а) Определение. Гипогликемия — достаточно распространенное в клинической практике отклонение биохимических показателей крови. Оно чаще встречается у новорожденных, младенцев и детей, чем у взрослых.
Неадекватное лечение гипогликемии может привести к тяжелым последствиям, таким как судороги, необратимые поражения ГМ и летальный исход. Особое внимание следует обратить на новорожденных с персистирующей формой гипогликемии, у них имеется повышенный риск мозговых нарушений в случае позднего установления диагноза и начала эффективного лечения.
Гипогликемия новорожденных, младенцев и детей отличается от таковой у взрослых в достаточно важных аспектах. Во-первых, она зачастую обусловлена врожденной или генетической патологией, например нарушением секреции инсулина, либо различными метаболическими и эндокринными заболеваниями.
Во-вторых, в критическом периоде, с первых по третьи сутки после рождения, низкая концентрация глюкозы в плазме — частый вариант нормы, поэтому бывает трудно выявить то меньшинство, у которых имеется генетическое заболевание, ассоциированное с гипогликемией. Важность своевременного выявления и лечения гипогликемии у новорожденных подчеркивается полученными данными о том, что развитие осложнений, которых можно было бы избежать при ранней диагностике и назначении терапии, наблюдается в 25-50% случаев врожденного гиперинсулинизма.
Современные КР для взрослых пациентов определяют гипогликемию как низкую концентрацию глюкозы в плазме (или сыворотке крови), сопровождающуюся симптомами или признаками, в том числе нарушением функции ГМ. Поскольку клинические проявления и симптомы гипогликемии неспецифичны, невозможно установить единственное определенное значение концентрации глюкозы, которое бы однозначно оценивалось как гипогликемия.
Сниженная концентрация глюкозы в плазме крови иногда возникает в результате нарушения техники выполнения анализа (например, если кровь была взята в пробирку, не содержащую ингибитор гликолиза, либо отделение плазмы от форменных элементов крови проведено несвоевременно).
По этой причине в КР для взрослых пациентов подчеркивается важность триады Уиппла, на основании которой подтверждается состояние гипогликемии: 1) симптомы и/или признаки, характерные для гипогликемии; 2) низкая концентрация глюкозы плазмы крови; и 3) разрешение симптомов и признаков в ответ на повышение концентрации глюкозы.
Поскольку некоторые циркулирующие вещества, такие как кетоновые тела, могут потребляться ГМ в качестве источника энергии, низкая концентрация глюкозы иногда наблюдается у ЗЛ во время долгого голодания, особенно женщин и детей, без выраженной симптоматики. Общество детских эндокринологов США недавно выпустило КР по диагностике и лечению устойчивой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей.
Цель настоящей и следующей статей на сайте — изложить основные принципы физиологических и биохимических процессов, ассоциированных с поддержанием нормального уровня глюкозы в крови, описать роль контррегуляторных гормонов, рассмотреть различные причины гипогликемии у взрослых и детей и, наконец, обсудить варианты тактики ведения таких пациентов.
б) Патофизиология:
1. Физиологические и биохимические изменения на фоне голодания:
1.1 Резюме. Концентрация глюкозы — результат сбалансированных биохимических процессов по ее выработке и потреблению. Поступление глюкозы в организм осуществляется тремя путями: 1) всасывание в кишечнике после потребления углеводов с пищей; 2) гликогенолиз, расщепление гликогена, полимерной формы хранения глюкозы; и 3) глюконеогенез, образование глюкозы из предшественников (лактат, пируват, аланин, глутамин и глицерин).
В норме выход в кровоток эндогенной глюкозы и ее поступление в инсулин-зависимые ткани (скелетные мышцы, жировая ткань и печень) — строго регулируемый процесс, поэтому, несмотря на потребление пищи и периоды голодания, концентрация глюкозы в плазме остается примерно на одном и том же уровне, 3,8-6 ммоль/л (70-110 мг/дл). На рис. 1 представлены основные этапы обмена глюкозы.
Рисунок 1. Биохимические основы обмена глюкозы
В норме глюкоза выступает в качестве основного источника энергии для ГМ. В отличие от других тканей, ГМ не способен окислять жирные кислоты и синтезировать/депонировать глюкозу для последующего использования. Он зависит от ее постоянного поступления с током крови. Учитывая важность функционирования ГМ для жизнеобеспечения и вышеперечисленные факты, вполне закономерно, что сформировались физиологические механизмы поддержания нормальной концентрации глюкозы в плазме.
1.2 Изменения на фоне голодания. Во время голодания базальная скорость выработки глюкозы печенью (2,2 мг/кг в минуту у ЗЛ после ночного голодания) точно соответствует потреблению глюкозы различными тканями. У новорожденных эта скорость гораздо выше (~6 мг/кг в минуту), поскольку вес их ГМ >по отношению к МТ. ГМ потребляет 2/3 базального количества глюкозы. Оставшаяся 1/3 идет на использование эритроцитами, мозговым веществом почки, часть утилизируется мышцами и жировой тканью.
Выработка глюкозы в печени осуществляется за счет гликогенолиза и глюконеогенеза. В эндогенном синтезе глюкозы также принимает участие почечный глюконеогенез. Расщепление запасов гликогена в печени — легкодоступный источник свободной глюкозы. Однако в среднем у взрослого человека этот процесс способен обеспечить потребность в свободной глюкозе на <8 ч (у новорожденных <4 ч). Учитывая ограниченные возможности гликогенолиза, процесс глюконеогенеза остается знаковым для сохранения запасов гликогена во время ночного голодания.
Ключевые ферменты глюконеогенеза — пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа и фруктоза-1,6-бифосфатаза. Мышечная и жировая ткань, для которых глюкоза служит источником питания, во время длительного голодания снижает потребление глюкозы и удовлетворяет энергетические потребности за счет β-окисления жирных кислот. Кроме того, в результате протеолиза мышцы обеспечивают печень аминокислотами, которые служат сырьем для глюконеогенеза и получения в результате глюкозы.
Гормональные изменения во время голодания (снижение уровня инсулина и повышение контринсулярных гормонов) стимулируют кетогенез. Кетоны становятся главным источником питания ГМ, когда снижается поступление глюкозы. Это приводит к уменьшению скорости глюконеогенеза, необходимого для поддержания концентрации глюкозы в плазме, и снижению потери белка.
