а) Определение. Под термином «тромбоцитопения» подразумевают снижение количества тромбоцитов ниже нормы, обычно <140 000/мкл.
б) Эпидемиология. Благодаря более широкому использованию «рутинного ОАК» все чаще у пациентов без каких-либо симптомов случайно выявляют тромбоцитопению легкой степени тяжести. Трудно определить клиническую значимость тромбоцитопении легкой степени тяжести (количество тромбоцитов находится в диапазоне 100 000-150 000/мкл) при отсутствии других нарушений по результатам ОАК.
Многие и, возможно, большинство из таких людей с хронической тромбоцитопенией легкой степени тяжести представляют собой исключение из популяции с нормальным распределением количества тромбоцитов. Однако у других тромбоцитопения может являться первичным проявлением нераспознанного заболевания. При отсутствии каких-либо других признаков большинству пациентов ставят диагноз ИТП — заболевание, описанное в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Через 10 лет у 10% пациентов с идиопатической тромбоцитопенией легкой степени тяжести развивается ИТП или другое аутоиммунное заболевание. Однако у -90% пациентов по-прежнему будет наблюдаться тромбоцитопения без развития другого расстройства в течение этого периода времени. Можно сделать вывод, что большинство людей с изолированной и бессимптомной хронической тромбоцитопенией легкой степени тяжести просто представляют нижнюю границу нормального распределения количества тромбоцитов. Поэтому международные консенсусные группы установили порог диагностики ИТП при количестве тромбоцитов <100 000/мкл.
в) Патофизиология. Причины тромбоцитопении можно разделить на 3 основные категории: 1) повышенное разрушение тромбоцитов, которое наблюдается при иммуноопосредованных нарушениях; 2) снижение продукции тромбоцитов, как правило, в результате основного заболевания костного мозга или 3) секвестрация тромбоцитов в селезенке, это происходит при состояниях, вызывающих развитие спленомегалии (гиперспленизм).
1. Повышенное разрушение тромбоцитов. При отсутствии спленомегалии наличие повышенного количества мегакариоцитов в нормальном костном мозге является показателем того, что причина тромбоцитопении заключается в повышенном разрушении тромбоцитов. Резкое снижение количества тромбоцитов у пациента также означает, что вероятной причиной является процесс разрушения на периферии. Например, у пациента, у которого во время госпитализации развивается резкая тромбоцитопения, причиной низкого количества тромбоцитов с высокой вероятностью является инфекция или назначение нового ЛС.
Продолжительность жизни тромбоцитов может сократиться в результате неиммунных и иммунных механизмов. Неиммунные причины ускоренного разрушения тромбоцитов включают сепсис, ДВС, ТТП, ГУС, преэклампсию или эклампсию, АКШ и гигантскую кавернозную гемангиому. Тромбоцитопения, возникающая по этим причинам, обычно разрешается по мере лечения основного заболевания, и переливание тромбоцитов требуется редко.
Наиболее частой причиной тромбоцитопении, возникающей на фоне ТТП, ГУС или гепа-рин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), является окклюзия микрососудов или тромбоз, а не кровотечения (табл. 1), в силу чего для лечения этих состояний также редко требуется переливание тромбоцитов. Кроме того, согласно отчетам о клинических случаях, переливание тромбоцитов способствует клиническому ухудшению состояния пациентов с ТТП или ГИТ, в результате чего было выдвинуто породившее споры предположение относительно того, что большинству пациентов с этими двумя конкретными заболеваниями переливание тромбоцитов назначать не следует.
Иммуноопосредованное разрушение тромбоцитов может возникать в результате приема ЛС, сенсибилизации с образованием аллоиммунных АТл или аутоиммунитета. В случае любого пациента с острой тромбоцитопенией всегда следует рассматривать прием ЛС в качестве одной из потенциальных причин. Перечень ЛС, которые потенциально могут являться причиной развития тромбоцитопении, является длинным, тем не менее ЛС, относительно которых представлены убедительные доказательства того, что они способствуют опосредованному АТл разрушению тромбоцитов, включают хинин, хинидин, сульфаниламиды (например, [триметоприм + сульфаметоксазол]), β-лактамные АБ (например, пенициллины и цефалоспорины), ванкомицин, прокаинамид и соли золота. Помимо прекращения приема причинного ЛС, в случае тяжелой тромбоцитопении может потребоваться переливание тромбоцитов.
