а) Лечение. Обзоры данных по лечению туберкулеза предоставляют исчерпывающую информацию в отношении противотуберкулезных ЛП, мониторинга эффективности терапии, тактики ведения пациента при развитии нежелательных явлений, а также лечения беременных женщин, детей и других особых групп пациентов представлены на сайте CDC.
Лечение туберкулеза является одновременно клинической проблемой и проблемой общественного здоровья. Цели лечения - излечить пациента и минимизировать риск распространения инфекции. С этой целью лечащий врач обязан убедиться в том, что лечение проводится с надлежащим уровнем приверженности медикаментозной терапии. Вследствие снижения числа случаев заболеваний туберкулезом в США с соответствующим сокращением клинического опыта ведения больных с туберкулезом лечение с большей степенью вероятности предоставляется в клиниках общественного сектора здравоохранения (ЗО), чем в частных ЛПУ.
Краеугольным камнем эффективного противотуберкулезного лечения является многокомпонентная лекарственная терапия. Такая необходимость обусловлена тем, что возбудитель М. tuberculosis подвергается спонтанным мутациям, связанным с развитием лекарственной устойчивости, с такой частотой, что большинство пациентов с деструктивными формами заболевания и, соответственно, пациенты с высокой бактериальной нагрузкой имеют высокие шансы стать носителями устойчивых мутантных микроорганизмов.
Для лечения туберкулеза, вызванного чувствительными к ЛП возбудителями, в течение первых 2 мес применяют интенсивную фазу терапии, направленную на быстроразмножающиеся и метаболически-активные микобактерии, что приводит к стерилизации мокроты у пациентов с легочными формами туберкулеза. После этого следует 4-6 мес фаза продолжения, в течение которой происходит уничтожение медленно метаболизирующихся возбудителей.
Четыре противотуберкулезных ЛП первой линии (все для приема внутрь) - [изониазид + рифампицин + этамбутол + пиразинамид] - формируют основу противотуберкулезной XT. Схемы лечения были во многом определены в ходе контролируемых клинических исследований. Стандартный короткий курс лечения при легочном туберкулезе включает интенсивную фазу с применением четырех ЛП [изониазид + рифампицин + этамбутол + пиразинамид] течение 2 мес, после которой следует фаза продолжения в течение 4 мес с применением [изониазид + рифампицин].
Также должен применяться пиридоксин во избежание развития периферической нейропатии на фоне приема изониазида. Вместо этамбутола может применяться линезолид (600 мг/сут) с эквивалентным результатом.
(ЗС] В РФ рекомендуется для лечения пациентов по режиму XT лекарственно-чувствительного туберкулеза в фазу интенсивной терапии назначение комбинации из следующих ЛП - [изониазид + рифампицин + пиразинамид] для полного подавления микробной популяции.
{5С} В интенсивной фазе терапии в дополнение к комбинации [изониазид + рифампицин + пиразинамид] рекомендуют назначение этамбутола или стрептомицина для предотвращения развития лекарственной устойчивости возбудителя к основной комбинации ЛП.
{3В} Для эффективного подавления сохраняющейся микробной популяции рекомендуется назначение комбинации как минимум из 2 ЛП первого ряда: [изониазид + рифампицин] в фазе продолжения при лечении пациентов по I режиму XT*.
P.S. * КР «Туберкулез у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Использование интермиттирующих режимов терапии способствовало повышению практической применимости амбулаторной терапии под прямым наблюдением, однако их эффективность остается спорной. Интермиттирующие режимы терапии могут быть несколько менее эффективными, чем схемы ежедневного приема в режиме 5/7 (5 будних дней приема под наблюдением, 2 выходных дня самостоятельного приема). У пациентов с множественными деструкциями в легочной ткани и тяжелыми иммунодефицитными состояниями ежедневный режим терапии должен применяться весь курс лечения.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с туберкулезом и без тяжелых иммунодефицитных состояний лечение должно проводиться в ежедневном режиме в период всей интенсивной фазы лечения и по меньшей мере 3 р/нед в период фазы продолжения.
У пациентов без ВИЧ-инфекции и множественных деструкций легочной ткани лечение может проводиться в режиме интермиттирующей терапии весь курс лечения. Проблема низкой приверженности лечению стала причиной решения о внедрении амбулаторной терапии под прямым наблюдением.
{5С} В РФ не рекомендуется назначение интермиттирующего режима XT в фазе продолжения лечения режимом XT лекарственно-чувствительного туберкулеза для предотвращения развития рецидивов1 2.
