а) Эпидемиология. Основное клиническое бремя длительно протекающего СД — развитие сосудистых заболеваний, включающих характерные микрососудистые осложнения (ретинопатию, нефропатию, нейропатию), ускоренное развитие атеросклероза средних и крупных сосудов.
СД — основная причина почечной недостаточности, нетравматических ампутаций нижних конечностей, новых случаев слепоты у взрослых в США. В США СД — основная причина развития ИБС, СН, инсульта и находится на седьмом месте среди причин смерти. Развитие микрососудистых осложнений напрямую связано с гипергликемией. К основным факторам риска относятся длительность заболевания, степень повышения уровней глюкозы.
Риск развития осложнений зависит и от других факторов — генетической предрасположенности, сопутствующих заболеваний, например АГ (рис. 1). Микрососудистые осложнения возникают при СД 1-го и 2-го типа. Учитывая, что у большинства пациентов с СД 1-го типа осложнения развиваются в более молодом возрасте, показатель развития осложнений в течение жизни у них выше.
Предположения о центральной роли гипергликемии в развитии осложнений СД высказывали давно. В конечном счете эти предположения подтвердились в ходе знакового исследования по контролю за диабетом и осложнениями (DCCT), отчет о котором вышел в 1993 г. В этом исследовании участвовали 1441 подросток, людей молодого возраста с СД 1-го типа.
Они были в случайном порядке распределены для получения традиционной терапии во избежание гипогликемии/гипергликемии, сопровождающихся симптомами (стандартной на тот момент терапии) или для получения экспериментальной терапии, разработанной с целью достижения значений гликемии, близких к норме. Экспериментальная группа получала интенсивное лечение в виде инъекций инсулина несколько раз в сутки или постоянной п/к-инфузии инсулина, частого самоконтроля уровней глюкозы крови, внедрения подробных алгоритмов, помогающих пациенту определить дозы инсулина в зависимости от принимаемой пищи, уровня глюкозы, ФН.
В ходе этого исследования средний уровень HbA1c в группе интенсивного лечения составил 7,2%, а в группе традиционной терапии — 9%. Результаты DCCT однозначно продемонстрировали значительно более низкие уровни ретинопатии, нефропатии, нейропатии в группе интенсивного лечения и привели к существенным изменениям в подходе к лечению СД в США и во всем мире. Позднее результаты Британского проспективного исследования СД (UKPDS), проведенного в когорте пациентов с недавно установленным диагнозом СД 2-го типа, подтвердили эффективность более интенсивного контроля уровня глюкозы в профилактике микрососудистых осложнений.
Результаты этого и других исследований убедительно доказали, что гипергликемия — движущая сила развития микрососудистого заболевания при СД. Несомненно, долгосрочные исследования последующего наблюдения когорты DCCT продемонстрировали, что полезные эффекты, наблюдаемые в группе интенсивного лечения, сохранялись по меньшей мере в течение 10 лет после окончания исследования, даже после того как уровни HbA1c в обеих группах терапии стали сопоставимыми, что позволяет предположить, что механизмы, лежащие в основе микрососудистых осложнений, определяются преобладающей метаболической памятью.
б) Патофизиология. Повреждение тканей при гипергликемии опосредуется сложными клетками и молекулярными механизмами, которые до сих пор продолжают изучать. На сегодняшний день мы знаем, что в этом процессе участвует множество взаимосвязанных путей. В центре внимания находятся четыре пути, имеющих ключевое значение в развитии васкулопатии (рис. 2).
1. Конечные продукты гликирования. Конечные продукты гликирования (КПГ) — разнородная группа компонентов, формирующихся путем неферментативного взаимодействия глюкозы с аминогруппой белков. Этот процесс in vivo продолжается непрерывно, но при наличии гипергликемии он значительно ускоряется. Тест на определение уровня HbA1c с целью мониторинга гликемии за длительный период разработали на основании наблюдений за гликированием субфракций Hb взрослого типа. Уровни КПГ в сыворотке и тканях (например, в коллагене кожи) коррелируют с сосудистыми осложнениями СД, средними уровнями глюкозы за определенный период времени.
КПГ могут нарушать свойства и функцию долгоживущих белков, например коллагена и эластина, приводя к ригидности сосудистой стенки и увеличению толщины базальной мембраны. КПГ связываются со специальными рецепторами на поверхности клеток (например, с рецепторами КПГ — RAGE-рецепторами), особенно макрофагов, эндотелиальных клеток, и стимулируют активацию сигнальных каскадов, способствующих развитию воспаления, окислительного стресса. Например, взаимодействие между КПГ и RAGE-рецепторами активирует фактор транскрипции NF-кВ, приводя ко множеству патологических изменений в экспрессии генов. КПГ изменяют функцию множества важных белков внутри клеток.
