данным РОГК, проведенного по другим причинам (субклиническое течение туберкулеза). Мокрота может быть гнойной, с прожилками крови или кровянистой. При воспалительном процессе субплевральной локализации может наблюдаться боль в груди. Одышка не является характерным симптомом легочного туберкулеза отчасти из-за того, что тромбоз сосудов ограничивает перфузию в воспалительных очагах, таким образом, гипоксемия не носит клинически выраженный характер.
При физикальном обследовании могут определяться участки притупления перкуторного тона, приглушенное амфорическое дыхание при аускультации и в ряде случаев крепитация, которая может появляться после откашливания. На РОГК часто определяются более выраженные патологические изменения, чем при физикальном обследовании (см. рис. 3). Обычно (в >95% случаев) очаги поражения выявляют в верхушечном и заднем сегментах верхней доли и верхнем (дорзальном) сегменте нижней доли. Отмечается прогрессирование изменений от очагов инфильтрации и уплотнения до образования полостей, что морфологически отражает развитие колликвационного и казеозного некрозов. При более информативном визуализирующем исследовании методом ПЭТ-КТ определяется неоднородность метаболической активности различных туберкулезных очагов у одного пациента (рис. 4), которая может быть обусловлена вариабельностью ответа на лечение и в ряде случаев может сохраняться даже после достижения стерильности.
Рисунок 4. Изображение, полученное методом позитронно-эмиссионной томографии — компьютерной томографии. Изображение, полученное с флудезоксиглюкозой [18F] (Фтордезоксиглюкозой, 18F) методом позитронно-эмиссионно томографического — компьютерного томографического сканирования у пациента с распространенным двусторонним туберкулезом и полным коллапсом левого легкого. В правом легком также во всех отделах определяются выраженные патологические изменения, а также признаки вариабельности поглощения флудезоксиглюкозы [18F] (Фтордезоксиглюкозы, 18F) позитронно-эмиссионной томографии различными очагами даже у одного пациента. Желтой звездочкой обозначен один очаг, который не накапливает флудезоксиглюкозу [18F] (Фтордезоксиглюкозу, 18F), расположенный в зоне, непосредственно прилегающей к цепочке из трех очагов, интенсивно поглощающих радиофармпрепарат (красная звездочка). Указанные различные типы очагов отвечают на противотуберкулезную химиотерапию различными параметрами фармакокинетики, свидетельствуя о том, что они представляют различные субпопуляции микобактерий в различных условиях микросреды обитания
Прорыв полости с выделением содержимого в просвет бронха и внутрибронхиальное распространение инфекции может привести к диссеминации и множественному поражению других органов, включая второе легкое (так называемая туберкулезная бронхопневмония). Может наблюдаться поражение гортани и среднего уха. Свежие каверны, как правило, тонкостенные; в дальнейшем формируются хронические полости с толстыми стенками. В 10% случаев в полостях определяется горизонтальный уровень жидкости с наличием воздушного пузыря над ним. Может наблюдаться ассоциированный плевральный выпот или в редких случаях — при прорыве содержимого из полостей деструкции в воздухоносные пути — пиопневмоторакс.
При минимальных проявлениях патологического процесса он лучше всего визуализируется на РОГК, выполненных в апикальной лордотической проекции, и КТ-снимках. В редких случаях на рентгенограммах патологических изменений не выявляют: в таких случаях сопутствующие симптомы и «+»-результат исследования мокроты могут быть обусловлены эндобронхиальной локализацией туберкулезного очага или прорывом пораженного туберкулезом ЛУ в просвет бронха. Процессы заживления, рубцевания и сокращения тканей приводят к облитерации мелких полостей, при этом крупные полости могут сохраняться и даже становиться потенциальными очагами развития аспергилломы или карциномы («рак в рубце») легких.
У пациентов с иммунодефицитными состояниями очаги затемнения могут локализоваться в средних и нижних отделах легких и проявляться в виде вяло разрешающегося долевого или сегментарного пневмонита, ателектаза, узелковых теней и деструкций. У ВИЧ-инфицированных пациентов с уровнем CD4+-лимфоцитов >200 кл/мкл легочный туберкулез может иметь типичную клиническую картину. При низких показателях CD4+-лимфоцитов патологические изменения чаще определяются в средних и нижних отделах легких. При уровне CD4+-лимфоцитов <100 кл/мкл патологические изменения могут иметь довольно атипичный характер с выраженной прикорневой и медиастинальной лимфаденопатией, поражением плевры, интерстициальными или милиарными очагами или любым сочетанием указанных симптомов. Данная картина напоминает первичный туберкулез и в действительности может отражать прогрессирующий первичный туберкулез или реинфекцию туберкулеза.
На РОГК патологические изменения отсутствуют 20% лиц с бактериологически подтвержденным туберкулезом — в ряде случаев при наличии кислотоустойчивых бактерий в мазке мокроты. У этой CD4-категории пациентов, как правило, выявляют диссеминированный и внелегочной туберкулез с сопутствующим легочным туберкулезом или без такового.