Дополнительное применение пиразинамида в интенсивную фазу лечения позволило внедрить в практику так называемые укороченные схемы XT; в случае непереносимости пиразинамида сопоставимые результаты могут быть получены при применении курса лечения изониазидом в сочетании с рифампицином в течение 9 мес. При лечении чувствительных к лекарственной терапии форм туберкулеза с применением указанных стандартных схем ожидаемый показатель выздоровления может составлять 90-95%. Рутинный мониторинг показателей функции печени не рекомендован, за исключением случаев имеющегося фонового заболевания печени.
{5С} Перед началом XT рекомендуется выполнить в целях определения тактики лечения и предотвращения развития неблагоприятных побочных реакций рекомендуется выполнить:
• ОАК и ОАМ;
• определение содержания билирубина, АЛТ, ACT в крови;
• определение содержания глюкозы/сахара в крови;
• определение клиренса креатинина;
• определение уровня ТТГ перед назначением тиоуреидои-минометилпиридиния перхлората;
• ЭКГ.
Во время XT для предотвращения развития неблагоприятных побочных реакций проводят клинический, лабораторный и инструментальный мониторинг в зависимости от назначенных ЛП*.
P.S. * КР «Туберкулез у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Пациентам рекомендуется незамедлительно обращаться в клинику при появлении любых признаков лекарственной токсичности, в особенности при появлении признаков ранней гепатотоксичности (тошноты, недомогания, анорексии, чувства дискомфорта в эпигастрии). Визиты к врачу должны планироваться ежемесячно и включать оценку клинического состояния и исследование мокроты. У пациентов с легочными формами туберкулеза исследования мокроты методом бактериологического посева должны продолжаться до тех пор, пока не будут получены "-"-результаты в двух последовательных посевах.
При неосложненных формах легочного туберкулеза нормализация ТТ наблюдается в течение 2 нед, в эти же сроки отмечается увеличение МТ, уменьшение выраженности кашля и боли в ГК.
У ~20% пациентов с легочным туберкулезом и наличием каверн сохраняются «+»-результаты бактериологического посева мокроты после 2 мес лечения. Положительные результаты бактериологического посева мокроты после 3 мес лечения или отсутствие «+» рентгенологической динамики со стороны изменений в легких свидетельствует о несоблюдении схемы лечения, низких концентрациях ЛП вследствие мальабсорбции или повышенного уровня обмена в-в, наличии устойчивой к ЛС форме туберкулеза либо альтернативного или осложняющего диагноза.
Следует продолжать изучение этиологии культур с устойчивыми «+»-результатами бактериологических посевов. Положительные результаты бактериологического посева мокроты после 4 мес лечения определяют как отсутствие эффекта от проводимой терапии.
Внелегочный туберкулез обычно связан с меньшей бактериальной нагрузкой, чем легочные формы, соответственно лечение может проводиться с использованием стандартных укороченных схем терапии продолжительностью 6-9 мес. Вместе с тем (с учетом серьезных последствий неэффективной терапии) рекомендуется более продолжительное лечение - по меньшей мере 9-12 мес при милиарном туберкулезе, туберкулезном менингите и туберкулезе костей и суставов.
При туберкулезе костей и суставов могут потребоваться дополнительная хирургическая санация и стабилизация. Дополнительная ГКС-терапия показана при туберкулезном перикардите и тяжелом плеврите, а также при распространенных формах легочного туберкулеза или развитии ДН. При туберкулезном менингите применение дексаметазона способствует повышению общей выживаемости, однако не оказывает влияния на процент выживаемости среди пациентов с тяжелыми неврологическими последствиями. Для уменьшения выраженности симптомов гидроцефалии может потребоваться шунтирование желудочков ГМ.
1. Сочетанная ВИЧ- и туберкулезная инфекция. Коинфекция ВИЧ-туберкулез создает дополнительные проблемы в организации лечения пациента. К счастью, ответ на противотуберкулезную терапию в данном случае сопоставим с ответом на терапию у пациентов без ВИЧ-инфекции, за исключением более высокого уровня ранней смертности у пациентов с низкими показателями CD4 на момент начала лечения. При применении интермиттирующих схем терапии наблюдается тенденция к формированию устойчивости к рифампицину; соответственно, рекомендован ежедневный прием ЛП весь период лечения.