В результате исследований на животных были получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что формирование КПГ — ключевой процесс в гипергликемическом повреждении. Но на данный момент в ходе исследований антиКПГ соединений (например, аминогуанидина) не удалось продемонстрировать их эффективность в предотвращении/ослаблении диабетических осложнений у человека.
2. Повышенная активности полиолового пути. Обычно альдозредуктазный путь играет небольшую роль в метаболизме глюкозы, так как альдозредуктаза обладает низкой аффинностью к глюкозе. Но в условиях внутриклеточной гипергликемии (чаще возникает в тех клетках, которые не могут уменьшать захват глюкозы, например в нейронах и эндотелиоцитах) активность этого пути повышается, что приводит к накоплению осмотически активного сорбитола внутри клеток.
Избыток восстановленных форм никотинамидадениндинуклеотидфосфата и глутатиона приводит к повышению осмолярности внутриклеточной жидкости и увеличению окислительно-восстановительного стресса. В качестве терапевтической стратегии по снижению осложнений СД предложено применение ингибиторов альдозредуктазы. На данный момент отсутствуют данные клинических исследований в поддержку использования указанной группы ЛП, но работа в этом направлении активно продолжается.
3. Активация протеинкиназы С. Внутриклеточная гипергликемия приводит к повышению синтеза диацилглицерола de novo. Это соединение играет большую роль в активации семейства ферментов протеинкиназы С. Активация протеинкиназы С запускает сложную сеть внутриклеточной передачи сигнала, что изменяет экспрессию генов и приводит к усилению ангиогенеза, вазоконстрикции, проницаемости сосудов (путем повышения уровня эндотелиального фактора роста сосудов), активации цитокинов, увеличению объема внеклеточного матрикса. Такие изменения функции клеток сопровождаются развитием микрососудистых осложнений (особенно ретинопатии), атеросклероза.
В клинических исследованиях изучали применение ингибиторов конкретных изоформ протеинкиназы С в качестве ЛП для лечения диабетической ретинопатии, макулярного отека.
4. Повышенная активность гексозаминового пути. В условиях гипергликемии и избыточного окисления жирных кислот повышается количество глюкозы, проходящей через гексозаминовый путь, что приводит к увеличению концентрации глюкозамин-6-фосфата и в конечном итоге к посттрансляционной модификации определенных цитоплазматических и ядерных белков. Это сопровождается увеличением экспрессии ключевых генов, в том числе кодирующих трансформирующий фактор роста (α и β1) и ингибитор активатора плазминогена, подавлением активности эндотелиальной синтазы оксида азота.
Роль гексозаминового пути в развитии специфических осложнений пока неясна, но известно, что этот путь связан с дефектами действия инсулина.
Описанные многочисленные и сложные пути не являются взаимоисключающими, но они взаимосвязаны и могут иметь общий предшествующий процесс — избыточная продукция супероксидов митохондриальной цепью переноски электронов. Супероксиды запускают формирование других активных форм О2, которые могут вызывать повреждение клеток посредством множества разных путей. Данные исследований на животных указывают на то, что коррекция избыточной продукции супероксида, индуцированной СД, может оказывать положительные нисходящие эффекты на множество путей, приводящих к гипергликемическому повреждению тканей, однако это еще предстоит подтвердить в исследованиях с участием человека.
в) Диабетическая ретинопатия. Диабетическая ретинопатия — распространенное патогномоничное микрососудистое осложнение, которое в конечном итоге поражает >50% пациентов с длительно протекающим СД, при этом оно не всегда сопровождается ухудшением зрения. Частота случаев потери зрения в связи с диабетической ретинопатией за последние несколько десятилетий снизилась, поскольку в популяции пациентов с СД улучшился контроль гликемии, АД.
Тем не менее диабетическая ретинопатия остается значимой причиной предотвратимой слепоты, особенно у пациентов с плохим метаболическим контролем. Хроническая гипергликемия сопровождается поражением сосудов и нервной ткани.
