Лептоспироз — это зоонозное заболевание, вызываемое патогенными видами спирохет рода Leptospira. Лептоспироз распространен во всех регионах мира и наиболее часто встречается в развивающихся странах тропических широт. Лептоспиры часто инфицируют диких и домашних животных. Человек заражается путем непосредственного контакта с инфицированными животными либо опосредованно через почву и воду, загрязненные мочой инфицированных животных.
Тяжесть заболевания варьирует от легких и самопроизвольно разрешающихся форм до тяжелых форм с жизнеугрожающими клиническими проявлениями, включая массивные геморрагии в легкие и болезнь Вейля (триада, включающая желтуху, ОПН и кровотечения).
а) Этиология. Лептоспиры представляют собой тонкие, спиралевидные, высокоподвижные спирохеты из рода Leptospira семейства Leptospiraceae. Длина лептоспир — 6-20 микрон, диаметр — 0,1 микрометра. Один или оба концевых фрагмента спирохеты обычно имеют форму загнутого крючка. Микроорганизмы являются облигатными аэробами, способными выживать в условиях окружающей среды в течение нескольких недель.
В настоящее время род Leptospira генетически подразделяется на 10 патогенных видов (L. interrogans, L. kirschneri, L. borgpetersenii, L. santarosai, L. noguchii, L. weilii, L. alexanderi, L. alstoni, L. kmetyi, L. mayottensis), 5 промежуточных или оппортунистических видов (L. inadai, L. broomii, L. fainei, L. wolffii, L. licerasiae), а также на 7 непатогенных видов.
Патогенные лептоспиры дополнительно подразделяются на >25 серогрупп и 250 сероваров, которые различаются географией распространения и специфичностью организмов-хозяев, что является важной информацией для анализа эпидемических вспышек и проведения других видов эпидемиологических расследований.
Согласно расчетным данным, в мире ежегодно должно регистрироваться > 350 тыс. случаев заболевания лептоспирозом, которые, как правило, остаются неучтенными. В США лептоспироз внесен в перечень заболеваний, подлежащих регистрации на национальном уровне. В Систему надзора за заболеваниями, подлежащими регистрации на национальном уровне (NNDSS), извещения о случаях заболевания лептоспирозом начали поступать в 2014 г.
Суммарно за первые два года получения извещений о случаях заболевания (2014-2015) общее число случаев выявленного лептоспироза составило 203 эпизода, направленных от 17 штатов, юрисдикций и территорий США, из них 114 случаев были зарегистрированы в Пуэрто-Рико, 45 случаев — на Гавайях, 2 случая — на территории острова Гуам. Большинство выявленных случаев инфекции были легкой степени тяжести с самопроизвольным разрешением, вместе с тем летальность среди зарегистрированных случаев составила около 10%.
В эндемичных районах до 20-30% случаев острой фебрильной лихорадки неуточненного генеза могут быть обусловлены лептоспирозной инфекцией, уровень серопозитивности среди населения при этом может варьировать в пределах 5-15%. Чаще всего лептоспирозом заболевают лица, работающие на открытой местности или контактирующие с животными, либо лица, активный отдых которых связан с водой или почвой, в частности плавание, катание на лодках или работа в саду.
После наводнений, проливных дождей или других природных катаклизмов все лица, контактировавшие с паводковой водой, загрязненной питьевой водой или почвой, могут иметь повышенный риск развития инфекции. В основную группу риска входят обитатели трущоб, фермеры, ведущие натуральное хозяйство, и работники по уходу за животными вследствие контакта с грызунами, домашними и дикими животными-резервуарами. В зоне как тропического, так и умеренного климата бедные слои городского населения входят в группу неучтенной популяции повышенного риска.
Человек рассматривается в качестве случайного организма-хозяина; описаны редкие случаи передачи инфекции от человека к человеку путем трансплацентарного инфицирования и с женским молоком при кормлении грудью.
б) Патофизиология. Лептоспиры могут проникать в организм непосредственно через кожные покровы и слизистые оболочки и распространяться гематогенным путем к органам-мишеням. В классическом варианте заболевание имеет 2-фазное течение, первая фаза которого характеризуется лептоспиремией, а вторая фаза — элиминацией возбудителя из организма с помощью агглютинирующих АТл и ассоциированной реакции макроорганизма, которая может приобретать иммунопатологический характер.