В рамках РКИ с участием ВИЧ-«+» пациентов с легочными формами туберкулеза, которые получали APT, схема лечения с ежедневным приемом противотуберкулезных ЛП подтвердила свое преимущество в сравнении со схемой, предусматривающей 3-разовый прием ЛП в неделю, с точки зрения эффективности и развития устойчивости к рифампицину. В условиях ограниченных ресурсов применение профилактического лечения котримоксазолом способствует повышению выживаемости. Сочетанное лечение туберкулеза и ВИЧ-инфекции (в сравнении с последовательным лечением: вначале туберкулеза, а затем ВИЧ-инфекции) сопровождается снижением смертности на 56%.
Результаты трех РКИ подтверждают действующие рекомендации МЗ и социальных служб США и Амер. общества инфекционных болезней о необходимости начинать проведение APT через 2 нед после начала противотуберкулезной терапии, в случае если показатель CD4+ ниже 50 кл/мкл. Раннее начало APT у ВИЧ-инфицированных взрослых с впервые выявленным туберкулезом способствует повышению выживаемости у пациентов с показателем CD4+ Т-клеток <50 кл/мкл, хотя лечение ассоциируется с 2-кратным повышением риска развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета.
Вероятность развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета возрастает при низких значениях CD4+, высокой вирусной нагрузке и коротком временном промежутке между началом применения противотуберкулезных ЛП и проведением APT. Восстановление иммунитета сопровождается воспалительным процессом и транзиторным обострением заболевания, имитируя прогрессирование туберкулеза. В частности, могут наблюдаться лихорадка, лимфаденит и признаки "-"-динамики со стороны паренхиматозных органов, включая очаги уплотнения и появление новых или прогрессирование существующих очагов на РОГК. У ~1/3 пациентов с двойной инфекцией воспалительный синдром восстановления иммунитета развивается в течение первых 2 мес лечения и часто в течение первых 2-3 нед после начала APT.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета, как правило, не является значимой причиной смерти. Результаты контролируемого клинического исследования показали, что ГКС-терапия способствует ограничению заболевания, хотя данная терапия неэффективна при лечении туберкулезного перикардита. Более проблемным вариантом является воспалительный синдром восстановления иммунитета в сочетании с ДН или неврологическими нарушениями. Начало проведения APT у ВИЧ-инфицированных пациентов также может сопровождаться «демаскировкой туберкулеза», которая проявляется в течение 3 мес. Это может быть обусловлено пропуском диагноза туберкулеза при скрининге, развитием воспалительного процесса в участках размножения микобактерий в тканях или прогрессированием латентной инфекции после начала APT.
Демаскированный туберкулез часто наблюдается в странах, эндемичных по туберкулезу (например, в 5-10% случаев в Уганде и в ~25% случаев в Южно-Африканской Республике), и ассоциируется с болезненностью, смертностью и риском в/больничной передачи инфекции.
В целом туберкулез не оказывает влияния на эффективность APT при ВИЧ-инфекции. Вместе с тем существенной проблемой является взаимодействие между рифамицинами, индуцирующими микросомальные ферменты печени и цитохром Р450 (Cytochrome Р450, CYP3A) и ингибиторами протеазы, ингибиторами интегразы и отдельными ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Благодаря действенности, простоте применения и доказанной клинической эффективности ЛП эфавиренз в дозе 600 мг в сочетании с двумя ЛП Из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (в комплексе с противотуберкулезной схемой терапии на основе рифампицина) является стратегией выбора для комбинированной терапии ВИЧ-инфекции и туберкулеза.
ЛП рифабутин относится к непатентованным ЛП и представлен в качестве менее мощного индуктора ферментов цитохрома, однако его фармакокинетические параметры могут изменяться под воздействием некоторых ЛП, применимых при APT. Рифампицин является наиболее предпочтительным представителем класса рифамицинов для включения в схемы терапии, содержащие эфавиренз, тогда как рифабутин следует применять в дозе 150 мг ежедневно в сочетании с «усиленным» ингибитором протеазы. Можно применять [рифампицин + долутегравир в удвоенной дозе], а также [рифабутин 300 мг + долутегравир] ежедневно. Пациентам не следует назначать [тенофовира алафенамид + рифампицин]; пациенты должны быть переведены на альтернативные схемы лечения ВИЧ-инфекции. Рекомендации относительно других лекарственных комбинаций, позволяющих избежать лекарственных взаимодействий, были обновлены в сентябре 2014 г. и доступны на сайте CDC.
Ведение пациентов с сочетанной туберкулез-ВИЧ-инфекцией для лечащего врача может оказаться довольно непростой задачей. Например, вновь возникшая лихорадка может быть обусловлена лекарственной реакцией, воспалительным синдромом восстановления иммунитета, устойчивостью к ЛП или осложнением, вызванным оппортунистической инфекций.