4. Реинфекция туберкулеза. Реинфекция туберкулеза клинически неотличима от других форм туберкулеза и представляет собой важный патогенетический механизм в условиях высокого уровня передачи инфекции. Подтвержденные изменения в ДНК-фингерпринтировании или развитие заболевания в условиях эпидемической вспышки, в т.ч. среди пациентов, госпитализированных в противотуберкулезные отделения, могут быть единственными данными, подкрепляющими диагноз реинфекции туберкулеза. В условиях высокого бремени туберкулеза у лиц, ранее успешно пролеченных по поводу туберкулеза, может отмечаться почти 5-кратный риск реинфекции в сравнении с лицами, в анамнезе которых заболевание туберкулезом отсутствует; это отражает высокую частоту развития реинфекции, составляющей значительную долю в структуре активных случаев заболевания.
5. Внелегочный туберкулез. Около 20% случаев туберкулеза в популяциях пациентов без ВИЧ-инфекции представлены внелегочными формами (см. рис. 3). В регионах, эндемичных по туберкулезу, внелегочный туберкулез часто развивается одновременно с легочным туберкулезом и чаще выявляется у детей и молодых взрослых, у которых эта форма является проявлением прогрессирующей первичной инфекции. В регионах с низким уровнем распространенности туберкулеза чаще выявляют изолированные формы внелегочного туберкулеза, при этом наблюдается сдвиг заболеваемости в возрастной сегмент лиц пожилого возраста, у которых эта форма заболевания является проявлением реактивации туберкулеза. Наличие ВИЧ-инфекции ассоциируется с высокой частотой развития внелегочного туберкулеза, в т.ч. более тяжелых форм — диссеминированного туберкулеза и туберкулезного менингита.
6. Туберкулез плевры. Туберкулез плевры развивается путем прямого распространения туберкулезного процесса, при котором отделяемое субплеврального очага проникает в плевральную полость, или путем гематогенной диссеминации. Одновременно может наблюдаться легочный туберкулез. Максимальная частота выявляемости приходится на период через 3-6 мес после первичного инфицирования. К типичным клиническим проявлениям относят остро развивающуюся лихорадку, боль в груди и кашель. В ряде случаев наблюдают почти бессимптомное развитие заболевания с такими проявлениями, как лихорадка, снижение МТ и общее недомогание. При большом количестве плеврального выпота может наблюдаться одышка. При физикальном обследовании выявляют укорочение перкуторного тона и ослабленное дыхание. Над зоной укорочения перкуторного тона может выслушиваться истинная эгофония. На РОГК определяется односторонний плевральный выпот, чаще справа.
Двустороннее поражение плевры наблюдается в 10% случаев. Объем выпота в плевральную полость может быть средним, значительным и в редких случаях массивным.
7. Милиарный туберкулез. Для милиарного туберкулеза характерна незаметно развивающаяся клиническая картина, включающая лихорадку, снижение МТ, ночную потливость со слабовыраженными очаговыми симптомами или проявлениями. Может наблюдаться сопутствующий туберкулезный менингит с соответствующей симптоматикой. При физикальном обследовании могут выявляться хориоидальные бугорки (бугорки желтовато-белого цвета, выявляемые в 15% случаев при исследовании глазного дна), лимфаденопатия и гепатомегалия. На РОГК могут определяться множественные билатерально расположенные мелкие очаги, которые носят название милиарных бугорков, в связи с тем что они напоминают зерна проса (англ. millet).
Патологические изменения на рентгенограммах, выполненных на начальной стадии заболевания, часто слабовыражены и могут быть четко интерпретированы только при ретроспективной оценке через 3 мес наблюдения. Целесообразно выполнение КТ-исследования или КТ-исследования с высоким разрешением с учетом высокой чувствительности данных методов (рис. 5).
Рисунок 5. Милиарный туберкулез у мужчины в возрасте 70 лет. А. Данные РОГК в заднепередней проекции, демонстрирующие равномерно распределенные, изолированные, одинаковые по размеру мелкие очаги в обоих легких. В. Данные КТ с высоким разрешением (толщина среза 1,0 мм) на уровне правого верхнего долевого бронха, демонстрирующие наличие мелких мономорфных очагов, распределенных в случайном порядке во всех отделах обоих легких. Обратите внимание на наличие очагов субплевральной и субфиссуральной локализаций (стрелки)
Вариантом милиарного туберкулеза является диссеминированный ареактивный туберкулез, который может выявляться у ВИЧ-инфицированных пациентов или у пациентов, которые получали лечение ингибиторами ФИО. При этом клиническом варианте патологические изменения на РОГК могут быть еще менее выраженными или вовсе отсутствовать. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммуносупрессией посев крови М. tuberculosis «+» у 20-40% пациентов и может быть единственным лабораторным признаком туберкулеза.
8. Туберкулезный менингит. Для туберкулезного менингита обычно характерны такие симптомы, как лихорадка продолжительностью <2 нед, головная боль и менингеальная симптоматика. Могут наблюдаться нарушение сознания, диплопия и (редко) гемипарез. При физикальном обследовании выявляют ригидность затылочных мышц и в ряде случаев нейропатию ЧМН (VI, III, IV, VII пар — в порядке частоты выявляемости) и проводниковые симптомы. Данные РОГК могут соответствовать рентгенологической картине легочного туберкулеза или милиарного туберкулеза. При КТ-исследовании ГМ могут определяться контрастное усиление менингеальных оболочек основания мозга, участки пониженной плотности, соответствующие зонам инфаркта, гидроцефалия и в ряде случаев очаги воспалительных изменений (туберкуломы). По данным КТ-ангиографии могут выявляться непроходимость сосудов или признаки васкулита.
