а) Сбор анамнеза и физикальное обследование. Тщательный сбор анамнеза имеет первостепенное значение при оценке пациента на предмет возможного системного нарушения свертывания крови. В дополнение к опросу пациента об эпизодах спонтанного кровотечения в прошлом следует также зафиксировать информацию об определенных проблемах, связанных со свертыванием крови. Подозрения на склонность к кровотечениям должны возникнуть, если у пациента в анамнезе есть эпизод обильного кровотечения после операций или травм, включая и события обычного характера, такие как обрезание, тонзилэктомия, роды, менструации, стоматологические процедуры, вакцинации и инъекции.
И, наоборот, не менее важно отметить наличие в анамнезе нормального свертывания крови после таких специфических проблем в недавнем прошлом.
Это может быть лучшим тестом для оценки системного гемостаза, чем любое лабораторное исследование.
В случае пациента, в анамнезе которого отмечалось обильное кровотечение или кровотечение неясной этиологии, первичная цель — определить, в чем его причина: это системная коагулопатия или локальное анатомическое/механическое повреждение кровеносного сосуда. Подобная ситуация чаще всего наблюдается у пациентов с обильным послеоперационным кровотечением, которое может быть следствием либо травмы в результате хирургического вмешательства, либо нарушения коагуляции, либо двух перечисленных причин вместе.
Наличие кровотечения в анамнезе, равно как и обнаружение кровотечений из нескольких мест, позволяет предположить коагулопатию. Тем не менее это не всегда бывает именно так. Даже диффузное кровотечение может быть результатом анатомических нарушений, а не нарушений, связанных с гемостазом. Например, рецидивирующие кровотечения с вовлечением слизистых оболочек различной локализации у пациентов с наследственной геморрагической телеангиоэктазией. И, наоборот, единичное локальное кровотечение может быть дебютом коагулопатии.
При сборе анамнеза необходимо уточнить сведения о сопутствующих системных заболеваниях и приеме ЛП, которые могут влиять на состояние гемостаза. При почечной недостаточности и миелопролиферативных заболеваниях возникают нарушения взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой, страдают качественные возможности тромбоцитов, при болезнях соединительной ткани и лимфомах — тромбоцитопении, при заболеваниях печени — нарушения в системе гемостаза. Прием ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) и других НПВС, которые вызывают неселективное ингибирование ЦОГ, приводит к дисфункции тромбоцитов. Такие ЛП часто отпускаются без рецепта, и пациенты могут не сообщить об их приеме, если не задать им соответствующий вопрос.
Другие ЛП (например АБ) также могут быть причиной склонности к кровоточивости, поскольку они могут вызывать нарушения функции тромбоцитов или тромбоцитопению. Наконец, крайне важно прояснить семейную историю проблем с кровоточивостью. Несмотря на то что положительный семейный анамнез — ключевой признак возможной наследственной коагулопатии, отрицательный анамнез не исключает наследственный характер заболевания. Например, 20% пациентов с классической гемофилией не имеют в семейном анамнезе склонности к кровоточивости.
Часто о незначительных проявлениях кровоточивости сообщают пациенты с выявленными впоследствии лабораторными изменениями гемостаза или без них, создавая трудности для гематологов в определении «значительности истории кровоточивости». По результатам онлайн-анкетирования, 25% опрошенных среди ЗЛ сообщили о носовых кровотечениях, 18% — о легком появлении экхимозов (чаще у женщин), 18% — о продолжительном кровотечении после удаления зуба и 47% — об обильных менструальных кровотечениях (женщины). Для более точной количественной оценки симптома кровоточивости и проведения различий между ЗЛ и пациентами с легкими нарушениями в системе гемостаза совместно с лабораторными тестами предпринимаются попытки использовать шкалу Виченце (Vicenza bleeding score).
