а) Препараты, применяемые для лечения лепры. Антибактериальными ЛП первой линии, применяемыми для лечения лепры, являются дапсон и рифампицин. Такие ЛП, как клофазимин, миноциклин, некоторые фторхинолоны и кларитромицин, также эффективны в определенных ситуациях, например при непереносимости или резистентности к ЛП первой линии.
Дапсон - недорогой ЛП с хорошей переносимостью, обладает длительным периодом полувыведения (28 ч) и безопасен при применении во время беременности. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) дапсон вызывает метгемоглобинемию и гемолиз, поэтому все пациенты перед началом лечения должны пройти скрининговое обследование на наличие дефицита Г6ФД.
У пациентов с умеренно выраженным дефицитом Г6ФД (африканский тип, обусловленный мутациями, вызывающими нестабильность фермента) можно начать применение дапсона 25 мг/сут с обязательным тщательным лабораторным контролем на предмет развития гемолитической анемии. Применение дапсона также может сопровождаться подавлением функции костного мозга с развитием выраженной нейтропении.
Другие редкие нежелательные эффекты дапсона включают гепатит, холестатическую желтуху и синдром гиперчувствительности, который обычно развивается в течение 4-6 нед после начала терапии дапсоном и характеризуется развитием эксфолиативного дерматита, генерализованной лимфаденопатии, лихорадки и гепатоспленомегалии. В ходе исследования, проведенного в Китае, установлено, что наличие аллеля В*13:01 HLA класса I в 7 раз увеличивает риск развития ассоциированного с дапсоном синдрома гиперчувствительности, в патогенезе которого большую роль играют CD8+ Т-клетки.
Рифампицин, наиболее мощный бактерицидный ЛП в отношении М. leprae, хорошо всасывается после приема внутрь; период полувыведения ЛП из сыворотки составляет ~3 ч. Рифампицин никогда не следует назначать в виде монотерапии, так как в результате точечных мутаций в его мишени - РНК-полимеразе II - может развиться резистентность.
Рифампицин является бактерицидным ЛП, и происходящее при его приеме быстрое высвобождение компонентов погибших бактерий может усиливать воспалительный эффект, поэтому некоторые эксперты рекомендуют отменять рифампицин в период реверсивных реакций. Нежелательные эффекты рифампицина включают появление пятнисто-папулезной сыпи, гепатотоксичности, гриппоподобного синдрома (чаще всего при интермиттирующей терапии), а также окрашивание в оранжевый цвет слезной жидкости, мочи, слюны и пота. В ряде случаев развивается тромбоцитопения, как правило, не тяжелая.
Рифампицин также активирует метаболизм и снижает концентрацию в сыворотке других ЛП, таких как антиретровирусные ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, метадон и пероральные контрацептивы. Рифампицин вызывает снижение концентрации дапсона в сыворотке, однако этот эффект не имеет клинической значимости при применении дапсона 100 мг/сут.
Клофазимин - это липофильный краситель, проявляющий бактериостатическое действие в отношении М. leprae. ЛП имеет очень продолжительный (70 сут) период полувыведения и обладает противовоспалительным, а также прямым бактериостатическим действием. В связи с противовоспалительным эффектом применение клофазимина целесообразно при лечении реакций 1-го типа. Клофазимин, как правило, хорошо переносится, его наиболее частым побочным эффектом является изменение окраски кожи, которое отмечают практически у всех пациентов, получающих данный ЛП.
Изменение окраски кожи может варьировать от красновато-коричневого до иссиня-черного цвета, может быть пятнистым, но эти изменения обратимы и разрешаются в течение 6-12 мес после прекращения приема ЛП. У пациентов с хроническими реак-|тивными состояниями, которые получают поддерживающую терапию высокими дозами клофазимина (200-300 мг/сут), может развиваться энтеропатия со спастическими болями в животе, умеренно выраженной тошнотой и/или диареей и даже кишечной непроходимостью.
Туберкулоидная лепра. Изображен одиночный крупный очаг с неправильными, возвышающимися эритематозными краями и западающим гипопигментированным центром. В таких очагах, как правило, снижена или отсутствует чувствительность
б) Схемы терапии, применимые при лечении лепры. XT лепры предполагает использование нескольких ЛП, что позволяет повысить эффективность лечения и предупредить развитие лекарственной устойчивости. Схема терапии, рекомендованная в настоящее время в США для лечения олигобациллярной (туберкулоидной и пограничной туберкулоидной) лепры у взрослых, включает применение [дапсон 100 мг/сут + рифампицин 600 мг/сут] в течение 12 мес.
