а) Эпидемиология. Особым случаем лекарственно-индуцированной иммуноопосредованной тромбоцитопении, связанной с артериальным и венозным тромбозом, а не с кровотечением, является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Она наблюдается у 2-5% пациентов, получающих нефракционированный гепарин, и у 0,7% пациентов, получающих низкомолекулярный гепарин. ГИТ крайне редко возникает у пациентов, которые принимают только фондапаринукс.
б) Патофизиология. Тромбоциты секретируют белок, называемый тромбоцитарным фактором 4 (PF4, platelet factor 4), который способен связываться с гепарином. ГИТ возникает в результате АТл, которое связывается с комплексом «PF4-гепарин» (рис. ниже). На поверхности тромбоцитов накапливаются большие комплексы АТл, направленных против гепарин-связанного PF4.
Патофизиология гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Тромбоцитарный фактор 4 (PF4) представляет собой белок, который хранится в гранулах тромбоцитов и секретируется тромбоцитами при их активации. Гепарин способен связываться с PF4 и вызывать конформационные изменения в PF4, которые у некоторых пациентов вызывают иммунный ответ, опосредованный антителами. Большие комплексы иммуноглобулина, гепарина и PF4 могут накапливаться на поверхности тромбоцитов и стимулировать их, когда Fc фрагмент антитела взаимодействует с рецептором Fc γRII (FcR) тромбоцитов. После активации тромбоциты способствуют развитию тромбоза. Кроме того, активированные тромбоциты секретируют больше PF4, что способствует закреплению процесса во времени
Иногда эти иммуноглобулины против PF4 связываются с Fc-рецепторами, которые также присутствуют на поверхности тромбоцитов, что приводит к активации тромбоцитов, высвобождению большего количества PF4 и циклу событий, который вызывает стимуляцию производства еще большего количества тромбоцитов. В конечном итоге это также приводит к активации каскада свертывания крови, вероятно, за счет экспозиции тканевого фактора на поверхности активированных макрофагов. Активация тромбоцитов и каскад свертывания крови приводят к образованию тромбов и тромбоцитопении.
в) Клинические проявления и диагностика. При развитии тромбоцитопении у госпитализированного пациента, всегда следует рассмотреть вероятность ГИТ. У пациентов с этим синдромом часто имеется несколько потенциальных причин развития тромбоцитопении (например, инфекции или другие ЛС). По этой причине важно также принимать во внимание эти другие причины.
Согласно результатам РКИ ГИТ, начало развития тромбоцитопении относительно начала терапии гепарином является информативным в рамках установления или исключения этого диагноза. Иммуноопосредованная ГИТ обычно возникает через 4-14 дней после начала введения пациенту гепарина любым способом (тромбоцитопения может даже возникать в результате п/к-инъекций мини-доз гепарина или после воздействия чрезвычайно низких доз после промывания гепарином ЦБК).
Интервал 4-14 дней между воздействием гепарина и развитием ГИТ обусловлен временем, которое требуется иммунному ответу для выработки необходимых АТл против комплекса «гепарин-PF4». У некоторых пациентов, которые ранее получали гепарин в течение последних нескольких месяцев, в кровотоке уже могут присутствовать АТл против комплекса «гепарин-PF4». Следовательно, при повторном начале введения гепарина ГИТ может иметь острое начало, даже в течение первого дня после повторного введения гепарина.
Однако, независимо от того, подвергались ли пациенты воздействию гепарина ранее, АТл к ГИТ, активирующие тромбоциты, могут быть выявлены на момент начала снижения количества тромбоцитов в результате ГИТ.
Уникальное время острого начала ГИТ в течение нескольких часов после повторного воздействия гепарина и более типичное развитие ГИТ в течение 4-14 дней после введения первой дозы гепарина подчеркивают важность тщательного и критического анализа истории болезни для установления диагноза. Подозрения на ГИТ должны возникать в случае любого пациента, у которого тромбоцитопения возникла на фоне терапии гепарином.
Важно отметить, что нормальное количество тромбоцитов находится в достаточно широком диапазоне (140 000-450 000/мкл), и у некоторых пациентов может наблюдаться значительное снижение количества тромбоцитов, но все же оно будет оставаться в пределах нормы. Таким образом, подозрения на ГИТ должны возникнуть при снижении количества тромбоцитов у пациента, принимающего гепарин, более чем на 50%. Подозрения на ГИТ должны возникать в случае любого пациента, у которого на фоне терапии гепарином возникают тромботические явления.
Некоторые специалисты использовали «шкалу 4Т» (4Т scoring system) для клинической оценки вероятности развития ГИТ по причине, отличной от тромбоцитопении. Шкала 4Т представляет собой комбинацию показателей снижения количества тромбоцитов, времени снижения количества тромбоцитов, сопутствующего возникновения тромбоза и других потенциальных причин тромбоцитопении, которые в совокупности позволяют определить вероятность ГИТ, которая подразделяется на низкую, среднюю или высокую.