2. Лекарственно-устойчивый туберкулез. Лекарственно-устойчивый туберкулез труднее поддается лечению, чем чувствительная к ЛС форма туберкулеза, и в ряде случаев может быть неизлечимым. Ответственность за выбор и мониторинг лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза должны нести лица, имеющие опыт работы с уникальными схемами лечения и связанными с этим проблемами. Совершенно очевидно, что недопустимо добавлять еще один ЛП к неэффективной схеме лечения, поскольку это повышает риск развития дополнительной лекарственной устойчивости. Существенной проблемой является отсутствие информации относительно лекарственной чувствительности на момент начала лечения.
В условиях ограниченных ресурсов возможность оценки лекарственной чувствительности может отсутствовать вовсе. Несмотря на то что лекарственная устойчивость может развиваться вследствие приобретенной устойчивости у отдельно взятого пациента (лица, первично инфицированного чувствительным к ЛС штаммом, который приобретает лекарственную устойчивость вследствие несоблюдения режима медикаментозной терапии, низкого качества ЛП, применения необоснованно слабой схемы лечения), данные последних молекулярных исследований и результатов моделирования течения туберкулеза показывают, что до 70% устойчивых штаммов возникают вследствие передачи инфекции. Соответственно, у всех пациентов с туберкулезом целесообразным является исследование лекарственной чувствительности с целью оценки эффективности назначенной терапии.
Монорезистентность к изониазиду в случае раннего выявления и проведения соответствующей коррекции схемы лечения незначительно влияет на результаты противотуберкулезного лечения. При монорезистентном к изониазиду туберкулезе лечение может проводиться с применением [рифампицин + пиразинамид + этамбутол] в течение 6 мес. Проведенный недавно метаанализ данных отдельных пациентов свидетельствует о том, что добавление ЛП из группы фторхинолонов к курсу лечения [рифампицин + пиразинамид + этамбутол] в течение 6-9 мес может улучшать исходы терапии. Вместе с тем, в большинстве стран мира устойчивость к изониазиду не выявляется до момента констатации неэффективности проводимой терапии у пациента, фактически приводя к переходу на монотерапию (только рифампицином) в период фазы продолжения.
В идеале рутинное проведение исследования чувствительности в отношении всех рассматриваемых ЛП должно рассматриваться в качестве ключевого этапа по улучшению результатов лечения туберкулеза.
Появление дополнительной лекарственной устойчивости более вероятно, если первично полученный изолят проявлял устойчивость к одному ЛП (6%) или нескольким ЛП (14%) в сравнении с панчувствительными изолятами (0,8%).
{2А} Назначение режима XT изониазид-резистентного туберкулеза для лечения туберкулеза с установленной молекулярно-генетическими и/или культуральными методами устойчивостью возбудителя только к изониазиду или к изониазиду в сочетании с другими противотуберкулезными ЛП (противотуберкулезные ЛП, кроме рифампицина), при сохранении лекарственной чувствительности к рифампицину, подтвержденной результатами культурального исследования или двукратными результатами молекулярно-генетических методов для улучшения результатов лечения.
{ЗВ} При лечении пациента по режиму XT изониазид-резистентного туберкулеза в качестве четвертого ЛП для комбинации рекомендуют левофлоксацин для улучшения результатов лечения*.
P.S. * КР «Туберкулез у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью представляет собой значительно более сложную проблему. Проблема заключается не только в сложности терапии и экстремально высокой стоимости лечения, но также и в опасности возникновения в/больничных эпидемических вспышек вследствие недиагностированного туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, а также высоких показателей смертности с быстрым летальным исходом. В 2016 г. <1/4 из установленных 600 тыс. случаев резистентного к рифампицину туберкулеза подверглись лечению по режимам лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, и только 54% случаев, в отношении которых началось лечение в 2014 г., достигли успешных результатов (излечение или завершение курса терапии).
Не существует альтернативных подходов, заменяющих проведение анализа лекарственной чувствительности, которые включают исследование всех ЛП первой линии и представленных на рынке ЛП второй линии в отношении первичных образцов биоматериала с целью оценки эффективности назначенной терапии. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью не является однородной разновидностью заболевания; некоторые изоляты проявляют резистентность только к изониазиду и рифампицину, но при этом в половине всех случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в мире отмечается также устойчивость к пиразинамиду. У пациентов с устойчивостью к дополнительным ЛП первой и второй линий наблюдаются «+»-эффекты при применении индивидуально подобранных схем терапии с включением в них наиболее современных ЛП.