2. Снижение продукции тромбоцитов. Снижение продукции тромбоцитов является следствием первичных заболеваний костного мозга, таких как острый лейкоз и апластическая анемия; миелофтизических процессов, при которых происходит поражение костного мозга в результате метастатической карциномы, фиброза или других клональных гемопоэтических нарушений; токсин-индуцированной миелосупрессии (например, ХТ или воздействия этанола) или миелосупрессии, индуцированной лучевой терапией; заражения вирусами, такими как ВИЧ, ЦМВ, ВЭБ и ветряная оспа. Тромбоцитопения также возникает в результате нарушения нормальной пролиферации мегакариоцитов в результате миелодисплазии.
Тромбоцитопения, связанная со снижением продукции тромбоцитов, часто сопровождается наличием нарушений лейкоцитов или эритроцитов. Наличие данных нарушений выявляется по результатам ОАК и микроскопии мазка периферической крови. Если в данном случае тромбоцитопения сопровождается кровотечением, то пациенту обычно необходимо назначить лечение переливанием тромбоцитов. Кроме того, при явно выраженном снижении продукции тромбоцитов (≤10 000/мкл), которое не удается легко устранить, следует рассмотреть возможность профилактического переливания тромбоцитов для предотвращения кровотечений.
Однако, как это указано в следующем разделе, профилактическое переливание тромбоцитов представляет собой проблему в силу короткого срока жизни тромбоцитов и возможности выработки аллоАТл, которые способствуют ограничению эффективности последующих переливаний тромбоцитов.
3. Секвестрация тромбоцитов. В норме около 30-40% массы циркулирующих тромбоцитов секвестрируется в селезенке. Ее увеличение вследствие портальной гипертензии или инфильтрации сопровождается увеличением селезеночного пула тромбоцитов. Поскольку гиперспленизм сам по себе редко способствует снижению тромбоцитов <40 000-50 000/мкл, кровотечение при тромбоцитопении вследствие гиперспленизма встречается крайне редко. Кроме того, если у пациента с увеличенной селезенкой количество тромбоцитов <40 000/мкл, следует рассмотреть вероятность наличия другой дополнительной причины тромбоцитопении.
г) Клинические проявления. При отсутствии функциональных дефектов тромбоцитов у пациентов с тромбоцитопенией не наблюдается обильного кровотечения после травмы или операции при условии, что количество тромбоцитов >75 000/мкл. Кроме того, спонтанные кровотечения не наблюдаются у пациентов без других нарушений гемостаза при количестве тромбоцитов >30 000/мкл. Пациенты, у которых количество тромбоцитов <5000-10 000/мкл, имеют высокий риск спонтанного жизнеугрожающего кровотечения.
Однако отсутствует какой-либо абсолютный порог значения количества тромбоцитов, при котором существует риск спонтанного кровотечения в результате тромбоцитопении. Кровотечение может возникать и при более высоком количестве тромбоцитов на фоне лихорадки, сепсиса, анемии тяжелой степени и других нарушений гемостаза, а также в результате нарушения функций тромбоцитов из-за приема ЛС. В нескольких публикациях клинических случаев сообщается, что пациенты с влажной пурпурой (кровотечения из кожи и слизистых оболочек с образованием геморрагических булл) имеют особенно высокий риск внезапных катастрофических кровотечений.
Поэтому очень важно, чтобы врач рассмотрел весь спектр возможных причин развития тромбоцитопении в рамках диагностики и лечения пациента с низким количеством тромбоцитов.
д) Диагностика. Как правило, первым шагом диагностики пациента с низким количеством тромбоцитов является определение того, является ли тромбоцитопения результатом повышейного разрушения тромбоцитов, снижения их продукции или гиперспленизма. На рис. 1 представлен подход к оценке пациентов с хронической тромбоцитопенией. Поскольку отсутствуют какие-либо тесты, позволяющие легко различить 3 вероятные причины тромбоцитопении, крайне важная роль отводится клинической оценке.