Несмотря на то что АТл против комплекса «гепарин-PF4» почти всегда наблюдаются у пациентов с ГИТ, их также часто выявляют у пациентов, получавших лечение гепарином, у которых отсутствует данное расстройство (то есть у пациентов без тромбоцитопении или тромбоза). Существуют 2 общие категории лабораторных тестов для диагностики ГИТ: функциональные тесты и иммунологические тесты (табл. 4).
Функциональные тесты позволяют определить, может ли комбинация гепарина и плазмы пациента вызывать агрегацию нормальных тромбоцитов или секрецию серотонина; эти анализы обладают крайне высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью. Иммунологические тесты позволяют выполнить проверку плазмы крови пациента на наличие АТл, которые связываются с комплексом «гепарин-PF4»; эти анализы обладают крайне высокой чувствительностью, но недостаточной специфичностью.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют о наличии хорошей корреляции между количеством присутствующих АТл против PF4 (например, определяемым на основании оптической плотности в ходе ИФА) и вероятностью того, что у пациента имеется клинически значимый ГИТ. Если результаты иммунологического теста отрицательные, это позволяет исключить диагноз ГИТ, а положительный результат функционального теста — его подтвердить. Может пройти несколько дней, прежде чем станут известны результаты теста. Следовательно, на практике результаты этих лабораторных анализов предоставляют только подтверждающую информацию.
Не следует откладывать принятие срочных клинических решений до момента получения результатов данных анализов. Время развития тромбоцитопении по отношению к началу приема гепарина и степени снижения количества тромбоцитов является наиболее важной информацией, необходимой врачу при обследовании пациента с подозрением на ГИТ.
Поскольку потребление тромбоцитов происходит по мере их активации, клиническим проявлением ГИТ является тромбоцитопения. Тем не менее тромбоцитопения редко вызывает кровотечение у пациентов с ГИТ. Напротив, ГИТ является крайне протромботическим состоянием. При ГИТ часто встречаются как венозные, так и артериальные тромбозы. У пациентов с ГИТ, не имевших тромбоза на момент первичного обращения, сохраняется 20-30% шанс его развития в течение следующего месяца. Тем не менее частота клинических событий ГИТ наиболее высока непосредственно после постановки диагноза.
Что еще более важно, результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что прекращение приема только гепарина часто не способствует предотвращению развития новых тромботических явлений.
г) Лечение и профилактика. При подозрениях на наличие у пациента ГИТ следует немедленно отменить прием гепарина. Данная рекомендация также распространяется на п/к-инъекции мини-доз гепарина, промывание гепарином ЦВК и прием низкомолекулярного гепарина; следует удалить даже в/в-катетеры с гепариновым покрытием.
Пациенту следует назначить альтернативные антикоагулянты, такие как прямые ингибиторы тромбина адгатробан или лепирудин (в зависимости от функции почек и печени), низкомолекулярный гепариноид данапароид или недавно представленный прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат (Дабигатран), до тех пор, пока не нормализуется количество тромбоцитов. Несмотря на то что бивалирудин и фондапаринукс не так хорошо изучены (и не одобрены FDA), они рассматриваются в качестве достойных альтернатив. Опубликовано крайне мало исследований с участием групп пациентов с ГИТ, получавших прямые антикоагулянты внутрь. Таким образом, данная группа ЛС недостаточно хорошо изучена, чтобы быть включенной в КР.
Напротив, не рекомендуется назначать пациенту низкомолекулярный гепарин, поскольку такие ЛС могут вступать в перекрестную реакцию с патологическими АТл к ГИТ. При острой ГИТ также не рекомендуется в первое время назначать варфарин в силу его отсроченного терапевтического эффекта и потенциальной возможности способствовать развитию венозной гангрены конечностей. Тем не менее с нормализацией количества тромбоцитов после острого эпизода ГИТ, допускается назначение варфарина с постепенным увеличением суточной дозы с ≤5 мг до достижения МНО в диапазоне 2-3 с продолжительностью приема не менее 4-6 нед, поскольку ГИТ представляет собой фактор риска для развития последующих ТЭО.
Поскольку ГИТ за редким исключением приводит к развитию тромбоцитопении тяжелой степени, пациентам обычно не требуются переливания тромбоцитов. Фактически некоторые сообщения дают основания предполагать, что переливание тромбоцитов действительно способно вызвать ТЭО, однако это предположение остается спорным.
Назначение низкомолекулярного гепарина вместо нефракционированного гепарина в качестве профилактики значительно снижает риск развития ГИТ. Например, согласно результатам одного интервенционного исследования он способствовал снижению частоты ГИТ ≥50%.