1.3 Изменения во время приема пищи. После приема пищи концентрация глюкозы возрастает, что стимулирует секрецию инсулина островками Лангерганса и подавляет секрецию глюкагона α-клетками ПЖЖ. За счет действия гормонов прекращается эндогенная печеночная выработка глюкозы, в печени, мышцах и жировой ткани потребление глюкозы возрастает. Ее концентрация постепенно возвращается к уровню, который был после всасывания, когда выработка эндогенной глюкозы соответствует объему потребления периферическими тканями.
2. Контринсулярный гормональный ответ на гипогликемию. Контринсулярные гормоны играют ключевую роль в поддержании нормальной концентрации глюкозы в плазме. Контринсулярный гормональный ответ на снижение концентрации глюкозы в плазме заключается в подавлении секреции инсулина и стимуляции выработки глюкагона, адреналина, норадреналина, кортизола и СТГ. Секреция глюкагона стремительно возрастает в ответ на снижение уровня глюкозы в плазме. Согласно исследованиям, это основной механизм защиты от острой гипогликемии.
СТГ и кортизол обладают множественным эффектом на метаболизм глюкозы, в частности, под их действием возрастает скорость глюконеогенеза, также они выступают антагонистами инсулина. У взрослого человека пороговый показатель гликемии, при котором активируются контринсулярные гормоны, такие как СТГ и кортизол, находится в пределах или чуть ниже нормальной концентрации глюкозы и несколько выше, чем пороговый уровень, когда начинают проявляться симптомы гипогликемии. Это означает, что секреция СТГ и кортизола усиливается в ответ на концентрацию глюкозы, находящуюся в пределах нормальных значений, и такое повышение обратно пропорционально минимальному показателю гликемии. На рис. 2 изображено действие регуляторных контринсулярных гормонов.
Рисунок 2. Роль контринсулярных гормонов, гликогенолиза, глюконеогенеза в обмене глюкозы
Секреция инсулина β-клетками ПЖЖ у ЗЛ ингибируется при концентрации глюкозы плазмы крови <4,0 ммоль/л (72 мг/дл). Ввиду ослабления секреции инсулина и исчезновения его подавляющего влияния на панкреатические α-клетки незамедлительно усиливается выработка глюкагона. Он воздействует на клетки печени, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез. По мере дальнейшего снижения концентрации глюкозы [~3,8 ммоль/л (68 мг/дл)] происходит выброс адреналина и норадреналина надпочечниками и нервными окончаниями напрямую в интерстиций, что ведет к дальнейшему подавлению секреции инсулина, повышению секреции глюкагона, снижению периферического потребления глюкозы мышцами, стимуляции липолиза в жировой ткани.
Также в качестве ответной реакции усиливается выработка СТГ и кортизола, если концентрация глюкозы снижается до ~3,7 ммоль/л (66 мг/дл). Они же запускают адаптивный ответ на гипогликемию (например, при длительном голодании); на начальных этапах их эффект на повышение уровня гликемии наступает медленно, в течение нескольких часов. Гормональная перестройка стимулирует липолиз, кетогенез и глюконеогенез. Кортизол и СТГ обладают пермиссивным эффектом на клетки печени, что необходимо для их нормальной чувствительности к глюкагону и адреналину. У ЗЛ описанная система способствует тому, что гипогликемия наступает редко, только при длительном голодании или чрезмерных ФН.
Прием некоторых ЛП, а также заболевания могут угнетать секрецию контринсулярных гормонов или их активность, что повышает риск гипогликемии.
Активация контринсулярных гормонов зависит от точного распознавания снижения уровня глюкозы в плазме. Это достигается комплексной слаженной работой различных глюкозочувствительных механизмов как в периферической, так и в ЦНС. Колебания глюкозы в периферической крови определяются глюкозочувствительными нейронами в полости рта, кишечнике, портальной/брыжеечной вене и в каротидном синусе. Нейроны брыжеечной и воротной вены воспринимают изменения глюкозы в крови перед ее поступлением из кишечника в печень.
После чего информация по блуждающему нерву и спинному мозгу передается в нижнюю часть ствола ГМ, а затем в гипоталамус. Надо отметить, что гипоталамус ввиду его близкого расположения к третьему желудочку и срединному возвышению способен анализировать показатели периферической крови, в том числе уровень глюкозы, а также гормонов, таких как инсулин и лептин. Несмотря на описанную сложную сеть сенсоров глюкозы ЦНС и периферической НС, важнейшая роль при развитии гипогликемии остается за ГМ, точнее говоря, за вентромедиальным гипоталамусом. В нейронах вентромедиального гипоталамуса имеются те же глюкозочувствительные механизмы (например, глюкокиназа, АТФ-чувствительные калиевые каналы), что и в β-клетках ПЖЖ.
в) Клинические проявления:
1. Симптомы гипогликемии. Симптомы гипогликемии отражают реакцию ГМ на снижение уровня глюкозы; симптоматика неспецифична и выражена нечетко, особенно в детском возрасте. Дети, а также пациенты с нарушением сознания часто затрудняются описать свои жалобы, возникшие при гипогликемии. Симптомы можно разделить на две основные группы: 1) возникшие вследствие снижения поступления глюкозы к органам ЦНС (нейрогликопения); и 2) развивающиеся как результат физиологических изменений, обусловленных повышением симпатоадреналовой активности под контролем ЦНС в ответ на гипогликемию (нейрогенные или вегетативные). Нейрогенные симптомы гипогликемии объясняются в большей степени действием СНС, чем адренергической активностью.
Нейрогликопенические симптомы (например, головокружение, спутанность сознания, повышенная утомляемость, нарушения речи, головная боль, снижение способности к концентрации, кома, судороги) обусловлены нарушением работы ГМ вследствие дефицита поступления глюкозы. Нейрогенные проявления включают в себя как адренергические (катехоламин-опосредованные, например ощущение сердцебиения, тремор, чувство беспокойства) и холинергические (ацетилхолин-опосредованные, например потливость, голод, парестезии). Полнота представления о гипогликемии зависит, прежде всего, от понимания центральных и периферических проявлений нейрогенной (в противовес нейрогликопенической) реакции организма на гипогликемию.