Клинические проявления кровоточивости, выявленные при сборе анамнеза и при физикальном обследовании, могут быть характерны для определенных типов коагулопатии (табл. 1). Как правило, у пациентов с тромбоцитопенией, тромбоцитопатией или сосудистой патологией отмечаются кожный геморрагический синдром, кровоточивость поверхностных слизистых оболочек в виде следующих проявлений: петехии, точечные кожные кровоизлияния, которые чаще локализуются на конечностях (характерно для тяжелой тромбоцитопении), экхимозы (обычные кровоподтеки), ЖКК и почечные кровотечения, носовые кровотечения и кровохарканье. При этих типах нарушений гемостаза кровотечение обычно возникает спонтанно или непосредственно после травмы.
Напротив, у пациентов с наследственным или приобретенным дефицитом фактора свертывания крови (гемофилия) или у пациентов, получающих АКТ, наблюдается тенденция к более тяжелым проявлениям геморрагического синдрома (например, гемартрозы, глубокие гематомы, забрюшинное кровоизлияние), которые возникают некоторое время спустя после травмы.
б) Лабораторные тесты:
1. Скрининговые тесты гемостаза. Несколько простых скрининговых тестов используют для первичной диагностики у пациентов с подозрением на коагулопатию: количество тромбоцитов, время кровотечения, ПВ (или его производное МНО), АЧТВ и тромбиновое время. По данным Североамериканской ассоциации специализированных лабораторий свертывания (NASCOLA, The North American Specialized Coagulation Laboratory Association), большинство лабораторий свертывания крови в настоящее время проводят эти тесты в рамках «панели нарушений при кровоточивости».
При тромбоцитопении, выявленной методом электронного подсчета, нужно выполнить микроскопию мазка периферической крови. Псевдотромбоцитопения, лабораторный артефакт скопления тромбоцитов в условиях вне организма (ex vivo), может возникнуть в результате воздействия антикоагулянта этилен-диамина тетрауксусной кислоты, который используется в пробирках для забора крови с целью подсчета форменных элементов, других антикоагулянтов или нефизиологических холодовых агглютининов, действующих при комнатной температуре. Вероятность псевдотромбоцитопении нужно рассматривать всякий раз, когда у пациента без клинических признаков кровотечений неожиданно выявляется очень низкий уровень тромбоцитов.
На псевдотромбоцитопению также указывает наличие скоплений тромбоцитов в мазке периферической крови, и данное состояние подтверждается одновременно нормальным количеством тромбоцитов в пробах крови, полученных из пальца, из пробирок, содержащих другие антикоагулянты, или из пробирки, которая находилась при температуре 37 °C перед подсчетом тромбоцитов. Исследование мазка периферической крови также позволяет выявить причину истинной тромбоцитопении, например наличие фрагментированных эритроцитов при тромботической тромбоцитопенической пурпуре.
Ранее для скрининга нарушений адгезии широко использовался тест «определение времени/длительности кровотечения», при котором определялось время до окончания кровотечения при небольшом надрезе в области внутренней поверхности предплечья (или при проколе скарификатором мочки уха). Но тест демонстрирует наличие ряда проблем, связанных с контролем качества, воспроизводимостью, чувствительностью и специфичностью. Поскольку чаще всего нарушения адгезии возникают при болезни Виллебранда — генетическом нарушении гемостаза, большинство экспертов в настоящее время рекомендуют заменить время кровотечения специальными тестами для болезни Виллебранда при первоначальной оценке пациентов с подозрением на коагулопатию.
Дополнительно при подозрении на функциональный (качественный) дефект тромбоцитов, при наличии геморрагического синдрома с вовлечением кожи и слизистых, к скрининговым тестам можно добавить оценку времени кровотечения in vitro с использованием анализатора функциональной активности тромбоцитов (PFA, platelet function analyzer). Этот и некоторые другие тесты (см. далее) следует выполнять после прекращения приема ЛП, нарушающих функцию тромбоцитов [например, ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) и других НПВС].