9. Туберкулезный лимфаденит. Лимфаденит может быть единственным клиническим проявлением туберкулеза или чаще, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, может сопутствовать легочному туберкулезу. У пациентов с изолированным поражением ЛУ лихорадка может отсутствовать. Наиболее часто поражаются надключичные и заднешейные ЛУ; поражение данной группы ЛУ называют скрофулой. Это отличается от скрофулы, вызываемой атипичными микобактериями или М. bovis и часто наблюдаемой у детей, у которых преимущественно поражаются подчелюстные и передние верхнешейные ЛУ. Лимфаденит обычно не сопровождается болевыми ощущениями, хотя может определяться местная болезненность и флуктуация, при этом аспирация тканей ЛУ с исследованием на выявление кислотоустойчивых бактерий является наиболее оптимальным методом диагностики.
10. Туберкулезный перикардит. Типичные клинические проявления туберкулезного перикардита соответствуют хроническому процессу, однако в ряде случаев может наблюдаться подострая симптоматика с лихорадкой, ночной потливостью, болью в груди, одышкой, отеком стоп и другими проявлениями ПЖ-недостаточности. При физикальном обследовании выявляют симптомы перикардита, ПЖ-недостаточности, а также тампонады перикарда (в 10% случаев). К диагностическим методам выбора относят аспирацию перикардиального выпота и биопсию тканей перикарда. При большом объеме перикардиального выпота или при наличии признаков тампонады сердца дренирование полости перикарда выполняет как диагностическую, так и терапевтическую функции.
11. Туберкулезный перитонит. Туберкулезный перитонит может сопровождаться болью в животе и лихорадкой, в ряде случаев имитируя клиническую картину «острого живота». С другой стороны, может также наблюдаться стертая клиническая картина с болевыми ощущениями в животе, его вздутием, ночной потливостью и снижением МТ. Клинический синдром обусловлен попаданием содержимого пораженных туберкулезом ЛУ в БП. Как правило, развивается экссудативный асцит, если только туберкулезный процесс не возникает на фоне существующего транссудативного асцита, как при алкогольном циррозе печени. При физикальном обследовании живот описывают как «рыхлый» из-за пальпируемых спутанных петель кишечника. Вариантом данного синдрома является состояние, наиболее точно описанное термином «абдоминальный туберкулез». В этом случае абдоминальная боль носит подострый характер, сопутствующие симптомы, выявляемые при физикальном обследовании, менее выражены, асцит также незначителен или отсутствует.
Наиболее эффективным методом диагностики при наличии асцита является биопсия брюшины под лапароскопическим контролем. В регионах, эндемичных по туберкулезу и ВИЧ-инфекции, выявление интраабдоминальной лимфаденопатии по данным УЗИ или КТ-исследования часто используют для подтверждения абдоминального туберкулеза.
12. Туберкулез желудочно-кишечного тракта. У пациентов с туберкулезом ЖКТ отмечается лихорадка, боль в животе, диарея, ЖКК или непроходимость. При рентгенографии тонкого кишечника и КТ-исследовании ОБП выявляют поражение терминального отдела подвздошной кишки, схожее с таковым при болезни Крона. Диагноз устанавливают на основании клинического подозрения в регионах, эндемичных по туберкулезу и ВИЧ-инфекции, или на основании подтверждения туберкулеза любой локализации. В ряде случаев для установления диагноза выполняют биопсию терминального отдела подвздошной кишки или других вовлеченных участков кишечника.
13. Туберкулез почек. Может наблюдаться ограниченная симптоматика, сопутствующая туберкулезу почек, хотя в ряде случаев отмечаются такие симптомы, как дизурия, гематурия и боль в поясничной области. Часто подозрение в отношении туберкулеза почек возникает при выявлении стерильной пиурии или гематурии в качестве первичных патологических находок, которые становятся основанием для дополнительных исследований. При физикальном обследовании, как правило, каких-либо характерных изменений не выявляют. При КТ-исследовании выявляют рубцовые изменения в корковом в-ве почек — в ряде случаев с очагами уплотнения или полостными структурами, папиллярный некроз с расширением лоханок и мочеточников или деформацию мочеточника в виде бус вследствие стриктур мочеточника.
14. Туберкулезный остеомиелит. Первичной локализацией заболевания является субхондральный участок переднего отдела тела позвонка. Наиболее часто поражаются позвонки нижнего грудного и поясничного отделов позвоночника. Область межпозвоночного диска первоначально остается интактной, но впоследствии также поражается при распространении процесса на соседний позвонок. Паравертебральные «холодные абсцессы» могут вскрываться через межтканевые щели. Пациенты предъявляют жалобы на боль в спине, иногда корешкового характера. В ряде случаев — чаще при поражении ШОП — может наблюдаться слабость в нижних конечностях и недержание кала и мочи. При физикальном обследовании могут выявляться гиббусная деформация позвоночника, вызванная компрессионными переломами передних отделов позвонков, или парапарез.
На рентгенограммах позвоночника, а также на КТ или MPT-снимках могут выявляться патологические изменения в прилегающих позвонках с признаками компрессии передних отделов (см. рис. 3). Также могут определяться холодные абсцессы.
15. Другие формы внелегочного туберкулеза. Туберкулез костей и суставов может клинически проявляться подострой симптоматикой в виде сочетания синовита и остеомиелита. Часто поражаются суставы с ранее перенесенной травмой. Туберкулез женских репродуктивных органов может сопровождаться болевыми ощущениями в области ОМТ, меноррагией, выделениями из влагалища или бесплодием. У мужчин может определяться опухолевидное образование в области придатка яичка, часто выявляемое у пациентов с милиарным туберкулезом. Туберкулез может стать причиной развития гранулематозного увеита, а также фликтенулезного кератита.