К ранним изменениям относятся потеря перицитов сетчатки, утолщение базальной мембраны, изменение кровотока в сетчатке. Через поврежденные капилляры сетчатки «утекают» белки, эритроциты и липиды, приводя к отеку сетчатки. Хроническая гипоксия сетчатки (связанная с окклюзией капилляров) способствует новообразованию сосудов, отличающихся от нормальных, склонных к разрывам. Кровоизлияния, воспаление и рубцы в конечном итоге приводят к тракционной отслойке сетчатки и к постоянной потере зрения (табл. 13).
Диабетическую ретинопатию можно обнаружить методом фундоскопии при расширенном зрачке. К ранним признакам относятся наличие микроаневризм, экссудатов, интраретинальных кровоизлияний. Дополнительные методы обследования, в том числе флуоресцентная ангиография и оптическая когерентная томография, помогают выявить патологическую проницаемость сосудов и макулярный отек — состояния, угрожающие зрению. Всем пациентам с СД рекомендуют регулярно обследоваться у специалиста по глазным болезням (офтальмолога/оптометриста), так как выраженная и потенциально угрожающая зрению ретинопатия может протекать без всяких симптомов.
У пациентов с СД 2-го типа скрининг проводят начиная с момента установления диагноза, так как у них гипергликемия развивается за несколько лет до появления клинических признаков. У пациентов с СД 1-го типа можно начинать проведение скринингов через 5 лет после установления диагноза или в случае начала в детском возрасте, после пубертата. Поскольку во время беременности ретинопатия может быстро прогрессировать, в этот период скрининг и последующее наблюдение должны проводиться более агрессивно (табл. 14).
Как и при других осложнениях СД, интенсивный контроль гликемии может предотвратить развитие диабетической ретинопатии, замедлить ее прогрессирование, снизить долгосрочную потребность в офтальмологических операциях. Однако при прогрессирующем заболевании сетчатки этот метод имеет ограниченное значение. Контроль АД имеет большое значение в профилактике прогрессирования ретинопатии. Имеются данные в пользу того, что блокаторы ренин-ангиотензиновой системы могут быть особенно эффективными.
Лечение диабетической ретинопатии включает лазерную фотокоагуляцию, позволяющую удалить патологические сосуды (снизив риск кровоизлияний), вылечить макулярный отек. Лазерная фотокоагуляция может быть фокальной (используют для лечения клинически значимого макулярного отека/непролиферативной диабетической ретинопатии)/панретинальной (применяют для лечения непролиферативной диабетической ретинопатии тяжелой степени/пролиферативной диабетической ретинопатии). Витрэктомия — хирургическое вмешательство, проводимое с целью удаления кровоизлияний, рубцовой ткани, приводящее к снижению остроты зрения. К нехирургическим методам лечения относятся интравитреальные инъекции ГКС/моноклональных АТл к фактору роста эндотелия сосудов (например, ранибизумаба) с целью лечения макулярного отека.
Обоснованием рутинного скрининга на ретинопатию служит установленная эффективность ее лечения, особенно методом фотокоагуляции, в отношении профилактики потери зрения. Имеются данные, свидетельствующие о том, что лечение фенофибратами замедляет прогрессирование ретинопатии. Однако в США указанная группа ЛП не одобрена к применению по этому показанию. Кроме хорошо изученного воздействия на метаболизм липидов, фенофибраты, по-видимому, обладают выраженными противовоспалительными, антиангиогенными и антиоксидантными свойствами, имеющими значение при заболеваниях сетчатки. Ретинопатия не считается противопоказанием к применению ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) для профилактики ССЗ.
У пациентов с СД встречаются и другие заболевания глаз. У таких пациентов часто развиваются аномалии рефракции, индуцированные повышенным осмотическим давлением, особенно на момент диагностирования СД. Но эти аномалии разрешаются при хорошем контроле гликемии. У пациентов с СД отмечается тенденция к развитию возрастных заболеваний глаз, например катаракты и глаукомы в более молодом возрасте. Кроме того, у пациентов с СД чаще развиваются диплопия и другие расстройства зрения, обусловленные острой мононейропатией с вовлечением черепных нервов (как правило, III или VI).
г) Диабетическая нефропатия. Диабетическая нефропатия остается наиболее распространенной единственной причиной терминальной почечной недостаточности. В западных странах на диабетическую нефропатию приходится до 50% случаев терминальной почечной недостаточности. Более того, за последние несколько десятилетий, несмотря на успехи в контролировании уровня глюкозы и лечении АГ, распространенность ХБП у пациентов с СД снизилась незначительно, если вообще снизилась. В целом у 20-30% пациентов с СД 1-го и 2-го типа развиваются признаки нефропатии.