Лептоспиры могут персистировать в органах-мишенях в течение некоторого времени. У бессимптомных животных, резервуаров инфекции, плотность обсеменения лептоспирами в области почечных канальцев нередко достигает высокой степени, что сопровождается постоянным выделением возбудителя с мочой. При патологоанатомическом вскрытии выявляются такие находки, как кровоизлияние в легкие, диффузное альвеолярное повреждение, печеночно-клеточная диссоциация от легкой до тяжелой степени, портальный гепатит легкой степени тяжести, лимфогистиоцитарный интерстициальный нефрит, почечный тубулярный некроз и гломерулярная мезангиальная гиперплазия легкой степени тяжести (см. рис. 1).
Рисунок 1. Патофизиологические особенности тяжелого лептоспироза. А. Кровоизлияние в легкие. В. Печеночно-клеточная диссоциация. C. Интерстициальный нефрит
Также могут наблюдаться кровоизлияния в другие органы, мультифокальный миокардит, миозит и гемофагоцитоз. При использовании иммуногистохимических методов или окрашивания серебром (см. рис. 2) лептоспиры обнаруживаются в интерстиции почек, паренхиме печени и печеночных синусах, а также в стенках мелких, средних и крупных легочных сосудов.
Рисунок 2. Возбудитель Leptospira в ткани печени. Обратите внимание на спиралевидную структуру спирохет. А. Иммуногистохимическое исследование с окрашиванием спирохет и зернистого антиген-компонента. B. Обнаружение спирохет методом окрашивания серебром по Вартину-Старри
Проникновение лептоспир в ткани может быть опосредовано вращательным характером движений и выделяемыми ферментами, включая коллагеназу и сфингомиелиназу. Белки лептоспир взаимодействуют непосредственно с компонентами внеклеточного матрикса хозяина, такими как коллаген, фибронектин и ламинины. Лептоспиры устойчивы к альтернативному пути комплемент-опосредованного лизиса и могут связывать ингибиторный фактор комплемента Н.
Липополисахариды и липопептиды лептоспир обладают слабым эндотоксическим действием, тем не менее могут активировать врожденный иммунный ответ через сигнальные пути Толл-подобных рецепторов (TLR)-2, а также предположительно генерировать цитокиновые реакции. Считается, что формируется преимущественно гуморальный, а также серотип-специфический иммунитет. Циркулирующие иммунные комплексы могут вызывать повреждение тканей почек и развитие эндотелиальной дисфункции. В период инфекции отмечается экспансия γδ-Т-клеток. Лептоспиры обладают также способностью к прямой активации плазминогена с образованием плазмина — основного фермента фибринолитической системы, который может стать пусковым фактором кровоизлияний.
В ходе геномных исследований по изучению патогенных промежуточных и сапрофитных видов лептоспир был выявлен относительно крупный геном, содержащий гены, отвечающие за выживание во внешней среде, хемотаксис и подвижность — те факторы, которые имеют значение в патогенезе заболевания. Мало что известно о генетических факторах риска со стороны макроорганизма, хотя наличие аллели HLA-DQ6 ассоциируется с повышенной восприимчивостью к инфекции.
в) Клинические проявления. Инкубационный период обычно составляет 7-12 дней (диапазон — 2-30 дней). В ранний период заболевания (первые 3-7 дней) у большинства пациентов развиваются высокая лихорадка (38-40 °C) и миалгии. Могут также наблюдаться кашель, тошнота и рвота, диарея, головная боль, светобоязнь и кожная сыпь. Инъекция сосудов склер относится к характерным симптомам (см. рис. 3), однако она наблюдается только у 1/3 пациентов в конце раннего периода заболевания. Миалгии могут быть достаточно интенсивными и чаще всего локализуются в мышцах голеней и поясничной области с сопутствующим повышением уровня КФК в плазме крови.