д) Диагностика:
1. Инфицирование Mycobacterium tuberculosis. Диагностика латентной туберкулезной инфекции (мы будем использовать термин «латентная туберкулезная инфекция», поскольку данный термин все еще применяется в качестве стандартного, хотя более точным является термин «инфекция Mycobacterium tuberculosis») основана на выявлении ГЗТ к микобактериальным АГн и отсутствии признаков клинически активного туберкулеза. Кожная туберкулиновая проба используется достаточно широко, и имеются убедительные эпидемиологические данные, подтверждающий интерпретацию данной пробы. Для выявления ГЗТ используют очищенное производное белка туберкулин, которое получают путем автоклавирования фильтратов культуры М. tuberculosis. Тип реакции, определяемый с помощью производного белка туберкулин, является неспецифическим вследствие широкой перекрестной реактивности между туберкулезными и нетуберкулезными микобактериями, а также другими микроорганизмами.
Туберкулиновая кожная проба выполняется путем в/к-введения 5 туберкулиновых ЕД производного белка туберкулина в объеме 0,1 мл.
Реакция оценивается по размерам развившегося уплотнения через 48-72 ч. С проведением туберкулиновой кожной пробы связано множество проблем. Проба является единственным биологическим тестом, используемым в клинической медицине, и его точность сильно зависит от правильного проведения исполнителем и правильной интерпретации. Чувствительность туберкулиновой кожной пробы снижается у ИКП, в частности, у пациентов с ВИЧ-инфекцией; также чувствительность снижается при активной форме туберкулеза. Туберкулиновая кожная проба может со временем вернуться к "-"-результату, и он может быть усилен повторным применением путем повторного применения производного белка туберкулина. При повторном проведении пробы результат представляет собой «псевдоконверсию» и не является отражением повторного инфицирования возбудителем М. tuberculosis. Наиболее значимым ограничивающим фактором туберкулиновой кожной пробы является ее неспецифичность.
Существует некоторая неопределенность в интерпретации ее результатов, в особенности в условиях ранее проведенной вакцинации с использованием вакцины БЦЖ, содержащей культуру М. bovis, бациллу Кальметта-Жерена. В действительности применение вакцины БЦЖ, проведенное однократно при рождении, оказывает незначительное влияние на туберкулиновую кожную пробу в период после первого года жизни. В возрасте 10 лет только 1% «+» туберкулиновых кожных проб можно отнести на счет предшествующей БЦЖ-вакцинации.
Ценность туберкулиновой кожной пробы сохраняется при диагностике латентной туберкулезной инфекции у лиц из группы риска, подлежащих лечению (превентивной терапии). Интерпретация результатов туберкулиновой кожной пробы основана на принципе «скользящей шкалы», учитывающей индивидуальный риск инфицирования М. tuberculosis (см. табл. 1). Изменение пороговых значений в отношении "+"-результатов в итоге влияет на чувствительность и специфичность туберкулиновой кожной пробы. Рутинное использование пробы в популяциях с низким риском не рекомендуется; вместе с тем проба может выполняться при устройстве на работу.
В некоторых популяциях исследование с применением туберкулиновой пробы необходимо проводить ежегодно, включая персонал или лиц, проживающих или работающих в условиях большой скученности (персонал больничных учреждений, заключенные, бездомные, ВИЧ-инфицированные лица, персонал пенитенциарных учреждений), потребителей инъекционных наркотиков и других лиц из групп риска, с учетом социально-демографических факторов. У лиц, подлежащих ежегодному проведению туберкулиновой кожной пробы, должен быть установлен истинный исходный уровень путем выполнения двухступенчатой кожной пробы. После первичной «-» туберкулиновой кожной пробы пробу повторяют через 1-3 нед (в случае «+» первой пробы повторную пробу проводить нет необходимости). Увеличение размера реакции при повторном проведении туберкулиновой кожной пробы известно как «нарастание» и может быть обусловлено ранее перенесенным инфицированием нетуберкулезными микобактериями или М. tuberculosis либо вакцинацией БЦЖ.
Конверсия результата туберкулиновой кожной пробы с «-» в «+» является наилучшим индикатором недавнего инфицирования М. tuberculosis и определяется как увеличение размера реакции (уплотнения) >6 мм с <10 мм до >10 мм. Также целесообразным может быть проведение двухступенчатой туберкулиновой кожной пробы у лиц в возрасте >60 лет, которые, соответственно, находятся в группе риска по реверсии результата туберкулиновой кожной пробы.
При ВИЧ-инфекции туберкулиновая кожная проба может быть «-» до начала применения APT и конвертировать в «+» в ходе лечения. В связи с этим рекомендуется повторное проведение туберкулиновой кожной пробы у ВИЧ-инфицированных лиц с «-» туберкулиновой пробой по достижении у них показателя CD4+ уровня 200 кл/мкл с последующим ежегодным проведением пробы.