При этом у пациентов с СД 2-го типа терминальная почечная недостаточность развивается в меньшем проценте случаев, что может быть обусловлено конкурирующей летальностью от ССЗ, из-за которой меньшее число пациентов доживает до терминальной почечной недостаточности. В связи со значительно большей частотой встречаемости в популяции большинство пациентов с СД, обращающихся в медицинские учреждения по поводу терминальной почечной недостаточности (для проведения диализа/трансплантации), страдают СД 2-го типа. Значимый фактор риска развития диабетической нефропатии — продолжительность и тяжесть гипергликемии, но имеются данные, свидетельствующие о различной генетической предрасположенности.
Например, у афроамериканцев и лиц с семейным анамнезом СД/заболеваний почек, не связанных с СД, отмечается более высокий риск развития диабетической нефропатии. Неоднократно сообщалось о связи инсерционно-делеционного полиморфизма гена, кодирующего АПФ, с повышенным риском диабетической нефропатии. Но выявлены также варианты генов, участвующих в полиоловом пути, метаболизме липидов, воспалительных цитокинов, в процессе ангиогенеза, развитии окислительного стресса.
Диабетическая нефропатия развивается в течение нескольких лет/десятилетий. Появлению клинических признаков предшествует длительный «немой» период, после которого наблюдается более быстрое прогрессирование до явного заболевания почек. Согласно классическим представлениям, отличительный признак диабетической нефропатии — развитие протеинурии, что связано с изменением проницаемости базальной мембраны клубочков, повышением внутриклубочкового давления. Первый клинический признак начинающейся нефропатии — развитие альбуминурии. При этом в первое время альбумин выводится в небольшом количестве (микроальбуминурия, соотношение альбумин/креатинин в моче — 30-300 мг/г), а затем развивается явная протеинурия, иногда ее показатели соответствуют нефротическому синдрому (>2 г/сут).
В фазе микроальбуминурии СКФ сохраняется, но параллельно с протеинурией начинает снижаться, приводя к развитию терминальной почечной недостаточности через 5-15 лет после первого обнаружения патологической экскреции альбумина. Последние данные свидетельствуют о том, что ХБП при СД — более неоднородная группа заболеваний, чем считали ранее, у некоторых пациентов прогрессирующая до тяжелых стадий на фоне отсутствия альбуминурии (рис. 3). При СД заболевание почек без альбуминурии, по-видимому, с большей вероятностью развивается у пожилых пациентов с СД 2-го типа. Отчасти это может быть связано с наличием множества факторов риска, в том числе АГ, ожирения, дислипидемии. Кроме того, микроальбуминурия не обязательно прогрессирует.
Рисунок 3. Развитие диабетической нефропатии. Подробности приведены в тексте. СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ТПН — терминальная почечная недостаточность. * — изменение скорости клубочковой фильтрации и альбуминурия могут прогрессировать независимо друг от друга. Это значит, что у пациента может быть микро-/макроаль-буминурия даже при нормальных или даже слегка повышенных показателях скорости клубочковой фильтрации. Но макроальбуминурия, как правило, сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации и высоким риском прогрессирования до терминальной почечной недостаточности
У некоторых пациентов она регрессирует до нормы или стабильно сохраняется на невысоком уровне. Персистирующая и прогрессирующая альбуминурия указывает на высокий риск развития нефропатии с клиническими проявлениями. Для диабетической нефропатии характерны такие патологические изменения, как утолщение базальной мембраны клубочков и повышенное накопление внеклеточного матрикса, приводящее к расширению мезангия, появлению классических узелков Киммелстила-Уилсона.
Пациентам с СД необходимо ежегодно проводить скрининг на поражение почек, включающий определение уровня альбумина в образце мочи методом высокочувствительного иммуноанализа с целью выявления микроальбуминурии, определение уровня креатинина сыворотки с целью вычисления расчетной СКФ. При умеренно повышенных показателях соотношения альбумин/креатинин в моче (30-300 мг альбумина на 1 грамм креатинина) результат исследования необходимо подтвердить 2-3 раза, так как повышение этого показателя нередко бывает преходящим и может не иметь клинического значения.
Данные DCCT и других исследований убедительно доказывают, что агрессивный контроль гликемии может предотвратить развитие диабетической нефропатии и замедлить прогрессирование микроальбуминурии. Но нет достаточных данных в пользу того, что контроль гликемии может повлиять на течение уже возникшей клинически значимой альбуминурии (>300 мг/сут) и пониженной СКФ. Центральный компонент лечения пациентов с альбуминурией (микро-/клинически значимой) — интенсивный контроль АД, предпочтительно с помощью блокаторов ренин-ангиотензиновой системы.