Показатель ПВ отражает состояние внешнего и общего путей свертывания крови (факторы VII, X и V; протромбин и фибриноген) (рис. 1). АЧТВ отражает состояние внутреннего и общего путей свертывания крови (высокомолекулярный кининоген; прекалликреин; факторы XII, XI, IX, VIII, X и V; протромбин и фибриноген). Чувствительность ПВ и АЧТВ при обнаружении дефицита фактора свертывания крови может изменяться в зависимости от реагентов, используемых для выполнения этих тестов. По этой причине каждая лаборатория устанавливает свои собственные референсные значения. Тромбиновое время — скрининг на количественный дефицит и качественные дефекты фибриногена плазмы.
Рисунок 1. Классический каскад свертывания крови. Протромбиновое время — показатель целостности внешнего и общего путей, а активированное частичное тромбопластиновое время — целостности внутреннего и общего путей. Дефицит фактора (F) XIII невозможно определить на основании результатов измерения протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени. HMW К — высокомолекулярный кининоген; РК — прекалликреин
В основном нормальные результаты всех этих скрининговых тестов гемостаза по факту исключают наличие какой-либо клинически значимой системной коагулопатии. Но у пациентов с дефицитом фактора XIII может наблюдаться геморрагический диатез тяжелой степени при нормальных показателях скрининговых тестов. При подозрении на это заболевание нужно назначить пациенту специальные тесты, определяющие дефицит фактора XIII. ПВ и АЧТВ позволяют выявить только значительный дефицит факторов свертывания крови, обычно при снижении <30% нормы. При подозрении на дефицит фактора свертывания крови легкой степени — назначить тесты на определение уровней определенных факторов (табл. 2). Редкие нарушения фибринолиза также могут протекать на фоне нормальных показателей скрининговых тестов. Для обнаружения данных нарушений требуются более специфичные тесты.
При выявлении отклонений от нормы при выполнении скрининговых тестов гемостаза возможно, что уточнить диагноз помогут специфичные тесты (рис. 2). Помимо прочего, опубликованы и другие аналогичные алгоритмы.
Рисунок 2. A-В: алгоритмы клинической и лабораторной диагностики пациента при подозрении на системное нарушение свертывания крови (коагулопатии). Перед лабораторным исследованием необходимо выполнить тщательный сбор личного и семейного анамнеза, а также физикальное обследование. PFA — анализатор функции тромбоцитов; БоТП — богатая тромбоцитами плазма; VIII:C — коагулянтная активность фактора VIII; VWF — фактор Виллебранда;У\МР:Ад — антиген фактора Виллебранда; VWF:RCo — активность фактора Виллебранда: кофактор ристоцетина
При получении аномальных результатов скрининга на болезнь Виллебранда, чтобы определить тип болезни, назначают специфичные тесты, включая анализ мультимеров фактора Виллебранда (VWF). При выявлении изменений времени необходимо выполнить агрегометрию светопропускания тромбоцитов (LTA, light transmitission aggregometry), которая отличается более высокой специфичностью, используя панель агонистов (АДФ, адреналин, коллаген, арахидоновая кислота, ристоцетин), которые вызывают характерные изменения пропускания света (или оптической плотности) в центрифугированной богатой тромбоцитами плазме. Агрегометрия светопропускания — «золотой стандарт» тестирования функции тромбоцитов.
Выявление удлинения ПВ и/или АЧТВ — признак дефицита одного или нескольких факторов свертывания крови или наличия ингибитора (рис. 3), обычно это АТл, направленное на один или несколько компонентов системы гемостаза. Обе причины можно определить, используя простой тест на ингибитор, для которого смешивают плазму пациента и нормальную плазму в соотношении 1:1, если в плазме пациента полностью отсутствует определенный фактор (уровень 0%), при ее смешивании в соотношении 1:1 с нормальной контрольной плазмой (уровень 100%) концентрация этого фактора в смеси должна составить до 50%; этого достаточно, чтобы скорректировать удлинение ПВ или АЧТВ. Если определяется наличие ингибиторов, нужно выполнить анализ уровней отдельных факторов свертывания крови, чтобы уточнить причину гипокоагуляции.