Рисунок 1. Системный подход к оценке хронической тромбоцитопении
По этой причине необходимо в обязательном порядке выполнить тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, уделяя особое внимание возможным альтернативным причинам развития тромбоцитопении. Следует с особой тщательностью подойти к выявлению продолжительности симптомов, что позволит определить характер тромбоцитопении у пациента (острая или хроническая). Врачу следует также выяснить, не начинал ли пациент с недавнего времени прием новых ЛС, которые могут вызвать тромбоцитопению в качестве побочного эффекта.
Предварительные лабораторные анализы включают ОАК с подсчетом форменных элементов крови, а также микроскопическое исследование мазка периферической крови. Нарушения количества или морфологии лейкоцитов или эритроцитов могут указывать на наличие системного воспалительного заболевания или патологии в костном мозге; фрагментация эритроцитов может указывать на микроангиопатию, такую как ТТП или ГУС. Скопление тромбоцитов в мазке периферической крови может свидетельствовать о псевдотромбоцитопении.
Данная аномалия обычно возникает из-за АТл, которые связываются с тромбоцитами и, таким образом, агглютинируют их только в присутствии гипокальциемии, вызванной ЭДТА в пробирке для забора крови, или при охлаждении образца крови до комнатной температуры. Повторный подсчет тромбоцитов в образце крови, который был подвергнут антикоагуляции гепарином и хранился в тепле до анализа, позволит исключить этот ложный диагноз. Любое дополнительное тестирование для определения причины тромбоцитопении следует назначать исключительно на основе доступной клинической информации, полученной по результатам сбора анамнеза и физикального обследования пациента.
Например, назначение тестирования на ВИЧ целесообразно при наличии у пациента соответствующих факторов риска. Назначение аспирации и биопсии костного мозга обычно не показано в случае пациента с тромбоцитопенией, у которого остальные показатели по результатам ОАК и микроскопии мазка периферической крови являются нормальными. Однако целесообразно назначить аспирацию и биопсию костного мозга в случае пациентов пожилого возраста, а также пациентов с прогрессирующей тромбоцитопенией или у которых стандартная терапия продемонстрировала отсутствие эффективности.
е) Лечение. В случае пациентов со сниженной продукцией тромбоцитов ключевой составляющей лечения является переливание тромбоцитов. Однако существует ряд специфических причин тромбоцитопении, в случае которых переливание тромбоцитов не всегда является эффективным вариантом терапии.
1. Переливание тромбоцитов. Клиницисты обычно считают «мокрое» кровотечение гораздо более опасным, чем «сухое». К «мокрым» кровотечениям относят носовые кровотечения, кровотечения из десен, ЖКК, кровотечения органов МПС и кровотечения вокруг мест в/в-введения ЛС. К сухой кровоточивости относят кровоподтеки или петехии (рис. 2). Лечение явного влажного кровотечения, которое с высокой вероятностью связано с тромбоцитопенией, обычно осуществляют посредством переливания тромбоцитов. Дискутируется необходимость профилактического переливания тромбоцитов пациентам с отсутствием кровотечения.
Рисунок 2. Петехии. Множественные точечные, не бледнеющие при надавливании эритематозные пятна, обнаруживаемые преимущественно на коже конечностей у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией
Принимая решение относительно лечения пациента с тромбоцитопенией без кровотечений, практикующий врач должен учитывать короткий срок жизни тромбоцитов (10 дней) и срок хранения заготовленных тромбоцитов (5-7 дней), а также вероятность того, что переливания могут способствовать появлению у пациента аллоАТл к АГн тромбоцитов.
Результаты клинических исследований с участием пациентов, получающих лечение острого лейкоза, свидетельствуют о преимуществе профилактического переливания тромбоцитов по сравнению с выполнением данной процедуры только при появлении эпизода кровотечения в случае пациентов с тромбоцитопенией <5000/мкл или 10 000/мкл.
Показания к профилактическому переливанию тромбоцитов перед интервенционными процедурами в основном основываются на клиническом опыте и мнениях экспертов, а не на результатах клинических исследований. Согласно актуальным руководствам, переливание тромбоцитов рекомендовано пациентам с гипопролиферативной тромбоцитопенией, возникшей в результате терапии, у которых количество тромбоцитов ≤10 000/мкл. Профилактическое переливание тромбоцитов также показано пациентам, которым предстоит плановая установка ЦВК (при количестве тромбоцитов ≤20 000/мкл), а также плановая диагностическая люмбальная пункция или обширное плановое хирургическое вмешательство с анестезией, отличной от нейроаксиальной (при количестве тромбоцитов <50 000/мкл) (табл. 2).