На фоне применения иАПФ и блокаторов рецептора ангиотензина продемонстрировано замедление прогрессирования диабетической нефропатии. Эти группы ЛП рекомендуют пациентам с альбуминурией, даже в отсутствие АГ. Несмотря на первоначальный энтузиазм, комбинированная терапия иАПФ и блокаторами рецептора ангиотензина не рекомендуется в связи с высокой частотой случаев развития гиперкалиемии, острого повреждения почек. Для контроля АД у пациентов с АГ при необходимости в качестве дополнительных ЛП можно использовать блокаторы кальциевых каналов, диуретики и β-адреноблокаторы. Отсутствуют достаточные данные в поддержку применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с СД и нормальным АД и нормоальбуминурией. Несмотря на это, применение указанной группы ЛП может быть терапевтически обоснованным у пациентов, которые не могут достичь достаточного контроля гликемии.
Раньше пациентам с нефропатией рекомендовали ограничивать потребление белка. Однако последние исследования не продемонстрировали влияния низкобелковой диеты на быстроту ухудшения СКФ.
д) Диабетическая нейропатия. Диабетическая нейропатия — распространенное осложнение СД. Риск развития этого осложнения в течение жизни оценивают в 50%. Диабетическая нейропатия может проявляться различными синдромами, в том числе радикулоплексопатией и автономной нейропатией, но наиболее распространенная форма — характерная дистальная симметричная полинейропатия. Несмотря на высокую распространенность, таких симптомов/поражений, которые были бы характерны только для СД, не существует, и может быть трудно отдифференцировать диабетическую нейропатию от нейропатии, связанной с другими причинами.
Этиология дистальной симметричной полинейропатии, как и этиология других микрососудистых осложнений, связана с гипергликемией. В исследовании DCCT это было продемонстрировано резким (на 60%) снижением риска развития нейропатии в группе интенсивного лечения. В последнее время высказывают предположение о том, что патогенез дистальной симметричной полинейропатии при СД 2-го типа может различаться, а дислипидемия и инсулинорезистентность могут вносить свой вклад.
Эта точка зрения подтверждается в основном отрицательными результатами в отношении нейропатии у пациентов, участвующих в клинических исследованиях по изучению интенсивного контроля глюкозы при СД 2-го типа [например, в исследовании «Меры по контролю сердечно-сосудистого риска при СД» (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) и в «Совместном исследовании Управления по делам ветеранов» (VA Cooperative study)], а также тем фактом, что уже на стадии преддиабета и при метаболическом синдроме наблюдается повышенная распространенность дистальной симметричной полинейропатии.
Клинические проявления дистальной симметричной полинейропатии включают: боль, парестезии, онемение, возникающие, как правило, сначала в стопах, затем распространяясь в проксимальном направлении в виде «чулок и перчаток». Потеря чувствительности, которую пациент может не заметить, — значимый фактор риска падений в связи с неустойчивостью походки. Кроме того, изменение механики стопы, неспособность ощутить повторные травмы/другие повреждения стопы могут приводить к появлению трофических язв, развитию неконтролируемых инфекций, к ампутациям. У некоторых пациентов нейропатическая боль может быть очень сильной, инвалидизирующей и приводить к значительному снижению качества жизни.
Дистальную симметричную полинейропатию диагностируют при наличии классических симптомов, при утрате способности ощущать давление нейлонового монофиламента (монофиламента Семмеса-Вайнштейна), нарушении вибрационной чувствительности или потере чувствительности к булавочному уколу. В некоторых случаях показаны исследование проводимости/ЭМГ с целью ДД дистальной симметричной полинейропатии и радикулопатии. В настоящее время возможности лечения ограничиваются контролем метаболических факторов риска (например, уровня глюкозы, липидов) и симптоматической терапией. Лечение хронической боли при дистальной симметричной полинейропатии — непростая задача — применяют ТЦА, СИОЗСН, противоэпилептические ЛП (например, габапентин, прегабалин). Опиоиды не особенно эффективны — высока вероятность развития зависимости.