Чувствительность туберкулиновой кожной пробы снижается у лиц с активной формой туберкулеза и более выражена при некоторых формах внелегочного туберкулеза. Несмотря на нечувствительность с точки зрения диагностики активного туберкулеза, туберкулиновая кожная проба имеет еще одно применение в регионах с низким уровнем распространенности туберкулеза. В случае если ДД включает туберкулез, установление предшествующего инфицирования М. tuberculosis повышает вероятность того, что выявленные патологические отклонения являются симптомами туберкулеза. Особое значение туберкулиновая кожная проба имеет при оценке состояния пациентов с "-"-результатом исследования мокроты и легочной патологией с подозрением на легочной туберкулез, а также у пациентов с подозрением на наличие внелегочного туберкулеза. Для установления диагноза туберкулез необходимо наличие подтверждающих данных, таких как «+»-результаты ПЦР-исследования, бактериологического посева, гист. исследования, ответа на терапию, а также отсутствие альтернативного диагноза.
{5С} Проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами применяется для отбора лиц на ревакцинацию БЦЖ и выявления периода первичного инфицирования у детей в возрасте до 7 лет включительно, с 8 до 14 лет включительно проводится проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении с целью скрининга туберкулеза*.
P.S. * КР «Туберкулез у детей». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Тесты IGRA (диагностическая система QuantiFERON-ТВ PLUS, Т-спот) также подтверждают диагноз латентной туберкулезной инфекции, при этом CDC рассматривает данные тесты в качестве взаимозаменяемых для лиц в возрасте старше 2 лет. Анализы представляют собой культуру клеток in vitro, в которых клетки крови стимулируют смесью АГн, которые содержатся в М. tuberculosis, но отсутствуют в вакцине БЦЖ и большинстве нетуберкулезных микобактерий. Основными преимуществами тестов IGRA являются специфичность и возможность получить интерпретируемые результаты за один визит пациента в клинику. К недостаткам тестов IGRA можно отнести их высокую стоимость, технические требования и противоречивую чувствительность теста в некоторых ситуациях, таких как наличие ВИЧ-инфекции, и у лиц с семейными контактами по легочному туберкулезу.
Еще одной проблемой является нестабильность результатов у лиц, проходящих ежегодное тестирование методом IGRA, близких к пограничным значениям. Вместе с тем тесты IGRA пришли на замену туберкулиновой кожной пробе во многих ситуациях, благодаря возможности проведения исследования в ходе одного визита пациента, отсутствию потребности в определенных навыках исполнителя и высокой специфичности. Еще одним актуальным фактором является существующий в мире дефицит туберкулина.
Поскольку лечение латентной туберкулезной инфекции эффективно у ВИЧ-инфицированных лиц с «+» туберкулиновой кожной пробой, а риск прогрессирования инфекции у таких пациентов очень высок, важное значение имеет выполнение тестов у лиц с высоким «-» прогностическим показателем. Таким образом, и туберкулиновая кожная проба, и тест IGRA должны проводиться у ВИЧ-инфицированных лиц и других лиц с высоким риском прогрессирования инфицирования М. tuberculosis в активное заболевание или с высоким риском неудовлетворительного исхода. В идеале забор образцов крови для теста IGRA должен производиться до проведения туберкулиновой кожной пробы во избежание ложноположительного результата IGRA, обусловленного воздействием производного белка туберкулина. В случае получения «+»-ре-зультата либо туберкулиновой кожной пробы, либо теста IGRA пациент подлежит лечению по поводу латентной туберкулезной инфекции.
Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что тесты IGRA могут быть менее чувствительными, чем туберкулиновая кожная проба у лиц, находящихся в семейном контакте с больным туберкулезом, при недавнем инфицировании М. tuberculosis (группа высокого риска). Это может быть обусловлено более медленной конверсией тестов IGRA в сравнении с туберкулиновой кожной пробой. Результаты математического моделирования свидетельствуют о том, что тесты IGRA должны заменить туберкулиновую кожную пробу у лиц с иммунодефицитом и, возможно, у всех лиц, а также о том, что несмотря на более высокую стоимость, тесты подтвердили свою экономическую целесообразность в США. К сожалению, моделирование в настоящее время основано на данных, достаточно сильно отличающихся в различных исследованиях. Диагностическая система 4-го поколения Quantiferon-Gold PLUS также содержит АГн, стимулирующие CD8-лимфоциты, и, соответственно, вытесняет более ранние версии теста IGRA.
Результаты первых исследований указывают на сопоставимые рабочие характеристики с диагностической системой Quantiferon-GOLD.
В регионах с высоким уровнем распространенности туберкулеза ВОЗ рекомендует проводить превентивное лечение у всех ВИЧ-инфицированных лиц в связи со сложностью внедрения программы проведения туберкулиновой кожной пробы с целью выявления пациентов с наиболее благоприятными результатами применения превентивной терапии изониазидом.
2. Активный туберкулез. В странах с высоким бременем туберкулеза его диагностика часто основана на оценке клинических симптомов и результатах микроскопии мокроты. Клиническая диагностика без использования преимуществ подтверждения диагноза культуральным методом или методом рентгенологического исследования является нормой в эндемичных странах с ограниченным доступом к средствам диагностики. Диагноз также устанавливают только на основании клинических данных в случаях, когда результаты исследования мокроты отрицательные, но при этом есть веские основания подозревать туберкулезный процесс.
Клиническая диагностика имеет особенно важное значение у ВИЧ-инфицированных лиц вследствие риска быстрого прогрессирования туберкулеза при отсутствии лечения, более частого развития легочного туберкулеза с "-"-результатами исследования мокроты, а также у лиц с формами туберкулеза, которые относятся к «олигобациллярным» формам (туберкулез у детей, менингеальные, милиарные, абдоминальные, плевральные, перикардиальные формы туберкулеза), при которых численность бактерий незначительна, а результаты исследования мазков мокроты на кислотоустойчивые бактерии, как правило, отрицательные.