У взрослых пациентов, не страдающих СД, во время острой инсулин-индуцированной гипогликемии вегетативная симптоматика наблюдается при пороговом показателе 3,3 ммоль/л (60 мг/дл). Ухудшение мозговых функций в виде нейрогликопенических проявлений наступает, когда уровень глюкозы в артериализованной венозной крови ↓ до 2,8 ммоль/л (50 мг/дл); в венозной крови это значение будет <0,16 ммоль/л (3 мг/дл). В то же время у пациентов с регулярно возникающей гипогликемией пороговый показатель глюкозы, при котором развивается гипогликемия, ниже. Пороговая концентрация глюкозы для возникновения нейрогликопенических и вегетативных симптомов у детей, определена не так строго, как у взрослых. У пациентов, не страдающих СД, на симптомы и признаки гипогликемии не влияет скорость снижения глюкозы.
2. Ведение пациентов с гипогликемией. Основой диагностики служит тщательный сбор анамнеза и клинических данных, физикальный осмотр и системный пошаговый подход. Симптомы гипогликемии зачастую абсолютно неспецифичны, следовательно, при любых клинических проявлениях у взрослых и детей следует определять и отмечать в медицинской документации уровень глюкозы крови.
Информация о приеме пищи накануне эпизода гипогликемии может иметь диагностическое значение. Гипогликемия, развивающаяся через недолгий срок после приема пищи (2-3 ч), предполагает наличие гиперинсулинизма или болезни накопления гликогена. Гипогликемия спустя более продолжительный период голодания (12-14 ч), вероятно, обусловлена нарушением глюконеогенеза. Постпрандиальная гипогликемия может быть проявлением галактоземии, наследственной непереносимости фруктозы, демпинг-синдрома, инсулиномы, инсулинового аутоиммунного синдрома или неинсулиномного панкреатогенного гипогликемического синдрома. Как в случаях с взрослыми, так и с пациентами детского возраста не стоит забывать о необходимости качественного ведения медицинской документации.
г) Диагностика причины гипогликемии. Следующим шагом после завершения сбора анамнеза и физикального осмотра является назначение ряда соответствующих исследований. Они направлены на выявление наиболее частых причин гипогликемии, которые перечислены в табл. 1.
Согласно современным КР, определение и коррекция гипогликемии у взрослых должна осуществляться, только если у пациента наблюдается триада Уиппла — симптомы и/или признаки гипогликемии, низкая концентрация глюкозы плазмы крови, разрешение симптомов и признаков на фоне повышения концентрации глюкозы. Однако это не применимо в педиатрической практике по причинам, описанным ранее.
- Причины гипогликемии. Гипогликемия чаще встречается в детском возрасте, чем во взрослом, причин ее может быть множество. В табл. 1 представлена краткая информация о дифференциальной диагностике (ДД) причин гипогликемии.
д) Гипогликемия вследствие избыточной выработки гормонов. Неадекватная и избыточная выработка некоторых гормонов способна привести к гипогликемии. Двумя наиболее часто встречающимися состояниями, ассоциированными с чрезмерной секрецией гормонов, являются гиперинсулинемическая гипогликемия и гипогликемия на фоне неостровковой опухоли, секретирующей инсулиноподобный фактор роста-2.
Неадекватная выработка инсулина может привести к гипогликемии либо натощак, либо возникающей после приема пищи.
е) Гиперинсулинемическая гипогликемия. Гиперинсулинемическая гипогликемия — гетерогенная группа заболеваний, для которой характерно нарушение регуляции секреции инсулина β-клетками ПЖЖ. На фоне гипогликемии у пациента определяется несоответствующий уровню глюкозы уровень инсулина, снижение кетоновых тел и жирных кислот, наблюдается гликемический ответ на глюкагон.
1. Врожденные формы гиперинсулинемической гипогликемии. У пациентов с врожденными формами гиперинсулинемической гипоглекимии выявляются мутации в ключевых генах (АВСС8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, НК-1, PGM-1 и UCP2), регулирующих секрецию инсулина. У детей с инактивирующими мутациями в генах АВСС8 и KCNJ11 отмечается наиболее тяжелое течение врожденной гиперинсулинемической гипогликемии, особенно в период новорожденности. Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии вследствие активирующих мутаций генов GLUD1 и GCK, приводящий к гиперинсулинемической гипогликемии, описан как у взрослых, так и у детей.
Гиперинсулинемическая гипогликемия, возникающая на фоне ФН, обусловлена активирующей мутацией гена SLC16A1, также встречается во взрослом возрасте.
ж) Гипокетонемическая гипоинсулинемическая гипогликемия с избыточным ростом. Активирующие мутации генов АКТ2, АКТЗ и PIK3CA вызывают вегетативную активацию сигнального пути инсулина, при этом сам уровень инсулина в крови не определяется. Патология ассоциирована с избыточным ростом различных тканей организма, биохимически проявляется в развитии гипокетонемической гипогликемии.
1. Инсулинома. Инсулинома — наиболее распространенная причина эндогенной гиперинсулинемической гипогликемии у взрослых. Инсулиномы, как правило, выявляются в возрасте 40-50 лет. Они представляют собой инсулин-секретирующие опухоли, произрастающие из ПЖЖ. Частота встречаемости составляет 1:4 млн человек. Большинство из них (90%) — доброкачественные, одиночные новообразования, диаметром до 2 см, не выходящие за пределы ПЖЖ. Обычно симптомы заметны натощак или на фоне ФН. Однако описаны случаи, когда признаки инсулиномы проявляются и после приема пищи.
Диагноз основан на отклонениях в уровне сывороточного инсулина и С-пептида (проинсулина) при наличии гипогликемии натощак.
Инсулинома может протекать в качестве отдельного заболевания либо в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, встречающейся в течение жизни у 10% взрослых пациентов, носителей мутации MEN1. Около 6% инсулином развиваются у пациентов, страдающих множественной эндокринной неоплазией 1-го типа, большинство из них доброкачественные, однако 5-10% — злокачественные.
Вторичные соматические мутации в гене YY1 выявляются в части спорадических случаев, некоторые инсулиномы демонстрируют повышенную экспрессию гексокиназы-1.
2. Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия. Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия возникает в течение нескольких часов после еды и является вторичной по отношению к неадекватной секреции инсулина в ответ на поступление пищи. При подозрении на клиническую картину постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии проводится оральный глюкозотолерантный тест или проба на переносимость смешанной пищи. Физиологическое снижение уровня глюкозы, выявляемое при оральном глюкозотолерантном тесте, может привести к ложному диагнозу.