Рекомендованная в США схема лечения мультибациллярной лепры у взрослых предполагает применение комбинации дапсона 100 мг/сут с рифампицином 600 мг/сут и клофази-мином 50 мг/сут в течение 24 мес (доступно по ссылке: URL: hrsa.gov/hansens-disease/diagnosis/recommended-treatment). Однако применение сочетания [дапсон + рифампицин + клофазимин] в течение 6 мес может быть не менее эффективным. Клофазимин в настоящее время не доступен на рынке в США, но его можно получить в рамках Национальной программы борьбы с болезнью Хансена (1-800-642-2477).
В странах с ограниченными ресурсами, где распространенность лепры наиболее высока, схема лечения олигобациллярной лепры, рекомендованная ВОЗ, включает применение [дапсон 100 мг/сут + рифампицин 600 мг] 1 р/мес 6 мес. Схема терапии, рекомендованная ВОЗ для лечения мультибациллярной лепры у взрослых, отличается от принятой в США и включает [дапсон 100 мг/сут + рифампицин 600 мг] 1 р/мес и клофазимином 50 мг/сут 12 мес, кроме того, пациенты 1 р/мес дополнительно принимают клофазимин 300 мг (доступно по ссылке: URL: who.int/tools/child-growth-standards/standards/motor-development-milestones). Прием рифампицина и клофазимина должен осуществляться под ежемесячным наблюдением медицинского работника.
Альтернативными ЛП, применяемыми при непереносимости или устойчивости к основным, являются кларитромицин (может заменять любой ЛП первой линии терапии), миноциклин (может заменять дапсон или клофазимин) и офлоксацин (может заменять клофазимин, но ЛП не следует применять для лечения детей).
в) Оценка эффективности терапии. Если назначенное лечение оказывается эффективным, наблюдают клиническое улучшение в виде уплощения и разрешения папул, узлов или бляшек, одновременно может происходить улучшение функции периферических нервов (не всегда). Клиническое улучшение может наступать в течение первых месяцев лечения, однако разрешение кожных высыпаний часто бывает отсроченным и происходит спустя 1-2 года после завершения курса лечения. Определение бактериальной нагрузки с целью оценки эффективности терапии является трудоемким полуколичественным подходом и не рекомендовано к использованию.
У пациентов, получающих адекватную терапию, может отмечаться утяжеление неврологических и кожных проявлений, вероятно, вследствие развития поздней реверсивной реакции или рецидива лепры. Если при исследовании образцов кожи не выявляют кислотоустойчивые микроорганизмы, пробный курс лечения ГКС, облегчающий проявления реверсивных реакций, но неэффективный при рецидиве лепры, помогает дифференцировать эти состояния и определить дальнейшую тактику лечения. Пациенты, у которых развивается рецидив после лечения, проведенного по поводу олигобациллярной формы заболевания, должны быть пролечены по схеме, утвержденной для мультибациллярной формы, поскольку наиболее вероятной причиной развития рецидива является ошибочная диагностика предшествующей мультибациллярной формы заболевания.
Пациенты с мультибациллярной формой заболевания, у которых развился рецидив, должны быть повторно пролечены с применением схемы, включающей дапсон и рифампицин с добавлением как минимум двух ЛП, которые не применялись на предшествующем этапе терапии; исключение составляют случаи, когда возможно проведение исследования на чувствительность микобактерий к ЛП, результаты которого подтверждают сохранение у микроорганизмов чувствительности к дапсону и рифампицину. Перечень дополнительных ЛП включает миноциклин, офлоксацин или моксифлоксацин и кларитромицин.
У пациентов с рецидивирующей мультибациллярной лепрой может быть эффективна пожизненная поддерживающая терапия, назначаемая после завершения 2-летнего курса лечения с применением резервных схем терапии. В связи с тем что оценка чувствительности к ЛП не может быть проведена в условиях in vitro, начинает широко применяться альтернативный подход к определению чувствительности путем выявления мутаций в структурах-мишенях для дапсона и рифампицина (folP1 и rpoВ соответственно). Все еще используется методика инокуляции заразного материала в подушечки лап мышей, однако применяется она все реже.