Рисунок 3. Подход к оценке пациентов с увеличенным значением протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени
Если смесь 1:1 не позволяет скорректировать показатели ПВ и АЧТВ, то это означает, что в плазме с высокой степенью вероятности присутствует ингибитор и тормозит коагуляцию in vitro в плазме пациента и в нормальной контрольной плазме. Затем следует выполнить специфические тесты, чтобы определить, присутствует ли истинный ингибитор фактора свертывания крови (например, к фактору VIII) или ингибитор — волчаночный антикоагулянт. Удлиненное тромбиновое время с удлинением ПВ или без него и/или АЧТВ — возможный признак количественного или качественного дефекта фибриногена. Их можно различить, выполнив функциональную пробу (метод Клауса) и измерив уровень АГн фибриногена иммунологическим методом. Снижение времени образования фибринового сгустка указывает на функциональные нарушения фибриногена (дисфибриногенемию). Пропорциональное ↓ скорости образования фибринового сгустка и АГн фибриногена предполагает количественный дефицит (гипофибриногенемию, афибриногенемию) (рис. 2).
Новые тесты на свертывание крови, известные как глобальные (общие) тесты, обеспечивают более полную оценку общей способности пациента к свертыванию крови. В настоящее время эти глобальные тесты, включая тест генерации тромбина и тромбоэластометрию, используются лишь в рамках экспериментальных исследований и не применяются в рамках рутинной клинической практики.
2. Глобальные тесты, выполняемые в лабораториях свертывания крови и в стационарных условиях:
- Тест генерации тромбина. Для выполнения теста используют плазму с низким содержанием тромбоцитов или богатую тромбоцитами, полученную путем центрифугирования цельной венозной крови. Генерация тромбина в плазме пациента оценивается путем сравнения с плазмой-калибратором с известной активностью тромбина с использованием автоматического флуоресцентного или хромогенного анализа. Результаты теста в первую очередь демонстрируют общую коагуляционную способность системы гемостаза. Также показана возможность использования теста для эффективного контроля гемостаза на фоне антитромботической терапии. Пока клиническое использование теста ограничено в силу отсутствия валидации.
- Анализ формы волны сгустка. В основе теста лежит оценка АЧТВ с использованием специальных функций гематологического анализатора. Тест является многообещающим в качестве глобального теста на ДВС, а также в качестве метода, обладающего большей чувствительностью в рамках обнаружения дефицита фактора свертывания крови легкой степени. Но в настоящий момент данный метод требует дальнейшей валидации и стандартизации.
- Тромбоэластография. Тест позволяет оценить в полном объеме коагуляцию и фибринолиз в условиях оказания МП. Для этого в настоящее время доступны два типа полуавтоматических коммерческих приборов: анализатор ROTEM (ротационная тромбоэластометрия) и анализатор TEG (тромбоэластография). Тромбоэластография — тест оценки свертывания крови, при котором небольшой заданный объем цельной крови вращается в кювете с добавлением активаторов свертывания, а погруженный внутрь кюветы датчик фиксирует физическое состояние сгустка, так оценивают прочность, эластичность и растворение сгустка. Популярность этой технологии очевидна: безусловно, возможность выполнения экспресс-теста, который обеспечивает немедленный визуальный контроль и анализ параметров образования и лизиса сгустка в режиме реального времени, является привлекательной.
Тест позволяет оценить коагуляцию, фибринолиз и вклад в гемостаз тромбоцитов. Но данные систематических обзоров показывают, что в настоящее время тромбоэластография наиболее востребована в кардиохирургии с использованием искусственного кровобращения, где ее результаты действительно помогают ↓ потребность в трансфузиях компонентов крови. Возможности его использования в других клинических ситуациях изучаются.