Рисунок 3. Инъекция сосудов склер у пациента с тяжелой формой лептоспироза. Является характерным признаком лептоспироза и лучше всего видна вдоль правого края верхнего века поверх субконъюнктивального кровоизлияния
Миалгии тяжелой степени с вовлечением мышц шеи и брюшной стенки могут имитировать ригидность затылочных мышц или симптомы острого живота. Кожные высыпания наблюдаются у 10— 20% пациентов, и могут иметь вид крапивницы, макулопапулезной сыпи или пурпуры с различной локализацией. Также наблюдаются такие симптомы, как гепатоспленомегалия и лимфаденопатия. Разрешение симптомов согласуется с появлением агглютинирующих АТл класса IgM и уменьшением выраженности лептоспиремии.
При классическом заболевании с двухфазным течением лихорадка может возникнуть повторно через 3-4 дня после нормализации ТТ. В этой поздней иммунопатологической стадии часто развивается менингит, сопровождающийся интенсивными головными болями, а также светобоязнью, менингеальными симптомами и плеоцитозом в ЦСЖ.
Тяжелые формы заболевания могут иметь прогрессирующее течение как на стадии начальных клинических проявлений, так и в период поздней фазы лептоспироза; летальность при таких формах составляет 10-50%. К жизнеугрожающим симптомам относят развитие ОПН, ИТШ, кровотечений и кровоизлияний, а также ОДН. Желтуха развивается у 5-10% пациентов, сывороточные уровни билирубина могут повышаться до 680-1370 микромоль/л, при этом отмечается лишь умеренное повышение трансаминаз и незначительное повышение ЩФ.
Лептоспироз клинически может проявляться симптомами острого холецистита. Отдаленные последствия со стороны печени, как правило, не наблюдаются. При исследовании функции почек обычно выявляется неолигурическую ОПН с гипокалиемией и нарушением канальцевой реабсорбции натрия. Уменьшение объема выделяемой мочи может сопровождаться развитием олигурического варианта ОПН с острым канальцевым некрозом, при этом ОПН развивается в 1/2 тяжелых случаев лептоспироза. В ОАМ выявляется протеинурия, лейкоцитоз, гематурия, гиалиновые и зернистые цилиндры.
Нарушения со стороны легких могут включать кашель, одышку и кровохарканье. Связанные с лептоспирозом случаи кровоизлияния в легкие и развитие ОРДС в настоящее время рассматриваются в качестве типичных клинических проявлений. При РОГК у пациентов с лептоспирозом, осложнившимся развитием диффузных альвеолярных кровоизлияний, наиболее часто определяются очаги затемнения по типу «матового стекла», очаги снижения воздушности легочной ткани узелкового типа, узелки по типу «матового стекла», а также очаги консолидации.
Могут наблюдаться нарушения проводимости сердца, которые не рассматриваются в качестве специфического признака при легкой степени заболевания. АВ-блокаду I степени и симптомы перикардита наиболее часто выявляют при тяжелых формах заболевания. Также могут развиваться нарушения ритма сердца, включая фибрилляцию желудочков.
Частым осложнением лептоспироза является тромбоцитопения, которая, согласно полученным данным, наблюдается у >1/2 пациентов в момент госпитализации. Затяжное течение заболевания и ОПН относят к факторам риска развития тромбоцитопении. ПТВ и АЧТВ, как правило, в пределах нормы или незначительно повышены. Наряду с тяжелыми геморрагическими осложнениями могут наблюдаться петехиальная сыпь, конъюнктивальные кровоизлияния и кожная геморрагическая сыпь (пурпура).
Серозный менингит является наиболее частым неврологическим симптомом при лептоспирозе. Результаты исследования ЦСЖ включают плейоцитоз с преобладанием нейтрофилов на ранней стадии заболевания с последующим преобладанием лимфоцитов на поздней стадии. Уровень глюкозы обычно в пределах нормы; может наблюдаться повышенное давление ЦСЖ. К менее частым симптомам относятся внутримозговое кровоизлияние, энцефалит, миелит и периферическая нейропатия. Поражение глаз при лептоспирозе, включая развитие хронического увеита, обусловлено преимущественно иммунопатологическими механизмами и развивается на поздней стадии инфекционного процесса.
г) Диагностика. В ДД ранней стадии лептоспироза может помочь лишь ограниченное число клинических признаков; тяжелые формы лептоспироза могут диагностироваться в форме болезни Вейля, для которой характерно развитие печеночно-почечной недостаточности. Проведение стандартизованных исследований требует наличия специализированных лабораторий, кроме того, в тропических регионах существует потребность в средствах экспресс-диагностики.