г) Лечение реактивных состояний. Реакции 1-го типа могут развиваться до начала, во время проведения или через несколько лет после завершения противолепрозной XT. Реакции 1-го типа, включающие утяжеление симптоматики поражения периферических нервов, являются неотложными медицинскими состояниями, так как могут приводить к необратимому повреждению нервов. Реакции 1-го типа обычно поддаются терапии преднизолоном 60-80 мг/сут, которая может быть постепенно снижена после достижения клинического улучшения. Реакции 1-го типа также могут быть купированы применением высоких доз клофазимина (200-300 мг/сут), однако при наличии обострения симптомов поражения периферических нервов лечение следует начинать с преднизолона.
У пациентов с реакциями 1-го типа, которые развиваются до начала или во время проведения противолепрозной XT и которые включают поражение нервов, применение рифампицина должно быть прекращено до купирования симптомов обострения, так как высвобождение компонентов погибших бактерий может усиливать процессы воспаления и повреждения нервов. Применение дапсона и клофазимина в период реакций 1-го типа должно быть продолжено.
ЛП выбора при развитии тяжелых реакций 2-го типа (лепрозная узловатая эритема) является талидомид, за исключением применения у беременных или потенциально беременных женщин. Применение талидомида требует включения пациентов и врачей, назначающих ЛП, в программу стратегии оценки и уменьшения рисков (REMS; URL: thalomidrems.com) во избежание тератогенных эффектов талидомида. Механизм действия талидомида до конца неясен, но, вероятно, он основан на подавлении ФНО. Дозы талидомида при лепрозной узловатой эритеме варьируют в зависимости от тяжести реакции.
У пациентов с лепрозной узловатой эритемой и высокой лихорадкой, выраженным артритом и крупными подкожными узлами для достижения клинического ответа может потребоваться доза до 100 мг 4 р/сут. При достижении клинического эффекта доза талидомида может быть снижена до поддерживающей - 50-100 мг 1 р/сут на ночь (поскольку талидомид обладает седативным эффектом). В случаях лепрозной узловатой эритемы легкой степени тяжести доза 50-100 мг на ночь может быть достаточной для достижения и поддержания контроля над заболеванием. При лепрозной узловатой эритеме у женщин детородного возраста и в случаях, рефрактерных к талидомиду, может быть эффективным применение ГКС.
В других резистентных к терапии случаях лепрозной узловатой эритемы может быть эффективен метотрексат, однако FDA метотрексат был отнесен к категории X при беременности (тератогенный риск «явно превышает» потенциальную пользу), он также не рекомендован к применению у кормящих женщин.
У пациентов с лепрозной узловатой эритемой должна быть продолжена противолепрозная XT, включая применение рифампицина.
д) Другие виды терапии. Повреждение нервных стволов при лепре, которое может привести к развитию мышечной атрофии, контрактур и аутоампутации, является основной причиной астении. Эффективность применения ГКС неясна. Поддерживающее лечение, реконструктивная хирургия, физио- и трудотерапия, а также реабилитационные мероприятия могут иметь ключевое значение для достижения и поддержания оптимальной функциональной состоятельности пациентов.
е) Профилактика. В настоящее время отсутствует эффективная вакцина против лепры, однако в ряде клинических исследований наблюдали частичный защитный эффект при вакцинации БЦЖ. Очевидно, более глубокое понимание механизмов трансмиссии М. leprae будет формироваться в процессе применения ДНК-типирования штаммов, и, соответственно, в ближайшем будущем будут разработаны более эффективные меры профилактики.
ж) Прогноз. Многокомпонентная XT обеспечивает высокий уровень излечения пациентов с олигобациллярной и мультибациллярной вариантами лепры. Рекомендованные в настоящее время схемы терапии обеспечивают высокую эффективность и частоту рецидивов 0,1% в год при олигобациллярных формах и до 5% в год — при мультибациллярных. При олигобациллярной лепре в некоторых случаях отмечают переход в состояние ремиссии или даже самопроизвольное излечение, однако все случаи мультибациллярной лепры имеют прогрессирующее течение. С учетом эффективности и низкой токсичности, а также с целью минимизации отдаленной морбидности всем пациентам с подтвержденным диагнозом лепры следует проводить многокомпонентную XT.