В то же время биохимические признаки эндогенной гиперинсулинемической гипогликемии и симптомы нейрогликопении во время эпизода снижения уровня глюкозы помогают провести ДД между патологической постпрандиальной гиперинсулинемической и реактивной гипогликемией. Разница >6 ммоль/л (108 мг/дл) между пиковым и самым низким значением уровня глюкозы при оральном глюкозотолерантном тесте считается диагностическим критерием определения демпинг-синдрома у взрослых.
2.1 Демпинг-синдром. Демпинг-синдром у новорожденных после фундопликации по Ниссену — классический пример постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии. Резкое поступление гиперосмолярного раствора углеводов в тонкую кишку приводит к быстрой абсорбции глюкозы, гипергликемии и реактивной гипогликемии. У таких детей также наблюдается склонность к патологически повышенной секреции глюкагонподобного пептида-1, что может быть одной из причин избыточного выброса инсулина, приводящего к гипогликемии.
2.2 Инсулиновый аутоиммунный синдром. Инсулиновый аутоиммунный синдром или болезнь Хирата — редкая патология, для которой характерна гиперинсулинемическая гипогликемия, ассоциированная с высоким титром АТл к эндогенному инсулину при отсутствии предшествующего контакта с экзогенным инсулином. В западных странах почти не встречается. Инсулиновый аутоиммунный синдром одинаково распространен среди мужчин и женщин, наиболее часто развивается в возрасте >40 лет. Предполагается, что кинетика связывания эндогенного инсулина с АТл приводит к неадекватному уровню биодоступного инсулина, что обуславливает гипер- или гипогликемию.
При этом заболевании наблюдается выраженное повышение уровня инсулина, нередко >100 миллиЕд/л. После приема пищи или глюкозы у пациентов часто развивается сначала гипергликемия, а через несколько часов — гипогликемия. Причиной гипергликемии служат АТл к инсулину, связывающиеся с гормоном, который секретируется в ответ на повышение уровня глюкозы плазмы крови после приема пищи. Связывание снижает биодоступность выработанного инсулина для рецепторов печени и периферических тканей, что приводит к гипергликемии и дальнейшей секреции инсулина.
Когда концентрация глюкозы начинает уменьшаться и выработка инсулина снижается, высвобождается инсулин, который был связан с АТл, становясь причиной слишком высокой концентрации свободного гормона, не соответствующей уровню глюкозы в крови, и в итоге гипогликемии.
2.3 Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия у пациентов с мутациями рецепторов к инсулину. Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия описана у пациентов, носителей гетерозиготной мутации (Arg1174Gln) гена инсулинового рецептора. По всей видимости, гиперинсулинизм ассоциирован скорее со снижением распада, чем с усиленной секрецией инсулина, о чем свидетельствует повышение уровня гормона в сыворотке крови натощак, несмотря на нормальный уровень сывороточного С-пептида и сниженного клиренса экзогенного инсулина, по результатам клэмп-тестов.
2.4 Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия после операции желудочного шунтирования. Широкое распространение операций желудочного шунтирования по методу Ру привело ко множеству сообщений о постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии. Доказана независимая связь с молодым возрастом, большой потерей веса, а также повышенной функцией β-клеток и чувствительностью к инсулину, но не с объемом β-клеток. Согласно реестру Шведского общества бариатрических хирургов, частота госпитализаций пациентов, перенесших шунтирование желудка по поводу гипогликемии, составляет до 1%.
Для объяснений причин возникновения гипогликемии после шунтирования желудка предложен ряд теорий. Панкреатический незидобластоз (гиперплазия островковых клеток, β-клеток, произрастрающих из эпителия протоков и островков Лангерганса, прилежащих к протокам) называют первопричинным механизмом развития данного состояния, однако единого мнения по этому вопросу пока нет. Гипогликемия может являться результатом увеличения секреции инсулина на фоне быстрого поступления питательных веществ в тонкую кишку.
Усиление секреции инсулина после приема пищи подразумевает повышение секреции глюкагонподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида в 2-5 раз после шунтирования желудка. Ранее всего отмечается повышение инкретинов, в течение 2 сут после операции, за которым следует снижение, по мере снижения МТ и нормализации чувствительности к инсулину. При постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии повышенные уровни глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагонподобного пептида 1 могут наблюдаться на протяжении нескольких лет после хирургического вмешательства.
Усиление постпрандиальной секреции инсулина под действием инкретинов происходит посредством гипертрофии и гиперплазии островковых клеток. В исследованиях на грызунах установлено, что глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагонподобный пептид 1 играют роль в увеличении массы β-клеток. Глюкагонподобный пептид 1 контролирует рост островковых клеток, стимулируя экспрессию фактора транскрипции панкреатодуоденального гомеобокса-1.
В удаленной ткани ПЖЖ у пациентов с персистирующей постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемией после шунтирования желудка отмечается повышенная, по сравнению с контрольной группой, экспрессия а-рецепторов инсулиноподобных факторов роста 1 и 2. Полученные данные наводят на мысль о том, что в гиперфункции островков Лангерганса у пациентов, перенесших шунтирование желудка, играют роль факторы роста.
2.5 Неинсулиномный панкреатогенный гипогликемический синдром. Неинсулиномный панкреатогенный гипогликемический синдром характеризуется постпрандиальной нейрогликопенией при отрицательном контрольном тесте с голоданием и отсутствием инсулиномы в периоперационном периоде. В то же время у некоторых пациентов наблюдается положительный ответ на внутриартериальную стимуляцию кальцием, а при гистологическом исследовании резецированной ткани ПЖЖ отмечается незидобластоз. О генетической природе неинсулиномного панкреатогенного гипогликемического синдрома данных нет.
У пациентов отсутствуют мутации ABCC8/KCNJ11, гистологическая картина не представлена гипертрофией островков Лангерганса (как при диффузной врожденной гиперинсулинемической гипогликемии).
Иммунгистохимические исследования резецированной ткани ПЖЖ не выявили повышенную скорость пролиферации β-клеток, а также нарушений синтеза или процессинга проинсулина и амилина. Также не найдено признаков повышенной экспрессии ни факторов панкреатической дифференциации, PDX-1 и Nkx-6.1, ни кальцийчувствительных рецепторов (CaSR).