В октябре 2016 г. ВОЗ опубликовала обновленные рекомендации по лечению резистентного туберкулеза. Наиболее значимые изменения отражены в одобрении применения укороченной схемы лечения при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью у детей и взрослых, в т.ч. при наличии ВИЧ-инфекции. Укороченная схема лечения включает применение 7 ЛП [моксифлоксацин + канамицин + этионамид + клофазимин + изониазид в высоких дозах + пиразинамид + этамбутол] в течение 4-6 мес с последующим применением 4 ЛП [моксифлоксацин + клофазимин + пиразинамид + этамбутол] в течение последующих 5-6 мес и общей продолжительностью лечения 9-12 мес.
Указанная схема лечения рекомендована для применения у пациентов с устойчивым к рифампицину туберкулезе или при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью, ранее не получавших лечение ЛП второй линии, у которых была исключена устойчивость к фторхинолонам или инъекционным ЛП второй линии либо таковая расценивается как маловероятная. При выявленной устойчивости к какому-либо ЛП в схеме лечения, кроме изониазида, применение укороченной схемы терапии не рекомендуется.
У всех остальных пациентов основой лечения при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью является традиционная схема терапии, которая включает не <5 ЛП, к которым установлена чувствительность изолята. Как правило, схема терапии должна включать ЛП первой линии активности - ЛП из класса фторхинолонов, инъекционный ЛП (амикацин, канамицин или капреомицин) и ЛП второй линии (этионамид, циклосерин, натрия аминосалицилат) с доведением общего количества активных ЛП в схеме терапии до 5. Продолжительность лечения составляет 18-24 мес. Показано, что остаточная чувствительность к фторхинолонам и капреомицину является определяющим фактором результата лечения.
Возможность хирургической резекции целесообразно рассмотреть в случае локализованного процесса, сохранения «+»-результата бактериологического посева мокроты, непереносимости медикаментозной терапии или при наличии массивного легочного кровотечения.
Ожидаемый показатель излечиваемости может составлять 60-80%, в случае если терапия ориентирована на результаты исследования чувствительности к ЛП и микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью сохраняют чувствительность к достаточному количеству противотуберкулезных ЛП для формирования корректной схемы лечения. FDA также одобрило к применению ЛП бедаквилин и деламанид для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, хотя бедаквилин не рекомендован к применению у детей. Бедаквилин целенаправленно воздействует на АТФ-синтазу микобактерий, а деламанид подавляет синтез миколовой кислоты М. tuberculosis.
Бедаквилин все чаще применяют вместо аминогликозидов во избежание применения инъекционного ЛП и связанной с ним токсичности. Это первые новые классы противотуберкулезных ЛП, одобренные к применению FDA за последние 40 лет. Их внедрение коренным образом изменило тактику лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
{5С} Назначение режима XT туберкулеза с предширокой лекарственной устойчивостью рекомендуется для лечения туберкулеза с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к рифампицину и изониазиду (или только рифампицину) и хотя бы одному препарату группы фторхинолонов или неизвестной лекарственной устойчивостью к ЛП группы фторхинолонов, а также пациентам с риском туберкулеза с предширокой лекарственной устойчивостью.
{5С} При назначении режима XT туберкулеза с предширокой лекарственной устойчивостью лечение пациента проводить длительностью не менее 20 мес:
• интенсивная фаза - не менее 8 мес;
• фаза продолжения лечения - не менее 12 мес.
{2С} Рекомендуется назначение бедаквилина в составе режима XT туберкулеза с предширокой лекарственной устойчивостью для повышения эффективности лечения.
{2А} Рекомендуется назначение линезолида в составе режима XT туберкулеза с предширокой лекарственной устойчивостью для повышения эффективности лечения.
{2А} Рекомендуется назначение циклосерина или теризидона XT туберкулеза с предширокой лекарственной устойчивостью для повышения эффективности лечения.
{ЗС} Рекомендуется назначение левофлоксацина, моксифлоксацина, спарфлоксацина в составе режима туберкулеза с предширокой лекарственной устойчивостью рекомендуется при достоверном подтверждении лекарственной чувствительности к ЛП группы фторхинолонов по данным микробиологического в автоматизированной системе (полученным перед началом лечения) или молекулярно-биологического метода (полученным двукратно до начала лечения)*.
P.S. * КР «Туберкулез у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью определяют как наличие микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью и дополнительной устойчивостью к ЛП из класса фторхинолонов и по меньшей мере одному из трех инъекционных ЛП (амикацину, канамицину, капрео-мицину). Результаты лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью существенно различаются. Согласно опубликованным данным, наилучшие результаты были получены в Перу при использовании комплексного подхода, который включал применение лечебных схем, скорректированных с учетом результатов исследования чувствительности к ЛП. Эффективные схемы лечения включали [циклосерин + капреомицин + натрия аминосалицилат]. Моксифлоксацин может проявлять активность, даже если культура микобактерий демонстрирует устойчивость к фторхинолонам первого поколения.
