а) Определение. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП, иммунная) представляет собой аутоиммунное заболевание, вызванное циркулирующими антитромбоцитарными аутоАТл. Картина, подобная ИТП, также может наблюдаться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ; при лимфопролиферативных заболеваниях низкой степени озлокачествления, таких как хронический лимфолейкоз; и при ВИЧ-инфекции.
б) Клинические проявления. Первоначально ИТП считалась заболеванием, возникающим преимущественно у женщин молодого возраста. Хотя это описание ИТП наблюдаются у многих пациентов, согласно последним данным, ИТП может возникать у пациентов любого пола и возраста. У большинства взрослых пациентов ИТП носит хронический, рецидивирующий характер.
Совершенно противоположная картина наблюдается у пациентов детского возраста. Как правило, у детей наблюдается острая форма ИТП и значительно реже — хроническая.
В отличие от пациентов с дефицитом фактора свертывания крови, у которых кровотечения локализуются глубоко внутри тканей, у людей с ИТП (или другими нарушениями тромбоцитов) обычно наблюдаются обильные кровотечения, локализованные на коже и слизистых оболочках.
Следовательно, клиницист должен выяснить, наблюдаются ли у пациента носовые кровотечения, кровоточивость десен, небольшие кровоподтеки, гематурия, кровянистый стул или неизмененная кровь в кале. Пациенток женского пола следует также расспросить о наличии несвоевременных или чрезмерных вагинальных кровотечений. В ходе физикального обследования особое внимание следует уделять признакам кровотечений на коже и слизистых оболочках.
Пациента следует тщательно обследовать на предмет наличия петехий (см. рис. ниже) и экхимозов, а также на предмет кровоизлияний под конъюнктиву, в сетчатку и в ГМ.
Петехии. Множественные точечные, не бледнеющие при надавливании эритематозные пятна, обнаруживаемые преимущественно на коже конечностей у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией
в) Диагностика. Результаты ОАК у пациентов с ИТП обычно в норме, за исключением тромбоцитопении, а по результатам микроскопического анализа мазка периферической крови наблюдается только сниженное количество тромбоцитов, размер некоторых из которых может быть больше нормы.
Спленомегалия отсутствует за исключением случаев ИТП как следствия такого основного заболевания, как лимфома, протекающей со спленомегалией. При отсутствии других отклонений (за исключением тромбоцитопении) по результатам ОАК и микроскопического анализа мазка периферической крови, как правило, нет необходимости назначать исследование костного мозга.
Если оно выполнено, аспирации и биопсии костного мозга обычно демонстрируют при ИТП нормальное или повышенное количество мегакариоцитов. В остальном же отсутствуют какие-либо нарушения костного мозга. Такие результаты анализа костного мозга аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов с другими формами тромбоцитопении вследствие повышенного разрушения, такими как лекарственная тромбоцитопения.
Анализы на антитромбоцитарные АТл обладают недостаточной чувствительностью или специфичностью, в силу чего в настоящее время их выполнение не является обоснованным и целесообразным.
г) Лечение. Поскольку считается, что у пациентов с ИТП продукция тромбоцитов увеличивается в результате иммуноопосредованного ускоренного разрушения тромбоцитов, традиционная терапия направлена на сдерживание этого иммунного ответа.
На протяжении большей части второй половины XX в. спленэктомия и ГКС являлись единственными методами лечения ИТП. ГКС, а именно преднизолон (внутрь СрСД 1 мг/кг) или высокие дозы дексаметазона (в/в, пульс-терапия в течение 4 дней в СрСД 40 мг каждые 28 дней в течение нескольких циклов), демонстрируют эффективность; при этом результаты нескольких исследований свидетельствуют о большей эффективности дексаметазона, а результаты других (включая РКИ) не выявляют различий в показателях долгосрочного ответа.
Несмотря на то что ГКС остаются терапией первой линии, другие иммуномодуляторы, такие как в/в-иммуноглобулины, иммуноглобулин человека антирезус Rh0 (анти-D), циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил, дапсон, интерферон и этанерцепт, также демонстрируют эффективность.
Основной механизм и обоснование лечения ИТП основаны на изменении иммунной системы ГКС, спленэктомией или иммуномодуляторами, такими как в/в-иммуноглобулины или анти-D. С недавнего времени ритуксимаб, «гуманизированное» мышиное моноклональное АТл против CD20 (В-клеточный АГн), был добавлен в перечень эффективных терапевтических ЛС. Несмотря на то что ритуксимаб не был одобрен FDA для лечения ИТП, в настоящее время он широко используется вне зарегистрированных показаний у пациентов, демонстрирующих отсутствие ответа на терапию первой линии.
Частота ответа значительно различается в различных исследованиях, в более крупных составляет 28-44%. В исследовании с участием 133 взрослых пациентов с впервые диагностированной ИТП результаты последующего наблюдения <4 лет свидетельствуют о том, что ритуксимаб (в/в 375 мг/м2, 1 р/нед, 4 нед) в комбинации с дексаметазоном (внутрь, СрСД 40 мг, 4 дня) обеспечивает более высокую частоту ответа и более длительное время до рецидива, нежели дексаметазон в качестве монотерапии. Однако терапия [ритуксимаб + дексаметазон] увеличивает количество нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести.