3. Ятрогенная гипогликемия, вызванная приемом инсулина. Гипогликемия может быть индуцирована приемом ЛП, изначально планируемых к применению с целью диагностики, быть осложнением медикаментозного лечения СД или наступить в результате отравления инсулином или другими ЛП (например, производными сульфонилмочевины), которые стимулируют высвобождение инсулина. При любой тяжелой гипогликемии у детей на фоне гиперинсулинизма необходимо исключать синдром Мюнхгаузена. При внезапно развившейся гипогликемии у ранее ЗЛ следует учитывать вероятность преднамеренного приема инсулина или ЛП сульфонилмочевины. В случаях введения инсулина ключевым биохимическим показателем служит повышение его уровня на фоне нормального показателя С-пептида.
з) Неостровковая опухоль, секретирующая инсулиноподобный фактор роста-2. Неостровковая опухоль, секретирующая инсулиноподобный фактор роста-2, подразумевает под собой синдром гипогликемии, вызванный или ассоциированный с любым новообразованием, за исключением инсулиномы. Как правило, это мезенхимальные или эпителиальные опухоли (гепатомы, фибромы и фибросаркомы). Первопричинный механизм развития гипогликемии примерно одинаков у всех пациентов с этим синдромом и состоит в избыточной выработке инсулиноподобного фактора роста-2 клетками опухоли, который включает в себя зрелые и незрелые формы данного фактора, в совокупности называемые «большим» инсулиноподобным фактором роста-2.
Повышенный уровень родственных с данным фактором пептидов создает ложную клиническую картину гипогликемии натощак, свойственную для пациентов с инсулин-продуцирующей островковой опухолью. В редких случаях значительное повышение инсулиноподобного фактора роста-2 приводит к соматическим изменениям, характерным для акромегалии. Как правило, высокий уровень данного фактора ассоциирован со снижением уровня инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1 и СТГ плазмы крови. Еще одной причиной гипогликемии выступает паранеопластическая секреция инсулиноподобного фактора роста-1.
и) Гипогликемия вследствие дефицита гормонов. Дефицит глюкагона и адреналина, по всей видимости, явление крайне редкое, до сегодняшнего дня не описано достоверных случаев генетически обусловленной недостаточности глюкагона и адреналина у человека. Может встречаться как недостаточность одного гормона (например, недостаточность СТГ, АКТГ или кортизола), так и сразу нескольких, например при гипопитуитаризме. Недостаточность СТГ и кортизола приводит к гипогликемии за счет уменьшения доступности субстрата глюконеогенеза (снижение мобилизации жиров и протеинов) и усиления потребления глюкозы ввиду увеличения чувствительности тканей к инсулину в отсутствие этих гормонов.
Причинами приобретенного гипопитуитаризма служат опухоли (чаще всего краниофарингиома), ионизирующее излучение, инфекции, гидроцефалия, аномалии сосудов и травмы. Болезнь Аддисона — заболевание, при котором наблюдается гипофункция/дисфункция коры надпочечников, недостаточная выработка глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов, повышение уровня активности АКТГ и ренина плазмы крови. Наиболее частой причиной (80% случаев) болезни Аддисона у взрослых пациентов служит аутоимунный процесс. На 10-15% случаев приходится посттуберкулезная болезнь Аддисона; оставшиеся 5% обусловлены сосудистыми, неопластическими и редкими генетическими патологиями.
Маркерами аутоиммунной болезни Аддисона служат аутоАТл к коре надпочечников (АСА) или 21-гидроксилазе (21-OHAbs), они выявляются у >90% пациентов. Кора надпочечников инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками, железы склерозированы и уменьшены в объеме. Аутоимунная болезнь Аддисона обычно встречаются у женщин среднего возраста, протекает как отдельное заболевание или сопряжена с другими (клиническими, субклиническими и бессимптомными) аутоиммунными патологиями, создавая картину различных форм аутоиммунного полигландулярного синдрома. Заместительная терапия глюко- и минералокортикоидами пациентам с хронической недостаточностью коры надпочечников жизненно необходима.
к) Гипогликемия вследствие нарушения высвобождения/накопления гликогена в печени. Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (болезнь накопления гликогена I типа, болезнь фон Гирке) — наиболее частая из болезней накопления гликогена, приводящая к гипогликемии. Недостаточность фермента блокирует образование свободных молекул глюкозы из глюкозо-6-фосфата, что приводит к гепатомегалии вследствие накопления гликогена.
У пациентов взрослого и детского возраста развивается рецидивирующая гипогликемия, ассоциированная с лактоацидозом, гиперурикемией и гиперлипидемией. К двум другим заболеваниям накопления гликогена, при которых отмечается гипогликемия, относят недостаточность фермента амило-1,6-глюкозидазы (болезнь накопления гликогена III типа) и печеночной фосфорилазы (болезнь накопления гликогена VI типа). Клинические и биохимические проявления болезни накопления гликогена III типа достаточно разнообразны.
л) Гипогликемия вследствие нарушения глюконеогенеза. Глюконеогенез, или образование глюкозы главным образом из лактата/пирувата, глицерина, глутамина и аланина, играет ведущую роль в поддержании нормальной концентрации глюкозы крови натощак. Описана врожденная недостаточность для каждого из четырех ферментов гли-колитическо-глюконеогенезного пути, которые обеспечивают однонаправленное превращение пирувата в глюкозу: пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикина-зы, фруктозо-1,6-бисфофатазы и глюкозо-6-фосфатазы.
Глюконеогенез в целом можно рассматривать как процесс, обратный гликолизу, однако с некоторыми важными особенностями. У пациентов с нарушениями глюконеогенеза отмечаются гипогликемия натощак и лактоацидоз. Недостаточность пируваткарбоксилазы приводит к наиболее яркой клинической картине, для которой характерны лактоацидоз, тяжелые когнитивные нарушения, задержка развития, а также почечный канальцевый ацидоз.
м) Гипогликемия вследствие нарушения метаболизма карнитина и окисления жирных кислот. Нарушение окисления жирных кислот приводит к серьезным последствиям, в частности гипогликемическим судорогам, повреждению мышечной ткани, кардиомиопатии, метаболическому ацидозу и дисфункции печени. Жирные кислоты поглощаются гепатоцитами и мышцами, где впоследствии активируются до эфира, КоА. Нарушения окисления жирных кислот редко встречаются изолированно, чаще проявляясь в комплексе, ввиду большого количества задействованных ферментов. Если нарушается расщепление жирных кислот, избыток промежуточных продуктов ацилкарнитина накапливается в тканях, в том числе в сердце, печени и скелетных мышцах, что приводит к дисфункции органов.