Следует также рассмотреть целесообразность вспомогательных хирургических методов лечения. ЛП новейших поколений стали основой указанных схем терапии в странах, где они представлены на рынке. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что линезолид проявляет высокую активность в отношении устойчивого к ЛС туберкулеза [А9], кроме того, в стадии разработки находятся другие оксазолидиноны для лечения туберкулеза.
{2В} Режим XT туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью рекомендуется проводить длительностью не менее 18 мес для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива:
• интенсивная фаза - не менее 6 мес;
• фаза продолжения лечения - не менее 12 мес.
{5С} В интенсивной фазе XT туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью рекомендуется назначение комбинации, одновременно включающей пять-шесть противотуберкулезных ЛП и АБ с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя, из которых четыре наиболее эффективны.
{4С} Рекомендуется назначение бедаквилина в составе режима XT туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
При назначении его соблюдать следующие правила:
• не рекомендуется добавление к неэффективному режиму ХТ (сохранение бактериовыделения,«-» клинико-рентгенологическая динамика процесса);
• назначается на 6 мес, по решению врачебной комиссии по жизненным показаниям продолжительность лечения может быть увеличена при условии информированного согласия пациента;
• лучше применять с левофлоксацином (доказанная безопасность их совместного применения) для повышения эффективности лечения и предотвращения развития устойчивости и предотвращения развития устойчивости, при применении с моксифлоксацином необходим тщательный мониторинг кардиотоксичности.
{ЗС} При сохранении лекарственной чувствительности возбудителя рекомендуется при необходимости в схемы терапии включать этамбутол, пиразинамид, капреомицин*.
P.S. * КР «Туберкулез у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2022.
Развитие лекарственной устойчивости актуализировало потребность в разработках новых ЛП и новых схем терапии.
Укороченные схемы лечения могли бы снизить частоту развития лекарственной устойчивости вследствие повышения приверженности лечению и упрощения реализации амбулаторной терапии под прямым наблюдением. При развитии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, особенно в условиях высокой распространенности туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью, необходимо применение ЛП новых поколений с целью повышения эффективности и сокращения продолжительности лечения.
В настоящее время ведутся перспективные разработки как существующих, так и новых классов противотуберкулезных ЛП, которые в ближайшее время будут включены или уже включены в программы клинических исследований. Рифапентин, представитель рифампицинов с более продолжительным периодом полувыведения, чем у рифампицина, демонстрирует значительно более эффективную стерилизацию мокроты через 2 мес терапии. Моксифлоксацин обладает повышенной активностью в отношении М. tuberculosis, хотя данные относительно его активности в 4-месячных схемах лечения не подтвердили ожидаемой эффективности.
Претоманид - ЛП из группы нитроимидазолов, в настоящее время проходит оценку в клинических исследованиях наряду с бедаквилином и линезолидом в качестве полностью пероральной, укороченной схемы лечения устойчивого к ЛС туберкулеза.
б) Профилактика. Руководство CDC по лечению латентной туберкулезной инфекции, обновленное в июне 2017 г., содержит рекомендации по лечению пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, детей и беременных женщин.
Подходы, применимые в условиях низкого уровня распространенности туберкулеза, достигнутые, в частности, в США, заключаются в целевом обследовании лиц с высоким риском недавнего инфицирования М. tuberculosis и лиц с сопутствующими заболеваниями, способствующими прогрессированию инфицирования в заболевание. В каждой из названных категорий «+» результаты исследований (IGRA или кожной туберкулиновой пробы) являются показанием к лечению латентной туберкулезной инфекции. Медработники должны обследовать пациентов на предмет туберкулезной инфекции только в рамках диагностики активного туберкулеза или в случае планирования профилактического лечения туберкулеза.
С целью лечения латентной туберкулезной инфекции можно применять рифампицин 4 мес, изониазид 6-9 мес или [изониазид + рифапентин] 1 р/нед 3 мес (12 приемов), таким образом снижая риск развития туберкулеза в течение жизни на ~75-90% в зависимости от степени приверженности лечению (табл. 2). Указанные рекомендации согласуются с данными обновленного сетевого метаанализа наиболее эффективных схем лечения легочного туберкулеза, которые изначально были положены в основу данных рекомендаций. С целью профилактики развития изониазид-индуцированной периферической нейропатии пациенты из группы риска должны принимать пиридоксин. Мониторинг функции печени показан пациентам старшего возраста (риск развития гепатотоксичности увеличивается в возрасте старше 35 лет) и пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим фоновое заболевание печени (либо при наличии обоих указанных факторов).