Диагноз милиарного туберкулеза, абдоминального туберкулеза, туберкулеза плевры, туберкулезного перикардита может быть подтвержден путем выявления кислотоустойчивых бактерий в биоптатах тканей или методом бактериологического посева. В отсутствие бактериологического подтверждения либо по причине недоступности культуральных методик (и тест-систем GenXpert MTB/RIF), либо из-за их "-"-результата окончательный диагноз часто определяется ответом на терапию или формулировкой альтернативного диагноза. Следует отметить, что эмпирический подход, используемый по необходимости в условиях ограниченных ресурсов, приводит к гипердиагностике туберкулеза и избыточной противотуберкулезной терапии, что сопровождается повышенным расходом ресурсов, выделенных на противотуберкулезные программы и задержкой лечения других инфекционных заболеваний. Таким образом, предпочтение отдается попыткам установления точного диагноза на основании выявления М. tuberculosis методами исследования мокроты, бактериологического посева или МАНК в инфицированных выделениях или образцах тканей.
{4С} В РФ рекомендуется включение в/к-пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении (белок CFP10-ESAT6 0,2 мкг) в комплексное клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование пациента с предполагаемым диагнозом туберкулеза легких при "-"-результатах микроскопического исследования мокроты или другого диагностического материала на микобактерии и определения мутаций ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex') для верификации диагноза*.
P.S. * КР «Туберкулез у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Микроскопическое исследование мокроты является стандартным методом диагностики легочного туберкулеза. Для интерпретации «+»-результата исследования мазка мокроты необходимо выявить в нем 1000-10 000 палочек/мл. Широко применяются методы как горячего, так и холодного окрашиваний карболовым фуксином (методы Циля-Нильсена и Киньюна). Использование флюорохромных красителей, таких как аурамин-родамин, позволяет ускорить скрининг мазков мокроты и повысить чувствительность метода на 10%. Для установления диагноза необходимо исследование трех образцов мокроты, предпочтительно собранных в ранние утренние часы. Количество выявленных микобактерий выше при наличии полостей в легких. У около половины пациентов с легочным туберкулезом результаты исследования мокроты на кислотоустойчивые бактерии «-»; этот процент пациентов выше среди ВИЧ-инфицированных лиц.
Количество кислотоустойчивых бактерий, выявленных в мазке мокроты, является грубым показателем заразности пациентов с легочными формами туберкулеза, кроме того, это удобный способ контроля ответа на терапию. С учетом сказанного у исследования мазка мокроты появились дополнительные функции в качестве инструмента мониторинга потенциала передачи инфекции и ответа на терапию.
ВИЧ-инфицированные пациенты с легочными формами туберкулеза представляют собой группу особенно высокого риска заражения медработников и доказанным источником нозокомиальных эпидемических вспышек туберкулеза. Таким образом, в США (в регионах с высоким уровнем распространенности туберкулеза) ВИЧ-инфицированные лица с легочными симптомами должны быть госпитализированы в отделения с респираторной изоляцией до обоснованного исключения туберкулеза на основании "-"-результата исследования трех мазков мокроты на кислотоустойчивые бактерии в образцах, забор которых производился с интервалами не <8 ч.
Диагностика туберкулеза у детей всегда была проблематичной. У детей трудно отделяется мокрота, туберкулез часто развивается без образования полостей, имеет внелегочную локализацию или оба варианта сразу. Образцы мокроты не всегда можно легко получить у новорожденных детей или детей младшего возраста. Вариантами может быть индукция выделения мокроты или аспирация содержимого желудка. Чувствительность исследования аспиратов желудочного содержимого на кислотоустойчивые бактерии и индуцированной мокроты составляет 25-30%. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что в мокроте, носоглоточных мазках и образцах кала при исследовании тест-системой GenXpert обнаруживается достаточно высокое число возбудителей; таким образом, необходимость в исследовании аспиратов содержимого желудка возникает редко. Тем не менее диагноз часто устанавливают на основании клинических и эпидемиологических данных, а также с учетом ответа на терапию.
Бронхоскопия с забором бронхоальвеолярных смывов или трансбронхиальной биопсией представляет собой еще один вариант диагностики туберкулеза и является эффективным методом у всех пациентов с тяжелыми формами заболевания и иммунодефицитными состояниями, у которых диагноз туберкулез или альтернативной инфекции должен быть установлен в сжатые сроки, если предполагается, что терапия окажет воздействие на исход заболевания. Кроме того, показано, что в индуцированной мокроте после проведения бронхоскопии выявляется большее число возбудителей.
{5С} В РФ рекомендуется проведение бронхоскопии у пациентов с туберкулезом органов дыхания при "-"-результатах микробиологического и молекулярно-генетического исследований мокроты для уточнения диагноза*.
