а) Определение. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — это тромбоцитопения потребления, связанная с механической гемолитической анемией. Классическая пентада симптомов ТТП (тромбоцитопения, анемия, лихорадка, неврологические нарушения и нарушение функции почек) наблюдается у <10% пациентов.
На сегодняшний день у многих пациентов наблюдаются лишь гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Хорошим рабочим определением этого диагноза является тромбоцитопения, сопровождаемая микроангиопатической гемолитической анемией, которая не связана с ОПН на момент проявления, ДВС или другой очевидной причиной.
Низкая специфичность клинических признаков этого заболевания и неспецифические лабораторные отклонения в прошлом затрудняли диагностику ТТП, но она значительно улучшилась с появлением тестирования на дизинтегрин-подобную металлопротеиназу с мотивом тромбоспондина-1, тип 13 (ADAMTS-13, a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, member 13).
В прошлом смертность пациентов с нелеченой ТТП в течение 3 мес составляла 90%. Благодаря современной терапии данный показатель удалось снизить до 10-20%.
б) Патофизиология. Эндотелиальные клетки сосудов обычно секретируют фактор фон Виллебранда, который состоит из мультимеров большого диапазона размеров, включая так называемые сверхкрупные мультимеры. Эти последние формы очень плотно связываются с тромбоцитами даже при низких усилиях сдвига и, следовательно, могут создавать агрегаты тромбоцитов в кровотоке, которые способствуют формированию окклюзионных тромбов микрососудов, что является нежелательным результатом циркуляции сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда.
Однако в крови также обычно присутствует ADAMTS-13, действие которой заключается в расщеплении сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда, тем самым предотвращая окклюзии микрососудов агрегатами тромбоцитов. У многих пациентов с дебютом ТТП во взрослом возрасте наблюдается наличие аутоАТл против ADAMTS-13, что вызывает приобретенный дефицит фермента, допуская циркуляцию тромбогенных сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда. Реже пациенты имеют наследственную и рецидивирующую ТТП (синдром Апшоу-Шульман) вследствие врожденного дефицита ADAMTS-13.
Наследственный или приобретенный дефицит ADAMTS-13 способствует накоплению сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда в плазме, что приводит к активации тромбоцитов и микроваскулярному тромбозу, характерному для ТТП (рис. ниже). Белки нейтрофилов человека, которые высвобождаются из активированных и дегранулированных нейтрофилов во время воспаления, ингибируют протеолитическое расщепление фактора фон Виллебранда посредством ADAMTS-13 и могут провоцировать тромбоз микрососудов у пациентов с приобретенной ТТП.
Патофизиология ТТП. А. Фактор фон Виллебранда синтезируется в эндотелиальных клетках и депонируется в тельцах Вайбеля-Паладе. Далее он собирается в сверхбольшие мультимеры, которые расщепляются после высвобождения в кровоток протеазой ADAMTS-13. Получающиеся в результате более мелкие мультимеры фактора фон Виллебранда могут связываться с тромбоцитами и участвовать в нормальном гемостазе.
Б. У большинства пациентов с ТТП наблюдается сильный дефицит ADAMTS-13 (<10% нормы). Это приводит к накоплению сверхбольших мультимеров фактора фон Виллебранда в кровотоке, которые способствуют чрезмерной адгезии тромбоцитов. Следствием этого является образование гиалиновых пробок больших размеров из фактора фон Виллебранда и тромбоцитов, которые вызывают окклюзию сосудов. ТТП — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; ADAMTS13 — дизинтегрин-подобная металлопротеиназа с мотивом тромбоспондина-1, тип 13
Анализ ферментативной активности ADAMTS-13 является основой диагностики ТТП. Однако многие пациенты могут иметь частичный дефицит ADAMTS-13 без ТТП, в силу чего важен явный дефицит. Уровни ADAMTS-13 <10% нормы с большой вероятностью свидетельствуют о наличии ТТП, тогда как >30% с высокой вероятностью исключают этот диагноз. Уровни в диапазоне 10-30% нормы являются недостаточно информативными.