Вовлечение промежуточных продуктов ацетил-КоА в β-окисление приводит к аккумуляции токсичных дикарбоновых кислот. Диагностическими маркерами выступают ацилкарнитины, определяемые в крови.
Первичная недостаточность карнитина — АуР-нарушение окисления жирных кислот, проявляющееся в любом возрасте, для которого характерны гипокетотическая гипогликемия и кардиомиопатия или скелетная миопатия. Предварительный диагноз устанавливается на основе низкого уровня карнитина плазмы крови и подтверждается определением транспорта карнитина в фибробластах. При первичной недостаточности карнитина его транспорт в фибробластах существенно снижен (обычно <5% от нормы). У пациентов с недостаточностью печеночной пальмитилтрансферазы-1 (СРТ) в период новорожденности отмечается гипокетотическая гипогликемия.
Наиболее распространенная патология β-окисления жирных кислот — недостаточность средней цепи ацилКоА-дегидрогеназы (MCAD), АуР-заболевание, протекающее у детей, как правило, бессимптомно, за исключением периодов голодания и метаболического стресса, обычно связанного с вирусными инфекциями, когда отмечается некетотическая гипогликемия; при несвоевременной диагностике 20-25% первых эпизодов заболевания заканчиваются летально.
н) Метаболические заболевания. Гипогликемия также может быть обусловлена рядом метаболических заболеваний, в частности галактоземией, фруктоземией, тирозинемией, органической ацидемией, болезнью мочи с запахом кленового сиропа, глутарацидурией II типа и дефектами дыхательной митохондриальной цепи. Непереносимость фруктозы вследствие недостаточности фермента альдолазы В (фруктозо-1,6-фосфат альдолазы) — редкое рецессивное наследственное заболевание, при котором у гомозигот наблюдаются гипогликемия и абдоминальные симптомы после приема пищи с содержанием фруктозы и схожих углеводов. Постоянное употребление вредоносных сахаров приводит к нарушению функции печени и почек, а также задержке роста.
о) Неинсулиномные опухоли островковых клеток. Опухоли островковых клеток представляют для клиницистов сложную задачу ввиду многообразия их клинических проявлений и риска летального исхода. Опухоли могут быть как бессимптомными, так и функционально активными. Немаловажное значение имеет ранняя диагностика, для чего необходимо распознавание как типичных клинических синдромов, так и их вариантов. После чего диагноз подтверждается определением высокого уровня пептидов по данным радиоиммунологического исследования.
Глюкагонома, гастринома, ВИПома (ВИП — вазоактивный интестинальный пептид), соматостатинома и АКТГ-ома являются функционально активными опухолями, могут быть как отдельными заболеваниями, так и протекать в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа или болезни Гиппеля-Линдау.
Опухолевые маркеры помогают в наблюдении и ведении пациентов с неинсулиномными островковыми новообразованиями (нейроэндокринные опухоли). Сегодня в качестве маркеров используются нейронспецифическая энолаза (NSE) и хромогранин A (CgA). Их клиническая достоверность зависит от гистологического типа и распространения опухоли. Наилучшим маркером для выявления нейроэндокринных опухолей является, по-видимому, хромогранин А, поскольку он не зависит от биологических характеристик новообразования.
1. Глюкагонома. Глюкагонома — опухоль из α-клеток, в случае активности вызывающая синдром, для которого характерны некролитическая мигрирующая эритема, СД, потеря МТ, анемия, глоссит, ТЭО, психоневрологические нарушения и гиперглюкагонемия. Опухоль выявляется при КТ и/или эндоскопическом УЗИ ПЖЖ и сцинтиграфии с индием. Диагноз устанавливается при наличии гиперглюкагонемии, диагностическим показателем, как правило, служит значение >500 мг/мл (в норме <120). Необходимо помнить, что глюкоганемия возникает и при других патологиях, включая цирроз, панкреатит, СД, длительное голодание, сепсис, ожоги, ХПН, акромегалию и семейную гиперглюкагонемию. Основной метод лечения хирургический, иногда совместно с XT.
2. Гастринома. Гастринома — редкий вид эндокринной опухоли ПЖЖ и ДПК. Избыточная выработка опухолью гормона гастрина вызывает стойкое повышение секреции желудочного сока, что приводит к язвенно-пептическим осложнениям, известным как синдром Золлингера-Эллисбна. Гастринома развивается либо спорадически, либо как наследственное заболевание в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа. Способна метастазировать в регионарные ЛУ, печень, другие отдаленные органы и ткани.
3. ВИПома. ВИПома — крайне редкая опухоль, в 80% случаев произрастающая из ПЖЖ, как правило, из ее хвоста. Обычно заболевание носит спорадический характер. От 50 до 60% пациентов на момент постановки диагноза имеют метастазы. У большинства больных отмечается водянистый стул, электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагнеземия и метаболический ацидоз (синдром Вернера-Моррисона, панкреатическая холера, WDHA-синдром). В 75% случаев наблюдается гипохлоргидрия или ахлоргидрия как результат ингибирующего влияния ВИП на секрецию желудочного сока. Также не исключено развитие гиперхлоремического ацидоза вследствие низкого уровня бикарбоната на фоне тяжелой диареи.
Иногда выявляются гиперкальциемия, непереносимость глюкозы и гипотензия. Уровень ВИП практически всегда повышен, однако может снижаться до нормальных значений между эпизодами диареи.
4. Соматостатинома. Соматостатинома — редкая нейроэндокринная опухоль с частотой встречаемости 1:40 млн человек. Это особое новообразование, исходящее в основном из ПЖЖ и прилегающего к ней участка ДПК. Симптомы ее зачастую неспецифичны. Редко у пациентов развивается соматостатиномный синдром (СД, ЖКБ и стеаторея) на фоне секреторной активности опухоли.
п) Гипогликемия вследствие приема лекарственных препаратов и токсических веществ. Гипогликемию способны вызывать ряд ЛС (см. табл. 1). Существуют различные механизмы снижения уровня глюкозы, за исключением инсулина и гипогликемических ЛП, риск гипогликемии для каждого конкретного пациента достаточно низкий.