- Другие тесты гемостаза в условиях оказания медицинской помощи. Другие специализированные и одобренные коагуляционные тесты включают: активированное время свертывания (ACT, activated clotting time), которое используется для мониторинга гепаринизации экстракорпоральных контуров в ходе кардиологических операций и ЭКМО; МНО для контроля гемостаза у пациентов, получающих агонисты витамина К; и агрегация тромбоцитов, которая оценивается с использованием агрегатометров (например, VeriflyNow).
в) Обследование пациентов без проявлений кровоточивости, но с изменениями результатов коагуляционных тестов. При выявлении отклонений от нормы результатов скринингового обследования гемостаза у пациента без клинических проявлений нарушений в системе гемостаза необходимо определить, являются ли выявленные изменения признаками патологии. Пациенты с врожденным дефицитом одного из факторов контактной фазы активации — XII (XII фактор, высокомолекулярный кининоген, прекалекреин) демонстрируют удлинение АЧТВ, но при этом не имеют тенденции к ↑ кровоточивости. Также удлинение АЧТВ и иногда ПВ типично для пациентов с волчаночным антикоагулянтом, но у них чаще возникают тромботические осложнения. У пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией ↓ тромбоцитов иногда ассоциировано с артериальными и венозными тромбозами, а не с кровотечениями.
Поэтому у пациентов с подозрением на коагулопатию крайне важно изучить клиническую картину, собрать анамнез, выполнить физикальное обследование и скрининговые лабораторные исследования.
г) Обследование пациента перед хирургическим вмешательством. Рутинное скрининговое обследование всех пациентов перед хирургическим вмешательством с определением количества тромбоцитов, ПВ и АЧТВ неинформативно и нерационально, это приводит к ненужным расходам и задержкам выполнения операций. Показатели времени кровотечения, ПВ и АЧТВ перед хирургическим вмешательством не являются предикторами риска кровотечения во время хирургического вмешательства у пациентов, которые не входят в группу повышенного риска. Необходимость проведения скрининговых тестов определяется результатами клинического обследования. Лабораторные тесты и специальные методы оценки гемостаза показаны пациентам, у которых в анамнезе есть сведения о повышенной кровоточивости, что позволяет заподозрить наличие нарушений гемостаза.
Выполнение скриниговых тестов, вероятно, целесообразно в случае отсутствия возможности полноценного сбора анамнеза, а также при выполнении процедур, при которых даже минимальное послеоперационное кровотечение может представлять опасность. В последних рекомендациях по предоперационной оценке гемостаза были выводы, что если у пациента есть риск развития кровотечений, то необходим сбор подробного личного и семейного анамнеза и данных физикального обследования; а пациентам с отрицательным анамнезом и при отсутствии состояний, которые могут повлиять на систему свертывания крови, выполнять скрининговые тесты не следует.
д) Обследование пациента с риском развития состояния гиперкоагуляции. У большинства пациентов с ТЭО гиперкоагуляция носит наследственный характер. У пациентов с врожденной склонностью к гиперкоагуляции (или тромбофилией) обычно первый эпизод венозного тромбоза возникает в старшем юношеском возрасте, но также это может случиться в любом возрасте — от младенчества до глубокого пожилого. У этих пациентов, как правило, наблюдается ТГВ нижних конечностей или ТЭЛА, но образование тромбов может наблюдаться и в других местах. Артериальный тромбоз, как правило, не связан с врожденной склонностью к гиперкоагуляции. У пациентов с артериальным тромбозом, который случился в раннем возрасте или при отсутствии очевидных факторов риска, нужно изменить направление диагностического поиска — оценить возможность развития гиперкоагуляции на фоне васкулита, миелопролиферативного заболевания, гипергомоцистеинемии, АФС или других состояний, способных вызвать системный тромбоз.