Переливание тромбоцитов необходимо осуществлять на протяжении нескольких дней после процедур, когда сохраняется высокий риск возникновения кровотечений или осложнений в результате кровотечений. При хирургическом вмешательстве крайне высокого риска в целях лечения заболеваний ЦНС или офтальмологических заболеваний профилактическое переливание тромбоцитов следует продолжать в течение ≥7-10 дней. В дозе донорской крови содержится около 50 млрд тромбоцитов. При введении такого объема количество тромбоцитов у пациента должно увеличиться на число, равное 20 000/мкл/м2 поверхности тела. Следовательно, переливание 1 дозы взрослому пациенту среднего роста должно увеличить его количество тромбоцитов на ~10 000-12 000/мкл.
Пакеты с тромбоцитами, используемые для переливания, обычно получают путем объединения тромбоцитов, полученных от 4-6 доноров крови. Следовательно, в каждой больнице «дозу» тромбоцитов получают от разного количества доноров.
Большое количество тромбоцитов можно получить от одного донора с помощью технологии афереза (тромбоцитофереза). В силу того что эта технология способствует минимальной потери эритроцитов, тромбоцитоферез позволяет одному донору сдать очень большое количество тромбоцитов (эквивалентное количеству тромбоцитов, полученному из объединения 6 доз донорской крови). Согласно описанию, представленному в следующем разделе, риск аллоиммунизации к АГн тромбоцитов отчасти зависит от количества доноров тромбоцитов. Следовательно, тромбоцитоферез с использованием одного донора позволяет свести к минимуму риск аллоиммунизации.
Было выполнено несколько исследований по изучению количества тромбоцитов, которое следует переливать пациентам с тромбоцитопенией для поддержания гемостаза и минимизации воздействия продуктов крови. Одно из самых крупных таких исследований - многоцентровое исследование дозы тромбоцитов «Стратегия [определения] оптимальной дозы тромбоцитов для лечения тромбоцитопении» (PLADO, Optimal Platelet Dose Strategy for Management of Thrombocytopenia). В рамках этого исследования пациентов с тромбоцитопенией рандомизировали для получения переливаний низкой (110 млрд/м2), средней (220 млрд/м2) или высокой (440 млрд/м2) дозы тромбоцитов в период восстановления кроветворения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Пациентам, получавшим низкие дозы тромбоцитов, переливание требовалось чаще.
Однако на протяжении всего исследования им в целом было перелито меньшее количество тромбоцитов. Важно отметить, что частота кровотечений была аналогичной среди пациентов из всех 3 групп. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что переливание низких доз тромбоцитов (110 млрд/м2 поверхности тела) обладает аналогичной безопасностью, что и переливания больших доз в случае пациентов с гипопроли-феративной тромбоцитопенией, получающих профилактические переливания тромбоцитов.
Следует также упомянуть некоторые осложнения, связанные с трансфузионной терапией тромбоцитами. Во-первых, некоторые пациенты могут демонстрировать аллоиммунизацию к АГн тромбоцитов, что способствует развитию рефрактерности к последующим переливаниям тромбоцитов (подробное описание представлено далее). Во-вторых, существует риск бактериального заражения хранящихся тромбоцитов, что является гораздо более частым осложнением, нежели инфекционный риск, связанный с переливанием эритроцитов. В отличие от эритроцитов, которые хранятся в замороженном виде после сбора из донорской крови, тромбоциты обладают чувствительностью к низким температурам, в силу чего их необходимо хранить при комнатной температуре.
Такой метод хранения способствует большему разрастанию бактерий в пакетах с тромбоцитами для переливания. Бактериальный сепсис в результате переливания крови является одной из наиболее частых причин смертности в США, связанной с переливанием продуктов крови, причем чаще всего - с переливанием тромбоцитов. Следует также отметить, что короткий срок хранения тромбоцитов (около 5-7 дней) обусловлен необходимостью комнатной температуры. В отличие от риска бактериальной инфекции, риск вирусной инфекции при переливании тромбоцитов не выше, чем при переливании эритроцитов. Риск контакта с ВИЧ для одной дозы тромбоцитов составляет <1:1,5-2 000 000, с HBV - <1:200 000, а с HCV - <1:1-2 000 000.