P.S. * КР «Туберкулез у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Мазки для исследования на кислотоустойчивые бактерии должны готовиться из образцов обычно стерильной биологической жидкости, полученных у всех пациентов с подозрением на туберкулез. Количество возбудителей в мазках, полученных из ЦСЖ, плевральной, перикардиальной и асцитической жидкости, у пациентов с туберкулезом низкое, однако может быть высоким у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, в особенности при выраженной иммуносупрессии. При туберкулезном менингите ЦСЖ может спонтанно свернуться, при этом красители кислотоустойчивых бактерий в свернувшемся ликворе повышают количество выявленных возбудителей. Быстрая диагностика некоторых форм внелегочного туберкулеза может быть выполнена путем биопсии тканей (плевры, перикарда, брюшины, синовиальной оболочки, терминального отдела подвздошной кишки); наличие гранулем, в особенности содержащих казеозный некроз, практически является подтверждением диагноза.
Некротизирующие гранулемы наблюдаются при туберкулезе и заболеваниях грибковой этиологии (в частности, при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе и споротрихозе). Кислотоустойчивые бактерии также могут выявляться при гистологическом исследовании тканей; возбудители М. tuberculosis могут выявляться в культуре, полученной из биологических образцов.
Диагноз милиарного туберкулеза может быть заподозрен по данным КТ-исследования органов грудной клетки и подтвержден методом трансбронхиальной биопсии легких (наиболее высокая результативность), а также методом биопсийного исследования ткани печени, костного мозга или патологически измененных ЛУ При подозрении на туберкулезный менингит и при наличии иммуносупрессивного статуса у пациента особенно важно исключить криптококковый менингит с помощью исследования на криптококковый АГн, а также с помощью окрашивания индийскими чернилами центрифугированного осадка ЦСЖ.
Диагностика туберкулеза при исследовании биологических образцов, стерильных в нормальных условиях, может быть затруднена и облегчается культивированием относительно больших объемов. Кроме того, дополнительным методом является обнаружение возбудителей в биоптатах и культурах тканей (плевра, перикард). Существуют специфические диагностические критерии для различных форм внелегочного туберкулеза. При туберкулезном менингите первичное исследование ЦСЖ может выявить нейтрофилез, однако в дальнейшем наблюдается трансформация в лимфоцитарный менингит (100-500 кл/мкл) с высоким содержанием белка и низким уровнем глюкозы. Туберкулез плевры, перикарда и брюшины ассоциируется с формированием экссудативного выпота — часто с преобладающим содержанием лимфоцитов. В 20% случаев в туберкулезном выпоте может выявляться низкий уровень глюкозы, однако данный симптом существенно ограничивает возможности ДД.
Например, ЗНО, эмпиема плевры, РА являются альтернативными причинами образования плеврального выпота с низким содержанием глюкозы. Перикардиальный выпот у пациентов с туберкулезным перикардитом может иметь кровянистый характер. Также при туберкулезе могут наблюдаться эозинофильный менингит, хилезный плевральный выпот или асцит.
В настоящее время «золотым стандартом» диагностики туберкулеза является культивирование микобактерий на твердых (Левенштейна-Йенсена) или жидких (система BACTECMGIT960) питательных средах. Система «Пробирка с индикатором роста микобактерий» (mycobacteria growth indicator tube, MGIT) является нерадиометрической и основана на тушении кислорода в присутствии размножающихся микобактерий. В сравнении с твердыми средами культивирование на жидкой среде обладает большей чувствительностью и обеспечивает более быстрый рост (1-3 нед в сравнении с 3-8 нед для твердых сред). После выделения культуры должно быть проведено исследование на чувствительность к ЛП с целью определения тактики лечения. Это занимает дополнительные 2-4 нед для твердых сред, хотя результаты оценки чувствительности к изониазиду и рифампицину готовы уже через несколько дней после использования анализа олигонуклеотидными зондами (описание приведено далее). Посев на жидкие среды может быть выполнен с помощью материала «+» мазков мокроты с целью прямого определения чувствительности к ЛП, что также ускоряет процесс диагностики.
По достижении роста микобактерий за несколько часов возможно выполнение видоспецифического анализа с использованием коммерческих ДНК-зондов. Тесты МАНК являются зарегистрированными методиками и представлены на рынке для использования при диагностике туберкулеза. Чувствительность этих методик несколько выше, чем чувствительность микроскопии мазков на выявление кислотоустойчивых бактерий; специфичность методик максимально высокая. Однако высокая стоимость методик препятствует их рутинному использованию в клинической практике.
Использование тест-систем Xpert MTB/RIF изменило диагностику туберкулеза в глобальном масштабе. С помощью амплификации ДНК in situ этот тест позволяет проводить видоспецифичную диагностику туберкулеза с определением чувствительности к рифампицину за 90 мин. После минимальной обработки в картридж добавляют мокроту. Амплификация выполняется с помощью праймеров на основании гена rpoВ, кодирующего мишень для воздействия рифампицина, при этом выявляются мутации, обусловливающие лекарственную устойчивость. Данный метод обеспечивает возможность установления диагноза туберкулеза у 97% пациентов с легочными формами, включая 98% пациентов с «+»-ре-зультатами выявления кислотоустойчивых бактерий в анализе мокроты и 73% пациентов с "-"-результатами анализа мокроты, таким образом конкурируя по уровню чувствительности с культивированием на твердых средах.
Метод не требует проведения лаборантом молекулярной экспертизы и не подвержен контаминацией ампликонами (ДНК), поскольку представляет собой закрытую систему. Практическое внедрение методики GenXpert достигло значительного уровня. Правительство Южно-Африканской Республики приняло решение о замене исследования мазка мокроты на методику GenXpert для диагностики туберкулеза.