В индийском штате Бихар отмечено множество случаев тяжелой гипогликемии после употребления в пищу ягод беломякотного личи. Причиной, вероятно, послужил содержащейся в личи токсин, вызывающий, как известно, гипогликемию у крыс. Похожие сообщения поступали из регионов, где также произрастает личи, — Бангладеш и Вьетнама.
р) Исследования при гипогликемии. Данные анамнеза, клинической картины и физикального осмотра содержат ключевую информацию, помогающую в поиске причины гликемии. Исходя из предполагаемого диагноза, разрабатывается индивидуальный план диагностики. В то же время иногда сбор анамнеза и физикальный осмотр не дают достаточного представления о пациенте, поэтому может потребоваться более широкое обследование.
Глюкометр с тест-полосками — наиболее доступный метод измерения уровня глюкозы крови у постели пациента. Однако следует помнить, что результаты измерения этим прибором носят лишь ориентировочный характер, концентрация глюкозы всегда должна подтверждаться лабораторным анализом. Уровень глюкозы в крови на 15% ниже сывороточного уровня по причине небольшого содержания глюкозы и межклеточной жидкости в эритроцитах. Концентрация глюкозы в венозной крови на 10% ниже, чем в артериальной. Пробирка для взятия крови на определение уровня глюкозы должна содержать ингибитор гликолиза. Проводить анализ следует незамедлительно, поскольку в присутствии соединений фтора концентрация глюкозы с течением времени снижается.
Предпочтительнее всего, если во время эпизода спонтанной гипогликемии, будет определен уровень глюкозы в плазме крови, а также концентрация инсулина, С-пептида, проинсулина и β-гидроксиоксибутирата, проведен скрининг на прием токсинов и гипогликемических ЛП. Результат измерения уровня глюкозы в крови необходимо рассматривать в контексте общей картины энергетического обмена и с учетом концентрации гормонов-антагонистов. В то же время это не всегда представляется возможным, и пациентам для выявления причины гипогликемии зачастую требуется назначение дополнительных тестов (например, определение гликемии натощак, проба на переносимость смешанной пищи, провокационный тест). Различные анализы, применяемые для установления причины гипогликемии у взрослых и детей, будут представлены далее.
В табл. 2 перечислены основные рутинные исследования, которые необходимо проводить у детей и взрослых с гипогликемией.
1. Тесты натощак. Контрольные тесты натощак — важное диагностическое мероприятие по выявлению причины гипогликемии у детей и взрослых. Взрослым рекомендовано проведение анализа с продолжительным (72 ч) голоданием, выполняемого под наблюдением специалиста по стандартной методике (табл. 3) Если у пациента появляются какие-либо признаки или симптомы гипогликемии на фоне выявленного низкого уровня глюкозы, голодание необходимо прекратить. Если симптомы или признаки гипогликемии не отмечаются, в крови не определяется снижение уровня глюкозы, продолжать голодание >72 ч, по современным представлениям, не следует.
Выявление симптомов и признаков гипогликемии натощак имеет фундаментальное значение, поскольку они могут наблюдаться у пациентов с уровнем сывороточной глюкозы выше гипогликемических показателей. В норме у некоторых женщин, обладающих высоким худощавым телосложением, и мужчин уровень глюкозы на фоне длительного голодания может снижаться до 2,2 ммоль/л (40 мг/дл). У некоторых пациентов пороговый показатель гликемии, при котором не проявляются симптомы и признаки, еще ниже.
У взрослых пациентов с триадой Уиппла 72-часовое голодание нужно прекратить, если концентрация глюкозы в плазме крови составляет <3 ммоль/л (55 мг/дл). Интерпретация результатов определения сывороточного уровня инсулина, С-пептида и проинсулина в течение 72-часового голодания зависит от концентрации глюкозы плазмы крови в этот период. Секреция инсулина панкреатическими β-клетками снижается до неопределяемых значений, при снижении концентрации глюкозы в плазме до 3 ммоль/л (55 мг/дл). У большинства пациентов с инсулиномой гипогликемия развивается до истечения 72 ч. Однако голодание следует продолжить до 72 ч с целью исключения органической природы гипогликемии.
Для гиперинсулинемической гипогликемии у взрослых характерно повышение концентрации инсулина в плазме до >3 микроЕд/мл (С-пептида — >200 пикомоль/л, проинсулина — >5 пикомоль/л). У пациентов с инсулиномой концентрация инсулина плазмы крови редко превышает отметку 100 микроЕд/мл, а уровень инсулина плазмы >1000 микроЕд/мл дает основание говорить об экзогенном поступлении гормона или наличии к нему АТл. В детском возрасте любые определяемые показатели инсулина на фоне гипогликемии являются проявлением патологического процесса и с большой степенью вероятности указывают на гиперинсулинемическую гипогликемию.
Определение концентрации β-гидроксибутирата используется в качестве суррогатного маркера действия инсулина по завершении 72-часового голодания у ЗЛ взрослого возраста и если в период исследования наблюдалась триада Уиппла. У пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией ввиду подавляющего влияния инсулина на кетогенез концентрация β-гидроксибутирата составляет, как правило, <2,7 наномоль/л. Напротив, в норме при 72-часовом голодании концентрация β-гидроксибутирата неуклонно растет. Если в любой момент исследования отмечен показатель >2,7 ммоль/л, тест можно прекращать. У детей какой-либо уровень β-гидроксибутирата в плазме крови, однозначно указывающий на гиперинсулинемическую гипогликемию, не установлен.
Еще одним маркером действия инсулина как у взрослых, так и у детей выступает повышение уровня глюкозы в ответ на в/в- или в/м-введение глюкагона (доза для взрослых — 1 мг). У пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией запасы гликогена более объемны, и его поступление приводит к стимуляции глюконеогенеза. Положительным ответом считается максимальное повышение концентрации глюкозы как минимум на 1,3 ммоль/л (25 мг/дл) по сравнению с последним результатом анализа глюкозы натощак.
Во время 72-часового голодания, если у пациента развивается гипогликемия, также проводится анализ плазмы крови на содержание сулфонилмочевины и меглитинидов. Сульфонилмочевина стимулирует секрецию инсулина и С-пептида панкреатическими β-клетками, биохимическая картина при этом напоминает инсулиному.