У некоторых пациентов ТТП развился вскоре после начала приема антиагрегантного ЛС класса тиенопиридинов. У 1:2000 пациентов, принимающих тиклопидин, наблюдается развитие ТТП. У нескольких пациентов с тиклопидин-индуцированной ТТП обнаружили наличие АТл против ADAMTS-13. Результаты нескольких исследований также свидетельствуют о том, что ТТП может возникнуть в результате приема клопидогрела с частотой 1:250 000 человек.
Поскольку частота ТТП в общей популяции составляет 1:100 000 человек, достаточно сложно определить, существует ли значительный риск развития ТТП у пациентов, которым назначают клопидогрел. Также сообщается о том, что прасугрел (производный тиенопиридина) способствует развитию ТТП. Следует отметить, что у некоторых пациентов ТТП может развиться в результате приема ЛС, которые непосредственно повреждают сосудистый эндотелий (например, циклоспорин или такролимус).
У большинства этих пациентов нет ТТП, но есть близкое по клиническим проявлениям заболевание ГУС, которое описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
в) Клинические проявления и диагностика. При ТТП могут иногда присутствовать симптомы кровоточивости на коже и слизистых оболочках, но могут также наблюдаться тромботические события (включая флебит, ИМ или инсульт). У некоторых пациентов присутствует боль в животе, предположительно из-за ишемии кишечника. На момент обращения также могут наблюдаться признаки поражения ЦНС, сонливость и даже кома.
Двумя наиболее отличительными чертами ТТП являются микроангиопатическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Микроангиопатическая гемолитическая анемия представляет собой неиммуноопосредованную гемолитическую анемию, возникшую в результате фрагментации эритроцитов. Наблюдаются типичные для гемолитической анемии результаты лабораторных анализов, которые включают высокий уровень ЛДГ, повышенный уровень непрямого билирубина, низкий уровень гаптоглобина и увеличенное количество ретикулоцитов. Результаты микроскопического исследования мазка периферической крови свидетельствуют о наличии фрагментированных эритроцитов (шистоциты), а также часто наблюдается наличие ранних клеток-предшественников эритроцитов (ядросодержащие эритрокариоциты).
Тромбоцитопения может быть легкой степени тяжести, если заболевание было диагностировано на ранней стадии. Однако при развернутой ТТП количество тромбоцитов может быть <10 000/мкл. В отличие от большинства пациентов с типичной тромбоцитопенией, у которых наблюдается склонность к обильным кровотечениям, у пациентов с ТТП геморрагические осложнения менее выражены. Напротив, у них наблюдается явная предрасположенность к тромбозам. Фактически тромботическое осложнение у пациента с тромбоцитопенией является важным признаком того, что причиной тромбоцитопении может быть ТТП (см. табл. 1). Тромботические окклюзии, как правило, локализованы в терминальных артериолах и капиллярах и состоят в основном из тромбоцитов в просвете поврежденного сосуда.
В отличие от типичных тромбов, окклюзии, обнаруживаемые у пациентов с ТТП, содержат очень мало фибрина и называются «гиалиновыми тромбами». До появления плазмафереза, который в настоящее время используют для лечения этого заболевания, ТТП обычно прогрессировала и вызывала поражение почек, неврологические симптомы и лихорадку. Считается, что эти симптомы являются следствием ишемии и инфаркта пораженных органов. На сегодняшний ТТП часто диагностируют на ранних стадиях, поэтому у пациентов могут наблюдаться только микроангиопатический гемолиз и тромбоцитопения.
г) Лечение. Немедленное начало плазмообмена (плазмаферез с заменой плазмы) позволяет снизить уровень смертности от ТТП с 90 до ~15%. Механизм этого преимущества, вероятно, связан с заместительным эффектом ADAMTS-13. Результаты РКИ продемонстрировали большую эффективность плазмообмена по сравнению с инфузией плазмы в лечении ТТП. Это свидетельствует о том, что некоторые преимущества плазмафереза обоснованы удалением патологического вещества из плазмы пациента. Исходя из предположения, что патогенез большинства приобретенных форм ТТП - опосредованное АТл ингибирование ADAMTS-13, можно выделить два преимущества плазмообмена. Во-первых, данная процедура позволяет удалить патогенные АТл из плазмы. Во-вторых, нормальная плазма, которую вводят пациенту во время плазмафереза, восполняет дефицит ADAMTS-13.