Первичные или наследственные состояния гиперкоагуляции возникают в результате специфических мутаций или полиморфизмов, которые приводят к ↓ уровней физиологических антитромботических белков или ↑ уровня прокоагулянтов. Напротив, вторичные или приобретенные состояния гиперкоагуляции представляют собой гетерогенную группу нарушений с комплексным механизмом развития тромботических эпизодов. ТЭО часто провоцируются сочетанием наследственной предрасположенности к гиперкоагуляции и приобретенного гиперкоагуляционного состояния, такого как беременность, иммобилизация или период после операции. Некоторые клинические характеристики указывают на наличие наследственного гиперкоагуляционного состояния (табл. 3). Пациентов с рецидивирующими тромбозами следует обследовать на наличие врожденных гиперкоагуляционных синдромов, в ряде случаев может рассматриваться пожизненная профилактическая АКТ.
Потребность выполнения исследований в случае единичного тромботического эпизода не определена. Показано, что большинство врожденных гиперкоагуляционных состояний, которые определенно ↑ риск первого тромботического эпизода, в лучшем случае лишь слабые предикторы рецидива ТЭО. Поэтому существует мнение, что выявление тромбофилии после первого тромботического эпизода не должно влиять на принятие решения о продолжительности АКТ. Но в силу повышенного риска рецидива ТЭО при наличии мутаций более серьезного характера, которые связаны с протромботическими состояниями (например, дефицитом антитромбина III, протеина С или S), комбинированными наследственными тромбофилиями или АФС, пациентам может потребоваться длительная АКТ. Следовательно, результаты обследования пациентов этой группы после дебюта тромбоэмболии могут менять решение о продолжительности использования антикоагулянтов.
Алгоритм тестирования на тромбофилию после первого эпизода ТЭО представлен в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Пациентам с выявленной врожденной склонностью к гиперкоагуляции необходимо назначать профилактическую АКТ в ситуациях, предрасполагающих к тромботическим осложнениям, например в послеродовом периоде.
Скрининговых тестов для выявления первичных состояний гиперкоагуляции не существует, время же является критически важным фактором для предотвращения диагностических ошибок. На фоне острого тромбоза может ↓ уровень антитромбина, протеина С и протеина S; терапия гепарином также может приводить к ↓ активности антитромбина в плазме; а терапия варфарином приводит к ↓ уровня протеина С и протеина S. Так, может быть ошибочно диагностировано состояние наследственного дефицита в системе свертывания крови. Использование одного из новых антикоагулянтов может также искажать результаты лабораторных тестов, особенно при определении волчаночного антикоагулянта.
За первичным тромботическим эпизодом может скрываться дебют злокачественного заболевания. Этот риск еще более высок в случае рецидивирующего или идиопатического тромбоза. Мнения о необходимости выполнения дополнительного обследования этих пациентов противоречивы. Согласно большинству из них, обследование должно ограничиваться тщательным сбором анамнеза, физикальным обследованием, общим анализом крови с подсчетом форменных элементов и биохимическим анализом, тестом на скрытую кровь в кале, анализом мочи, маммографией (для женщин) и РОГК, с дальнейшим обследованием с учетом любых выявленных отклонений. Согласно другим мнениям, целесообразно в плановом порядке выполнить КТ ГК, БП и ОМТ.
Кроме классического проявления тромботических осложнений в виде ТГВ и ТЭЛА, некоторые другие состояния могут указывать на возможные причины, что позволяет расширить обследование. Мигрирующий поверхностный тромбофлебит (синдром Труссо) или небактериальный тромботический эндокардит с высокой вероятностью свидетельствует о наличии скрытого ЗНО. Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) или тромбоз воротной вены может указывать на наличие миелопролиферативного новообразования или пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Обширный тромбоз НПВ может возникать при почечно-клеточной карциноме. Варфарин-индуцированный некроз кожи с высокой вероятностью свидетельствует о недостаточности протеина С или протеина S.
Рецидивирующий синдром потери плода является характерной чертой АФС, но он также наблюдается при других тромбофилиях.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов - профессор А.Б. Добровольский