Ранее переливание тромбоцитов было противопоказано при тромбоцитопении, вызванной ТТП или ГИТ. Однако эта рекомендация полностью основана на ретроспективных сообщениях о тромботических явлениях, которые происходили практически непосредственно после переливания тромбоцитов таким пациентам. Эта рекомендация не основывается на результатах РКИ, направленных на решение этой проблемы. Поскольку тромботические явления представляют собой известные осложнения ТТП и ГИТ, трудно определить, возникли ли тромбы у этих пациентов в результате переливания тромбоцитов или в результате риска развития протромботического состояния, что является характерным для ТТП и ГИТ.
В любом случае пациентам с ТТП и ГИТ обычно не показаны переливания тромбоцитов, поскольку при этих заболеваниях риск тромбоза гораздо выше, нежели риск кровоизлияния.
2. Пациенты с рефрактерностью к переливаниям. У многих пациентов не наблюдается оптимального увеличения количества тромбоцитов после переливания. Хотя существуют различные определения рефрактерности к переливанию тромбоцитов, проще всего основывать это определение на времени потери количества тромбоцитов после переливания. В случае наличия подозрений на отсутствие увеличения количества тромбоцитов (от 10 000 до 12 000/мкл на дозу тромбоцитов) следует выполнить пациенту анализ количества тромбоцитов перед следующим переливанием тромбоцитов, через 1 ч после переливания, а затем повторно через 24 ч. Если у пациента через 1 ч после переливания количество тромбоцитов увеличивается, а затем существенно снижается через 24 ч, это является показателем активного потребления тромбоцитов.
Такая картина характерна для пациентов с сепсисом, ДВС, обильным активным кровотечением и иногда лекарственно-опосредованной иммунной деструкцией тромбоцитов, связанной с приемом ЛС. Наилучшая терапия в данном случае заключается в лечении основной причины с продолжением поддерживающей терапии переливаниями тромбоцитов пациента в соответствии с клиническими показаниями. Кроме того, у некоторых пациентов не наблюдается значительного увеличения тромбоцитов даже через 1 ч после переливания. Причиной тому могут быть: 1) гиперспленизм; 2) аутоАТл, которые устраняют не только эндогенные тромбоциты, но также аллогенные донорские тромбоциты (как это наблюдается у пациентов с ИТП или некоторых пациентов с лекарственно-опосредованной иммунной деструкцией тромбоцитов); или 3) алло-АТл, которые вступают в реакцию с АГн перелитых тромбоцитов.
Образование аллоАТл наблюдается у ~20% пациентов, которые неоднократно получали переливание тромбоцитов, и такие пациенты представляют собой одну из самых сложных проблем в трансфузиологии. АллоАТл могут быть направлены против HLA класса I (HLA-A и HLA-B) или против тромбоцитарных АГн, присутствующих на поверхности тромбоцитов. Поскольку считается, что АГн HLA класса II, присутствующие на поверхности лейкоцитов, необходимы для выработки АТл, направленных против АГн HLA класса I, методы удаления лейкоцитов из концентратов тромбоцитов могут минимизировать образование аллоАТл.
Следовательно, фильтры, не пропускающие лейкоциты во время переливаний, демонстрируют эффективность для предотвращения развития рефрактерности к последующим переливаниям тромбоцитов. При появлении у пациента аллоАТл против переливаемых тромбоцитов клиницист и банк крови должны определить, направлено ли аллоАТл против АГн HLA класса I или против специфического АГн тромбоцитов. Если удается определить аллоАТл, можно использовать тромбоциты, полученные от доноров, сопоставимых по АГн HLA класса I или специфическому АГн тромбоцитов. ГКС, в/в-иммуноглобулины, спленэктомия и рекомбинантный фактор Vila, вероятно, не играют никакой роли в рамках поддержания гемостаза у пациентов с тромбоцитопенией, резистентной к переливанию тромбоцитов.
Антифибринолитические ЛС (например, ε-аминокапроновая кислота) могут демонстрировать пользу в рамках лечения пациентов с кровотечениями, преимущественно локализованными в полости рта или органах МПС. Однако антифибринолитические ЛС противопоказаны пациентам с ДВС, поскольку это они могут спровоцировать тромботические явления.