Бактериологические и серологические методы диагностики могут давать ложноположительные результаты.
Культуральный метод диагностики требует наличия специализированных питательных сред (среды Эллингхаузена-Маккалоу-Джонсона-Харриса или среды Флетчера), при этом для обнаружения микроорганизма часто требуется >4 нед с последующим исследованием методом темнопольной микроскопии. Культуральный метод обладает низкой чувствительностью. Наилучшие результаты достигаются при посеве образцов периферической крови, взятых в период с 1-го по 4-й дни острой фазы заболевания; положительные результаты посева мочи могут наблюдаться в течение первых 10 дней.
Исследование клинических образцов методом прямой темнопольной микроскопии также может быть использовано, однако метод обладает низкими ЧС.
«Золотым стандартом» серологической диагностики лептоспироза является реакция микроагглютинации, которая выполняется в CDC США. Реакцию микроагглютинации оценивают как положительную при 4-кратном повышении титра в парных сыворотках острого и реконвалесцентного периодов. Данный вид исследования требует выращенной культуры бактерий Leptospira; метод предоставляет данные о серотипе возбудителя и обладает весьма высокой специфичностью, но при этом низкой чувствительностью. Одобренные к использованию FDA США твердофазный ИФА IgM и РНГА также используются в лабораторной практике и демонстрируют диагностическую эффективность, не уступающую эффективности реакции микроагглютинации.
В некоторых странах производятся и используются в качестве инструментов экспресс-диагностики тест-полоски, применение которых основано на принципе латерального проточного иммуноанализа или иммунохроматографического анализа, однако их рабочие характеристики не прошли достаточной оценки. Диагностика на основе ПЦР является наиболее чувствительным методом исследования в целом, однако с целью достижения максимальной чувствительности может потребоваться комбинированное применение ПЦР и реакции микроагглютинации в сочетании с валидированными на местном уровне твердофазными ИФА. Наличие возбудителей в тканях может быть выявлено с помощью окрашивания серебром по Вартину-Старри или иммуногистохимическими методами.
д) Дифференциальная диагностика (ДД). Как уже было отмечено выше, перечень клинических и лабораторных признаков, на основе которых может быть проведена ДД лептоспироза и других причин развития острой лихорадки, крайне ограничен. ДД основана на оценке других заболеваний, распространенных в данной географической зоне, чаще всего это малярия, лихорадка денге, брюшной тиф, мелиоидоз, болезнь цуцугамуши и другие риккетсиозы. Другие заболевания в рамках ДД включают грипп, вирусные гепатиты, желтую лихорадку, бактериальный и вирусный менингиты, бактериальный сепсис, инфекции, вызванные вирусом Зика, вирусом чикунгунья, и хантавирусную инфекцию.
Высокий уровень настороженности в отношении лептоспироза необходим в эндемичных регионах. Полезными ДК являются инъекция сосудов конъюнктивы, миалгии и признаки кровоизлияния в легкие. Гипокалиемия, повышенные уровни креатинина и КФК, а также тромбоцитопения относятся к неспецифическим признакам, однако также могут свидетельствовать о наличии лептоспироза.
е) Лечение. Основным принципом руководящих документов ВОЗ и общепринятой клинической практики при лечении пациентов с лептоспирозом является раннее применение АБ. Пенициллин, доксициклин или цефалоспорины проявляют одинаковую эффективность; преимущество применения доксициклина заключается в дополнительном воздействии также и на риккетсиозные инфекции. Следует отметить, что, согласно выводам проведенного недавно метаанализа данных пяти РКИ, значимость применения различных классов АБ при лечении лептоспироза остается неопределенной, при этом массив научных данных с уровнем доказательности А является недостаточным для рекомендаций за или против применения АБ при лечении лептоспироза. Необходимо проведение дополнительных РКИ.