К другим формам диабетического повреждения нервов относятся нейропатия с преимущественным поражением тонких нервных волокон, радикулоплексопатия (диабетическая амиотрофия), некомпрессионная радикулопатия, множественный мононеврит. Автономная нейропатия может проявляться гастропарезом, задержкой мочи, эректильной дисфункцией, сосудомоторной дисфункцией (как правило, в виде изолированного ангидроза конечностей или в сочетании с гипергидрозом туловища), нарушениями ритма сердца, расстройством моторики кишечника (диабетической диареей/запором). Самая опасная форма диабетической автономной нейропатии — кардиальная автономная нейропатия с ее типичными клиническими проявлениями: тахикардия в покое, снижение вариабельности сердечного ритма, ортостатические изменения АД.
Пациенты с кардиальной автономной нейропатией входят в группу высокого риска по ИМ, ХСН, внезапной сердечной смерти.
е) Диабетическая стопа. Нарушение чувствительности, обусловленное периферической нейропатией, в сочетании со сниженной перфузией тканей на фоне атеросклероза крупных сосудов (заболевания периферических артерий)/микрососудистой дисфункцией могут привести к появлению трофических язв, развитию инфекции и в конечном итоге к ампутации нижней конечности. В типичном случае на подошвенной поверхности стопы, часто — под головками плюсневых костей, развивается трофическая язва (нередко окруженная формирующейся мозолью). Трофические язвы могут медленно заживать в связи с повторными травмами при ходьбе и нарушенным кровотоком. Гипергликемия может нарушать процесс заживления ран, так как воздействует на миграцию, функции лейкоцитов.
В отсутствие защитной чувствительности нагноение инфицированной язвы может продолжаться несколько недель, в конечном итоге проникая в кость и приводя к развитию остеомиелита. Изменение механики стопы может приводить к повторным переломам (которые, как правило, не диагностируют), нарушающим нормальную архитектуру стопы. В результате развивается классическая стопа Шарко.
Для многих пациентов самым пугающим осложнением СД является ампутация. В большинстве случаев ее можно избежать, но это требует настороженности как со стороны пациента, так и со стороны медицинских специалистов. Рутинный осмотр стопы, особенно у пациентов с признаками потери чувствительности, следует проводить при каждом визите к медицинскому специалисту. Пациентам нужно рассказывать о необходимости ежедневно осматривать стопы на наличие трещин, трофических язв, признаков воспаления.
Не следует ходить босиком (даже дома), на улице нужно носить обувь, защищающую от травм (избегать сандалий). Термические повреждения можно предотвратить, отказавшись от прикладывания грелок/ бутылок с горячей водой к стопам. При потере чувствительности, деформациях стопы, избыточном формировании мозолей, наличии незаживающих язв необходимо подумать о направлении пациента к подиатру. Трофические язвы лечат агрессивным хирургическим иссечением некротизированных тканей и, при наличии инфекции, системными АБ (на основании результатов культурального исследования отделяемого с инфицированных тканей). Для заживления раны может потребоваться разгрузка с помощью специальной обуви, ортезов, лонгет.
К дополнительным методам лечения относятся использование тромбоцитарного фактора роста в формах для местного применения, биокожи, гипербарической оксигенации, лечение ран с использованием отрицательного давления. Эффективность ни одного из этих методов в отношении заживления ран не была убедительно доказана.
ж) Другие сопутствующие заболевания. У пациентов с СД может развиваться множество отклонений, связанных с уровнями электролитов и КЩС, даже в отсутствие кетоацидоза/гиперосмолярности. Например, при почечном канальцевом ацидозе 4-го типа гиперкалиемия может потребовать изменения диеты и медицинского вмешательства.
Имеется большое количество расстройств, которые хотя традиционно не считаются осложнениями СД, но у пациентов с СД встречаются чаще, протекают более тяжело. Для этих расстройств характерна предполагаемая/установленная связь с гипергликемией. К указанным расстройствам относятся заболевания периодонта, деменция альцгеймеровского типа и заболевания опорно-двигательного аппарата, например ограничение подвижности суставов, адгезивный капсулит, контрактура Дюпюитрена, щелкающий палец (теносиновит сгибателей). Принято считать, что у пациентов с плохо контролируемым СД отмечается повышенная склонность к инфекциям, особенно грибковым. При СД описаны дефекты иммунной функции (нарушение хемотаксиса нейтрофилов), но неясно, встречаются ли эти дефекты при достаточно контролируемом СД и способствуют ли они развитию инфекции с клиническими проявлениями.
У женщин с СД, по-видимому, отмечается повышенная частота остеопоротических переломов, даже несмотря на нормальную/повышенную плотность костной ткани. Кроме того, появляются убедительные данные в пользу того, что у людей с СД повышается частота некоторых ЗНО (например, ПЖЖ, эндометрия, толстой, прямой кишки, МЖ).