Поскольку у пациентов с ТТП могут внезапно развиваться тромботические явления (включая инсульт и ИМ), а также в силу того, что состояние пациентов может быстро ухудшаться, целесообразно незамедлительно назначить пациенту замещение плазмы. Учитывая заболеваемость и смертность в результате нелеченой ТТП, а также относительно низкий риск процедуры плазмафереза, данную терапию следует начинать, даже если диагноз не установлен, не дожидаясь результатов тестирования ADAMTS-13. Как обсуждается в отдельной статье на сайте, посвященном гемолитико-уремическому синдрому (ГУС) (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), плазмаферез демонстрирует отсутствие эффективности у детей с ГУС, вызванным Шига-токсином, или у пациентов, у которых ГУС развивается в результате приема токсичных для эндотелия сосудов ЛС, таких как XT.
В рамках процедуры плазмообмена замещают один полный объем циркулирующей плазмы. Человеку среднего роста необходимо 20-30 единиц свежезамороженной плазмы на один сеанс плазмафереза. Терапия обычно проводится ежедневно, и пациенты находятся под наблюдением на предмет улучшения уровня тромбоцитов, уменьшения гемолиза, наличия неврологических симптомов, лихорадки и заболеваний почек. Наиболее подходящими лабораторными анализами для ежедневного мониторинга пациента являются ОАК, ЛДГ количество ретикулоцитов и креатинин в сыворотке крови.
При достижении коррекции тромбоцитопении и гемолиза на протяжении нескольких дней можно прекратить плазмаферез совсем либо продолжить выполнять его через день в течение нескольких дней. У большинства пациентов с ТТП ответ наблюдается через 3-5 дней. Как правило, продолжительность терапии составляет 1-2 нед, однако некоторым пациентам необходима куда более продолжительная терапия.
После прекращения сеансов плазмообмена у 1/3 пациентов быстро возникает рецидив. В этом случае необходимо возобновить плазмообмен и, возможно, дополнительно назначить иммуносупрессивные ЛС, например, ГКС.
Результаты ретроспективных исследований свидетельствуют об эффективности ритуксимаба у ряда пациентов. Однако, учитывая, что ритуксимаб способствует снижению выработки АТл через несколько недель или месяцев после начала его приема, его польза в рамках лечения ТТП, по всей вероятности, заключается исключительно в снижении частоты отдаленных рецидивов. Поэтому до сих пор дискутируется необходимость назначать ритуксимаб пациентам с первым эпизодом ТТП.
Плазмаферез может сопровождаться развитием серьезных осложнений, которые часто связаны с использованием ЦВК. Наиболее распространенные представляющие опасность для жизни осложнения терапии плазмаферезом включают гипотонию, бактериемию, кровоизлияние и тромбоз. Особого внимания заслуживают два отдельных осложнения. Во-первых, пациенты, принимающие иАПФ, подвержены гипотензии в результате плазмафереза. Причина заключается в том, что эти ЛС влияют на катаболизм брадикинина. Во-вторых, если у пациента развивается рецидивирующая тромбоцитопения и повышается ТТ в период от нескольких дней до недели после начала лечения, то это может быть не обострение ТТП, а скорее сепсис, связанный с установкой ЦВК. Таким образом, при возникновении раннего рецидива у пациента следует начать тщательное обследование на предмет наличия инфекции.
Каплацизумаб представляет собой одиночный вариабельный домен lg против фактора фон Виллебранда, который ингибирует взаимодействие между сверхкрупными мультимерами фактора фон Виллебранда и тромбоцитами. Результаты РКИ с участием пациентов с ТТП свидетельствуют о том, что введение каплацизумаба (п/к, СрСД 10 мг) во время сеансов плазмообмена и в течение 30 дней после его завершения способствует ускорению разрешения острого эпизода ТТП и снижению частоты достижения комбинированной конечной точки в виде смертности (связанной с ТТП), рецидива ТТП или тромбоэмболического явления.