Схемы лечения при лептоспирозе легкой степени тяжести включают применение доксициклина (100 мг внутрь 2 р/сут), ампициллина (500 мг внутрь Q6H), амоксициллина (500 мг внутрь Q8H) или азитромицина (1 г внутрь однократно, с последующим приемом 500 мг/сут 2 дня). При лечении тяжелых форм лептоспироза применяют пенициллин в/в (1,5 млн Ед Q6H), цефтриаксон (1 г/сут), цефотаксим (1 г Q6H) или доксициклин (100 мг в/в Q12H). Продолжительность терапии обычно составляет 7 дней. Реакция Яриша-Герксгеймера, фебрильная воспалительная реакция, развивающаяся после начала лечения вследствие элиминации возбудителя из кровеносного русла, может наблюдаться у 20% пациентов, получающих АБТ.
Развитие реакции Яриша-Герксгеймера обусловлено двумя независимыми факторами риска: 1) инфицированием штаммом Leptospira interrogans серогруппы Australis; 2) началом АБТ в первые 3 дня от клинической манифестации заболевания. Соответственно, с момента начала АБТ необходим тщательный контроль состояния пациентов. Ключевыми моментами являются оперативное выявление пациентов с факторами риска и оказание НМП. Лечебные мероприятия должны быть направлены на коррекцию артериальной гипотензии, при этом восполнение ОЦК может минимизировать степень повреждения почек. Лечение пациентов с неолигурической ОПН и гипокалиемией включает мероприятия по восстановлению ОЦК и содержания калия в плазме крови.
Проведение экстренного диализа может быть показано при олигурическом варианте ОПН как методом гемодиализа, так и методом перитонеального диализа. Повторное снятие ЭКГ помогает контролировать развитие аритмий сердца. Для лечения кровоизлияний и ОДН может потребоваться ЭНМП.
ж) Профилактика. Меры профилактики включают мероприятия по очистке систем водоснабжения и канализации с целью защиты населения от контакта с загрязненной водой, а также мероприятия по ограничению загрязнения воды животными-источниками, такими как собаки, свиньи и крупный рогатый скот. Рекомендуется проводить вакцинацию домашних животных и домашнего скота. Важное значение имеет контроль за распространением грызунов.
Работникам, которые по роду профессиональной деятельности контактируют с животными или загрязненной водой или почвой, рекомендуется использовать защитную спецодежду, в частности перчатки и ботинки. Лица, совершающие поездки в эндемичные регионы, должны быть проинформированы относительно контактов с пресноводными источниками. Вакцина для применения у человека в США отсутствует.
Клинические исследования по испытанию вакцины проведены на Кубе, в РФ и Китае; однако параметры безопасности и эффективности вакцины недостаточно изучены.
Профилактический прием доксициклина (200 мг внутрь 1 р/нед) широко применяется у лиц, имевших контакт с загрязненной водой или входящих в группу повышенного риска по заболеванию лептоспирозом. Данный метод профилактики может быть более эффективным с точки зрения снижения риска развития клинически манифестного заболевания при применении у лиц, совершающих краткосрочные поездки с высоким риском заболевания, чем при применении среди жителей эндемичных регионов. Однократный профилактический прием доксициклина в дозе 200 мг может быть эффективным для предупреждения развития лептоспироза при применении среди лиц, пострадавших от наводнений, с наличием рваных ран, полученных после недавно перенесенного наводнения. Необходимо проведение дополнительных РКИ.
РФ. Специфической плановой вакцинации подлежат лица из группы риска профессионального заражения: ветеринарные работники; животноводы; сотрудники зоопарков, зоомагазинов, собачьих питомников, звероводческих хозяйств, предприятий по переработке животноводческого сырья; сотрудники лабораторий, работающие с культурой лептоспир. Профилактическая вакцинация населения против лептоспироза проводится по эпидемическим показаниям*.
P.S. * Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. С. 523-524.
з) Прогноз. Большинство случаев инфекции разрешаются самопроизвольно; медиана летальности среди пациентов, обратившихся за МП, составляет около 2%. Тяжелые случаи лептоспироза ассоциируются с высокими показателями летальности, которые составляют около 12% у пациентов с симптомами ОПН, около 20% — у пациентов с симптомами желтухи, около 60% — у пациентов в возрасте >60 лет. Смертельные исходы чаще наблюдаются в случаях инфекции с симптомами олигурии, легочного кровоизлияния или ОДН. Формы заболевания с поражением глаз, в том числе с развитием хронического увеита, сопровождаются тяжелыми нарушениями функции зрения.
Видео микробиология лептоспир и патогенез лептоспироза