2. Проба на переносимость смешанной пищи. Проба на переносимость смешанной пищи проводится у пациентов с предполагаемыми симптомами нейрогликопении, возникающими в течение 5 ч после приема пищи (табл. 4). Результат теста является положительным при возникновении нейрогликопенической симптоматики на фоне низкого уровня глюкозы крови [≤2,8 ммоль/л (50 мг/дл)]. При постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии возможно повышение концентрации инсулина и С-пептида плазмы. Нейрогликопенические симптомы после приема пищи отмечаются у пациентов с инсулиномой, неинсулиномным панкреатогенным гипогликемическим синдромом, у перенесших оперативное вмешательство по поводу ожирения.
Положительный результат пробы на переносимость смешанной пищи в сочетании с отрицательным результатом исследования с 72-часовым голоданием может наблюдаться у пациентов с инсулиномой или неинсулиномным панкреатогенным гипогликемическим синдромом. Пятичасовой пероральный глюкозотолерантный тест не следует применять в качестве единственного анализа для диагностики гипогликемии, так как у достаточного количества ЗЛ сывороточная концентрация глюкозы <2,7 ммоль/л (50 мг/дл).
3. Антитела к инсулину. При инсулиновой аутоиммунной гипогликемии АТл к инсулину могут быть моноклональными или поликлональными, титр их достаточно высок, тогда как при инсулинзависимом СД титр гораздо ниже. Важно определять присутствие в крови инсулиновых АТл, так как даже их низкий титр, который, возможно, не представляет диагностической значимости, способен повлиять на результат анализа концентрации инсулина. Гипогликемия на фоне инсулинового аутоиммунного синдрома, как правило, развивается натощак, но может наблюдаться и после приема пищи.
4. Лучевая диагностика. Неинвазивная лучевая диагностика, такая как КТ или МРТ, применяется, когда установлен диагноз инсулиномы, для уточнения локализации источника патологической секреции инсулина. Инвазивные методы, например эндоскопическое УЗИ или селективная внутриартериальная стимуляция кальция глюконатом (arterial stimulation venous sampling, ASVS), позволяют с высокой степенью точности оценить локализацию инсулиномы в предоперационном периоде, зачастую более качественно, чем неинвазивные методы. Чувствительными способами диагностики считаются интраоперационное мануальное обследование ПЖЖ опытным хирургом и интраоперационное УЗИ, они позволяют поставить конечную точку в обнаружении локализации опухоли.
Чувствительность трансабдоминального УЗИ в установлении местоположения инсулиномы невысока (9-64%). В то же время при использовании КТ в сочетании с МРТ возможно оценить некоторые характерные особенности новообразования, чувствительность этих методов составляет соответственно 33-64 и 40-90%. ЧС МРТ касательно визуализации распространения опухоли за пределы ПЖЖ в целом выше, чем у КТ. Обычно инсулиномы демонстрируют низкую интенсивность сигнала на Т1- и высокую на Т2-взвешенных изображениях.
Инвазивные методы, такие как эндоскопическое УЗИ и ASVS, позволяют с высокой степенью точности оценить локализацию инсулиномы в предоперационном периоде, зачастую более качественно, чем неинвазивные средства лучевой диагностики. Сегодня эндоскопическое УЗИ — методика выбора в большинстве западных стран, частота выявления патологии, согласно опубликованным данным, варьирует от 86,6 до 92,3%.
ASVS эффективно помогает в точном определении локализации инсулиномы диаметром <2 см, в то время как неинвазивные средства диагностики, УЗИ, КТ и МРТ, в этих случаях часто оказываются неэффективны. При данном исследовании необходимо осуществить доступ к внутрибрюшным сосудам, в частности к правой печеночной вене, селезеночной артерии, желудочно-двенадцатиперстной артерии и верхней брыжеечной артерии. Повышение концентрации инсулина в 2-3 раза в правой печеночной вене в ответ на введение кальция глюконата в >1 артерию ПЖЖ свидетельствует о том, что в области, которую питает эта артерия, сосредоточены β-клетки, аномально функционирующие за счет инсулиномы, гипертрофии островков или незидобластоза.
Кальция глюконат стимулирует выброс одновременно инсулина, С-пептида и проинсулина. Величина повышения уровня инсулина и С-пептида, по-видимому, коррелирует со степенью дифференцировки опухолевых клеток.
В инсулиномах с высокой степенью интенсивности происходит экспрессия рецепторов глюкагонподобного пептида-1, его выявление у некоторых пациентов позволило установить локализацию новообразования. Для определения местоположения нейроэндокринных опухолей применяется ПЭТ с фтор-18-L-дигидроксифенилаланином (18F-DOPA). Для детей с врожденной гиперинсулинемической гипогликемией 18F-DOPA ПЭТ/КТ является «золотым стандартом» выявления локализации патологии в предоперационном периоде. Метод также показал свою эффективность для некоторых пациентов, у которых по результатам МРТ, КТ и УЗИ опухоль не определялась.
Положительная проба при селективной артериальной стимуляции кальция глюконатом у части пациентов с неинсулиномным панкреатогенным гипогликемическим синдромом в отсутствие выявленной опухоли по результатам лучевых методов исследования говорит о необходимости проведения данного теста у всех взрослых пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией неясного генеза.
5. Тест на чувствительность к протеинам/лейцину. У некоторых пациентов с врожденной гиперинсулинемической гипогликемией вследствие мутаций генов ABCC8/KCNJ11, GDH и HADH отмечается чувствительность к протеинам, что ведет к развитию протеин-индуцированной гипогликемии. В ответ на введение протеина или лейцина у таких больных наблюдается выраженная гипогликемия.
6. Электрокардиография с физической нагрузкой. У некоторых пациентов ФН вызывает неадекватную секрецию инсулина. Состояние именуется гиперинсулинизмом физического усилия. Активация мутаций вызывает экспрессию гена SLC16A1 в β-клетках, где транскрипция гена в норме не происходит, что приводит к захвату пирувата, который стимулирует высвобождение инсулина, несмотря на возникающую гипогликемию. Тест с ФН позволяет выявить эту категорию пациентов.
7. Генетические исследования. Генетические исследования следует проводить у детей с диагнозом «врожденная гиперинсулинемическая гипогликемия» или с гипогликемией по другим причинам, которые могут иметь генетическую основу. Наиболее частой причиной врожденной гиперинсулинемической гипогликемии, плохо поддающейся лечению, служит мутация в гене ABCC8/KCNJ11. Всем пациентам с инсулиномой или неинсулиномной опухолью островковых клеток необходимо проводить анализ на выявление мутации генов MEN1/YY1.