Прием изониазида следует прекратить при развитии симптомов гепатотоксичности (см. выше раздел «Лечение») или при повышении уровней печеночных трансаминаз более чем в 3-5 раз выше верхней границы нормы. Клиническая эффективность [рифапентин + изониазид] 1 р/нед 3 мес (12 приемов) с целью профилактики активного туберкулеза у пациентов с латентной инфекцией не уступает по эффективности монотерапии изониазидом в течение 9 мес. Применение данной схемы терапии должно осуществляться под непосредственным контролем медработников, хотя последние результаты исследований показали, что в США самостоятельный прием ЛП может быть не менее эффективным. При применении рифапентина необходим мониторинг развития побочных эффектов, включая реакции гиперчувствительности.
У ВИЧ-инфицированных пациентов в условиях высокого эпидемического бремени туберкулеза лечение латентной туберкулезной инфекции обеспечивает краткосрочную эффективность (~1 год), однако период эффективности может быть более продолжительным при одновременном проведении APT.
Лечение в течение 3 лет изониазидом у ВИЧ-инфицированных пациентов обеспечивает дополнительные преимущества, наиболее выраженные у лиц с «+»-результатом кожной туберкулиновой пробы в условиях высокого эпидемического бремени туберкулеза. К сожалению, лечение латентной туберкулезной инфекции не применяется достаточно широко. Это объясняется отчасти тем, что при корректных результатах скринингового исследования пациенты с активным туберкулезом будут получать лечение одним ЛП и, соответственно, приобретать лекарственную устойчивость.
Полученные до настоящего момента данные не подтверждают указанные опасения. В условиях недостаточных ресурсов у ВИЧ-инфицированных пациентов отсутствие на момент обследования лихорадки, снижения МТ или ночной потливости, что соответствует «-» прогностическому индексу на уровне 97%, может исключить необходимость проведения РОГК, если оно недоступно в качестве рутинного метода исследования, и определить группу пациентов, которые должны получать профилактическое лечение изониазидом независимо от статуса кожной туберкулиновой пробы. Хотя превентивная терапия с применением изониазида является предпочтительной схемой терапии, отмечается возобновление интереса к теме о возможности обеспечения более устойчивой защиты при применении рифамицинсодержащих схем терапии.
Согласно данным, полученным в недавно проведенном исследовании среди ВИЧ-инфицированных пациентов, ежедневный прием [изониазид + рифапентин] в течение 1 мес не уступал по эффективности 9-месячному курсу лечения изониазидом, при этом отмечено меньшее количество нежелательных явлений и более высокая частота завершения полного курса терапии. Этот ультракороткий курс лечения в будущем имеет все шансы стать стандартной схемой терапии. В настоящее время отсутствуют какие-либо рекомендованные стандартные схемы лечения для контактных лиц по выявленным случаям туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Существуют экспертные рекомендации относительно целесообразности применения превентивной терапии, основанной на ЛП фторхинолонового ряда.
Запланировано проведение трех РКИ с целью оценки эффективности превентивной терапии у инфицированных контактных лиц по туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью с применением схем, включающих [левофлоксацин + изониазид или деламанид].
Вторичная профилактическая терапия после завершения лечения по поводу туберкулеза показана ВИЧ-инфицированным лицам в условиях интенсивной подверженности воздействию патогена М. tuberculosis. Данные, подтверждающие эффективность вторичной профилактики, получены главным образом в исследованиях, проведенных среди взрослого населения Конго и рабочих золотодобывающих шахт Южно-Африканской Республики.
Результаты проведенного РКИ продемонстрировали, что у ВИЧ-«+» пациентов раннее начало APT в сравнении с отстроченным лечением (в случаях, когда имело место снижение уровня CD4-лимфоцитов или уже наблюдались клинические проявления СПИД-ассоциированного заболевания) сопровождалось достоверным снижением частоты развития активного туберкулеза.