Правительство Бразилии разрабатывает аналогичную стратегию диагностики. В Уганде будет организована одна референс-лаборатория для культивирования возбудителей и проведения тестов лекарственной чувствительности. Метод GenXpert будет иметь региональную доступность и использоваться преимущественно для диагностики случаев с "-"-результатами исследования мокроты. Стоимость тест-систем GenXpert для стран с низкими доходами населения будет определяться дифференцированно, тем не менее стоимость метода может быть в определенных условиях недоступно высокой. Данная тест-система обеспечивает более быструю диагностику и раннее начало лечения, однако не приведет к росту числа пролеченных случаев в условиях высокой туберкулезной нагрузки, поскольку значительное число пациентов с «-» результатами исследования мокроты получают эмпирическое лечение при наличии клинически подозрительных симптомов.
Новая модель картриджа Xpert MTB/RIF Ultra была одобрена ВОЗ в марте 2017 г. для использования взамен картриджа Xpert MTB/RIF. Новый картридж обладает повышенной чувствительностью, в особенности в отношении олигобациллярных случаев, однако незначительно снижена специфичность (с 98 до 96%). Перспективным представляется заявленная для теста способность выявлять туберкулезный менингит, в отношении которого чувствительность для вероятной или определенной инфекции для картриджа Xpert Ultra составляет 70% (95% CI 47-87) в сравнении с 43% (23-66) для системы Xpert МТБ/RIF и 43% (23-66) для культурального метода.
Разработаны другие кандидатные тесты на основе МАНК, готовые в скором времени, пройдут испытания, стоимость которых ниже, чем стоимость системы GenXpert, и которые могут стать реальным инструментом экспресс-диагностики. Например, повышение в крови уровней BATF2* является чувствительным биомаркером активного туберкулеза.
Диагностические методики для использования у детей и выявления внелегочных форм туберкулеза более чувствительные, чем тесты МАНК, и, очевидно, должны быть основаны на специфике реакций организма хозяина. Касательно диагностических методов, основанных на специфике реакции организма хозяина, получены перспективные результаты, подтвержденные данными транскриптомики, протеомики и метаболомики. Например, трехгенная транскриптацитонная подпись, предложенная для диагностики туберкулеза, с высокой степенью вероятности может быть выведена на рынок, а состоящий из 16 генов транскрипт риска является маркером повышенного риска развития туберкулеза в ближайшие 2 года.
Появление диагностических методик, основанных на специфике реакций организма хозяина, может упростить диагностику новой категории субклинических форм туберкулеза — категории, представляющей собой проблему, поскольку (по определению) клинические симптомы отсутствуют, а результаты исследований, основанных на специфике бактериальных реакций, как правило, отрицательные. Оптимальная тактика ведения таких пациентов остается неясной, поскольку у них может наблюдаться самопроизвольное разрешение минимально выраженного заболевания. В случае если пациенты относятся к категории ВИЧ-инфицированных лиц, у них повышен риск «разоблачения туберкулеза» при старте APT.
Даже если пациенты не относятся к категории ВИЧ-инфицированных, они входят в группу высокого риска по развитию туберкулеза и, по всей видимости, подлежат лечению как таковые.
Туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов сопряжен с особыми проблемами диагностики вследствие высокой вероятности наличия у них легочных форм туберкулеза с "-"-результатами исследования мокроты, а у лиц с запущенными формами ВИЧ-инфекции вследствие развития атипичной клинической картины и внелегочной локализации туберкулеза. Тест Alere Determine LIM — это дешевый тест, основанный на принципах хроматографии (тест-полоска), предназначенный для экспресс-диагностики туберкулеза путем обнаружения липоарабиноманнана — основного гликолипида клеточной стенки М. tuberculosis. Использование системы в качестве диагностического теста туберкулеза способствовало повышению выживаемости пациентов с ВИЧ-инфекцией, госпитализированных с низким показателем CD4-лимфоцитов (<100 кл/мкл). ВОЗ одобрила тест-систему к применению у госпитализированных пациентов с ВИЧ-инфекцией с показателями CD4 <100 кл/мкл и с клиническим подозрением на туберкулез.
Новые диагностические методики также ориентированы на выполнение быстрой оценки чувствительности к ЛИ. Описанная выше тест-система Xpert МТБ/RIF позволяет выявлять ген rpoВ, в котором происходит большинство мутаций, определяющих устойчивость к рифампицину. Применение новой модели картриджа обеспечивает быстрое выявление мутаций, связанных с развитием лекарственной устойчивости к изониазиду, фторхинолонам и инъекционным ЛП второй линии терапии. Аналогичным образом система Hain Genotype MTBDR plus обеспечивает выявление мутаций, связанных с развитием устойчивости к рифампицину и изониазиду (промоторные мутации в katG и inhA), а совсем недавно появившаяся тест-система Genotype MTBDRsl позволяет выявлять мутации, связанные с развитием устойчивости к фторхинолонам и инъекционным ЛП второго ряда.
Исследования с помощью методов Genotype требуют определенного уровня подготовки лаборантов в области молекулярно-генетических методов диагностики, кроме того, результаты могут быть получены только через несколько дней. Указанные молекулярные тесты одобрены ВОЗ к применению для выявления лекарственной устойчивости. Данные методы обеспечивают возможность получения информации о чувствительности к ЛП в различных условиях для большего числа пациентов, чем при использовании культуральных методов.
Видео федеральные клинические рекомендации "Туберкулез органов дыхания у взрослых", д.м.н., А.Г. Самойлова