Несмотря на то что у большинства пациентов с ИТП наблюдается компенсаторное увеличение мегакариопоэза в ответ на быстрое разрушение тромбоцитов, вопреки ожиданиям было обнаружено, что плазма крови от некоторых пациентов с ИТП способна подавлять продукцию тромбоцитов. Это стало причиной пересмотра точки зрения относительно того, способствует ли нарушение мегакариопоэза развитию тромбоцитопении при этом заболевании.
Тромбопоэтин представляет собой мощный колониестимулирующий фактор мегакариоцитов и наряду с другими цитокинами способствует увеличению их размера и количеству. При ИТП не наблюдается существенного увеличения уровня тромбопоэтина, что дает основания полагать, что дополнительное назначение тромбопоэтина может способствовать увеличению продукции тромбоцитов и скорректировать тромбоцитопению.
Были разработаны пептиды, которые связываются с рецептором тромбопоэтина и активируют его. Эти агенты носят название агонистов рецепторов тромбопоэтина или ЛС, стимулирующих тромбопоэз. Поскольку эти рекомбинантные ЛС демонстрируют небольшое структурное сходство с нативным тромбопоэтином, они не способствуют образованию аутоиммунных АТл против тромбопоэтина. В настоящий момент FDA одобрено два таких ЛС, а в ряде других стран применяют еще несколько.
Одно из них, ромиплостим, состоит из нескольких копий пептида, связывающегося с рецептором тромбопоэтина, сплайсированных в рекомбинантное АТл. Этот пептидный агонист «конкурирует» с тромбопоэтином за связывание с рецептором тромбопоэтина и активирует рецептор таким же образом, как и эндогенный тромбопоэтин. Другой агонист рецепторов тромбопоэтина - это элтромбопаг. Он представляет собой ЛС, применяемое внутрь, которое активирует рецептор тромбопоэтина путем связывания с трансмембранной областью рецептора.
Оба ЛС (ромиплостим для п/к-введения и элтромбопаг для приема внутрь) способствуют увеличению количества тромбоцитов у ~70% пациентов с ИТП. Примечательно, что эти ЛС увеличивают количество тромбоцитов у пациентов с ИТП с резистентностью к другим методам лечения, включая спленэктомию. Однако сообщается о ряде нежелательных явлений терапии, включая фиброз костного мозга и тромбоэмболию. Следует отметить, что эффект ЛС исчезает вскоре после их отмены*.
P.S. * Имеются данные о длительном сохранении ответа на лечение агонистами тромбопоэтина после их отмены у части больных (Cooper N., Hill Q.A., Grainger J. et al. Tapering and Discontinuation of Thrombopoietin Receptor Agonist Therapy in Patients with Immune Thrombocytopenia: Results from a Modified Delphi Panel. Acta Haematol. 2021; 144 (4): 418-426. doi: 10.1159/000510676).
- Общие принципы терапии идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпуры. Первоначальное лечение ИТП зависит от симптомов и количества тромбоцитов. В случае бессимптомных пациентов с количеством тромбоцитов >30 000/мкл достаточно мониторинга без лечения. При наличии у пациента кровотечений или если количество тромбоцитов <30 000/мкл, рекомендуется начальное лечение ГКС (табл. 5). Если у пациента наблюдается рефрактерность, может потребоваться назначение спленэктомии, других иммуносупрессивных ЛС или одного из новых ЛС, стимулирующих тромбопоэз (табл. 6).
Спленэктомия в течение многих лет демонстрирует эффективность при ИТП с долей стойких полных ответов ~66-70%. У ~50% оставшихся пациентов, у которых спленэктомия не приводит к нормализации количества тромбоцитов, наблюдается частичный ответ, который имеет клиническое значение. К сожалению, спленэктомия неэффективна у 10-15% пациентов. Отсутствует какой-либо тест, позволяющий определить вероятность ответа пациента на это лечение, хотя у пациентов, которые продемонстрировали ответ на первичную терапию ГКС, как правило, наблюдается лучший результат.
Следует отметить, что спленэктомия связана с небольшими долгосрочными рисками инфекций и тромбоза.
Пациентам с ИТП, сопровождаемой тромбоцитопенией тяжелой степени (<5000/мкл) или пациентам с внутренним кровотечением следует немедленно назначить высокие дозы ГКС (пульс-терапия) и в/в-иммуноглобулин. При наличии кровотечений критической степени тяжести наряду с в/в-иммуноглобулином можно назначить пациенту переливания тромбоцитов. Rh-положительным пациентам, которым не выполняли спленэктомию, вместо в/в-иммуноглобулина можно назначить анти-D иммуноглобулины. Однако у некоторых пациентов данное лечение приводит к развитию гемолиза.