Отслеживание домашних контактов является ключевым моментом в программах по борьбе с туберкулезом. Домашнее пространство — основной плацдарм распространения туберкулезной инфекции, в особенности в регионах с низким уровнем эндемичности; таким образом, лечение лиц с конверсией результатов теста IGRA или кожной туберкулиновой пробы является важной стратегией элиминации туберкулеза. Результаты кластерного клинического РКИ, проведенного во Вьетнаме в условиях высокого уровня распространенности туберкулеза, показали, что лечение домашних контактов в сочетании со стандартным методом выявления случаев пассивного инфицирования оказалось более эффективным подходом в сравнении с использованием только стандартного метода выявления случаев пассивного инфицирования (с точки зрения выявления лиц с «+»-результатом исследования мокроты на туберкулез).
Особенно важное значение имеет ограничение возможности распространения инфекции в больницах и других учреждениях, в которых пациенты с заразными формами легочного туберкулеза могут быть источниками заражения. Риск заражения медработников следует ежегодно оценивать путем проведения кожных проб. Выявление повышенного риска новой туберкулезной инфекции должно сопровождаться целенаправленными мерами по снижению риска распространения инфекции. Все лица с подозрением на туберкулез должны находиться в условиях респираторной изоляции в помещениях, оснащенных системами вытяжной вентиляции с кратностью воздухообмена не менее 6 л/ч, а также системами высокоэффективной фильтрации микрочастиц (НЕРА*-фильтры) или УФО.
P.S. * НЕРА (High Efficiency Particulate Air или High Efficiency Particulate Arrestance)— высокоэффективное удержание частиц.
Все сотрудники, посещающие зоны с установленным высоким риском инфицирования, должны в обязательном порядке использовать индивидуально подобранные респираторные устройства для персонала N-95.
Вакцинация БЦЖ широко применяется и является относительно безопасной (за исключением применения у лиц с иммуносупрессией). К сожалению, эффективность вакцинации варьирует в зависимости от возраста пациентов и широты применения. Согласно данным проведенного метаанализа, общая эффективность составляет 50%. Иммунопрофилактика обеспечивает 80% эффективность в отношении предупреждения развития тяжелых форм туберкулеза в детском возрасте, развития милиарного туберкулеза и туберкулезного менингита. Вместе с тем неэффективность вакцины в отношении профилактики туберкулеза среди взрослого населения, в частности, в тропических широтах, включающих наиболее эндемичные регионы, означает, что вакцина БЦЖ не влияет на проблему борьбы с туберкулезом в масштабах общественного здоровья.
Экспериментальная профилактическая вакцина продемонстрировала перспективные результаты с точки зрения снижения частоты развития активного туберкулеза.
Однако естественное течение туберкулеза таково, что для установления защитной эффективности вакцины могут потребоваться крупные, продолжительные и затратные клинические исследования.
в) Прогноз. В период до использования XT при лечении туберкулеза стабилизация легочного туберкулеза с минимальными проявлениями наблюдалась в 50% случаев. Также наблюдались случаи спонтанного излечения туберкулеза плевры с высоким риском реактивации (как было описано выше). При проведении противотуберкулезного лечения прогноз у пациентов с туберкулезом зависит от степени распространенности легочного туберкулеза, локализации внелегочного туберкулеза, чувствительности изолята к ЛП и наличия ВИЧ-инфекции, а также других сопутствующих заболеваний. При значительной распространенности легочного туберкулеза в клинической картине могут преобладать симптомы ДН с неблагоприятным прогнозом. Существует также повышенный риск развития тяжелых (иногда летальных) форм легочного кровотечения и пневмоторакса.
Милиарный туберкулез ассоциируется с высоким уровнем летальности, отчасти обусловленным поздней диагностикой заболевания. Туберкулезный менингит сопровождается развитием тяжелых неврологических последствий, а также высоким уровнем смертности. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью сопровождаются высокими показателями неэффективности лечения, болезненности и смертности. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов ассоциируется с высоким уровнем ранней смерти, недостаточно изученной на сегодняшний день. В отсутствие APT наблюдается повышенный риск развития других оппортунистических инфекций и прогрессирования ВИЧ-инфекции.
Однако сопутствующее проведение APT сопровождается развитием заболеваний, обусловленных одновременным применением ЛП против туберкулеза и ВИЧ-инфекции и развитием воспалительного синдрома восстановления иммунитета.
В Южно-Африканской Республике у пациентов с туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью отмечались неблагоприятные долгосрочные исходы заболевания независимо от ВИЧ-статуса, и вследствие ограниченного числа учреждений с возможностью длительного пребывания или получения паллиативной МП значительная масса пациентов с туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью, у которых проведенная терапия оказалась неэффективной, и "+"-результатами посева мокроты были выписаны из лечебных учреждений (что могло привести к высокой вероятности последующего распространения заболевания среди сообщества).
