Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — основная причина осложнений и летальных исходов у пациентов с СД, оказывающих существенное влияние на экономические затраты, связанные с СД. В целом по клиническим и патогистологическим признакам ССЗ у пациентов с СД не отличаются от ССЗ у пациентов без СД. Но у первых они манифестируют в более молодом возрасте, протекают более агрессивно, а показатели летальности у них в 2-4 раза выше.
Повышенный риск ССЗ характерен для СД обоих типов. При СД 1-го типа отмечается тесная связь ССЗ с сопутствующими заболеваниями почек. СД — значимый фактор риска заболеваний периферических сосудов и инсультов, которые сопровождаются более высоким риском летального исхода, чем у пациентов без СД.
а) Патобиология сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете. Патогенез атеросклеротических ССЗ при СД сложный и многофакторный. Ключевую роль в нем играют несколько механизмов. Метаболические факторы, в том числе гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, повышение уровня циркулирующих жирных кислот способствуют формированию атеросклеротических бляшек.
В связи с увеличением активности процессов окисления и гликоокисления липопротеинов повышается их атерогенность и усиливается формирование пенистых клеток. Описана связь эндотелиальной дисфункции, которая возникает на ранней стадии атеросклероза, с некоторыми компонентами метаболического синдрома, в том числе гипергликемией, инсулинорезистентностью, АГ, дислипидемией.
Вследствие повышенной продукции цитокинов в жировой ткани при СД и ожирении усиливается системное воспаление, что способствует ускоренному формированию бляшек. Наконец, СД характеризуется протромботическим состоянием, которое обусловлено усилением реактивности тромбоцитов, изменениями факторов коагуляции, в том числе повышением уровней циркулирующего фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1.
Антиатеросклеротическое лечение при сахарном диабете.
Чтобы задержать начало или прогрессирование атеросклероза, пациентам с диабетом необходима терапия каждого из метаболических нарушений.
Статины улучшают липидный профиль и снижают риск инфаркта миокарда и смерти, но данные о сердечно-сосудистой пользе фибратов неоднозначны.
Первое клиническое исследование по изучению сердечно-сосудистых исходов при приеме тиазопидиндионов завершено. Оно продемонстрировало, что их прием может оказаться полезным.
Печение артериальной гипертензии снижает риск инфаркта миокарда и инсульта при сахарном диабете.
Для достижения микрососудистого и, возможно, атеросклеротического улучшения лечение должно включать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина.
Повышенный тромботический потенциал при сахарном диабете подтверждает необходимость использования таких антагонистов тромбоцитов, как аспирин и клопидогрел.
Хотя «агрессивное» лечение гипергликемии достоверно не снижает частоту инфаркта миокарда и смерти,
но улучшение микрососудистых исходов само по себе служит оправданием стремления к тщательному гликемическому контролю при диабете.
ЛВП — липопротеины высокой плотности; ЛНП — липопротеины низкой плотности; СЖК — свободные жирные кислоты.
б) Диабетическая кардиомиопатия и сердечная недостаточность. Диабетическая кардиомиопатия — изменения структуры и функции сердца, не имеющие непосредственного отношения к ИБС/АГ. Для этого заболевания характерны гипертрофия миокарда, дисфункция ЛЖ (диастола может предшествовать систоле), изменение метаболизма миокарда. СД считается фактором риска развития СН, даже при отсутствии ИБС.
Например, по данным Фрамингемского исследования сердца (Framingham Heart Study), у мужчин с СД СН развивалась в 2 раза чаще, у женщин в 5 раз чаще, чем у пациентов из контрольной группы той же возрастной категории, и сохранялась, несмотря на коррекцию АГ, ожирения, дислипидемии, ИБС.
Считается, что повышенная активация РААС, повышенное формирование КПГ способствуют фиброзу миокарда, усилению его жесткости, а изменение субстрата утилизации (предпочтительное использование свободных жирных кислот) сопровождается повышенной продукцией активных форм O2, что наряду с другими механизмами способствует дисфункции миоцитов. По данным исследования DCCT и Исследования эпидемиологических вмешательств при СД 1 -го типа и осложнений СД (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC), характерные изменения функции и структуры миокарда связаны с долгосрочным контролем гликемии.
в) Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете. Большинству пациентов с СД рекомендуют агрессивный контроль факторов риска ССЗ. При этом не следует забывать, что наличие СД согласно большинству алгоритмов оценки риска [например, согласно Фрамингемской шкале риска, рекомендациям третьей группы экспертов по лечению взрослых (ATP III) Национальной Образовательной программы по ХС США] эквивалентно предшествующему ИМ.
В состав рутинных мероприятий по лечению СД необходимо включать оценку АД, липидного профиля, статуса в отношении курения. Определению оптимальных целей по контролю факторов риска посвящено несколько крупномасштабных рандомизированных исследований, на основании которых составлены согласованные клинические рекомендации.
г) Контроль уровня глюкозы. Гипергликемия — значимый фактор риска атеросклеротических ССЗ. По данным популяционных исследований, включавших когорты с СД и без СД, HbA1c — независимый предиктор смертности от всех причин и смертности от ССЗ. У пациентов с СД повышение уровня HbA1c на 1% сопровождается повышением показателей смертности от всех причин на 30%, а смертности от ССЗ — на 40%.
Неопровержимые доказательства эффективности интенсивного контроля уровней глюкозы у пациентов с СД 1-го типа были получены в исследованиях DCCT/EDIC, в которых частота развития сердечно-сосудистых событий снизилась на 58%. Однако при СД 2-го типа гипергликемия сопровождается множеством других факторов риска ССЗ, в том числе АГ, дислипидемией, ожирением. По этой причине сложнее значение контроля уровней глюкозы.
В нескольких крупномасштабных клинических исследованиях у пациентов с СД 2-го типа не удалось продемонстрировать, что агрессивный контроль гипергликемии оказывает значимое воздействие на исходы в отношении ССЗ (см. далее). Этот факт подчеркивает сложность патогенеза ССЗ при СД. Аналогично у пациентов с СД 2-го типа не удалось продемонстрировать значимое воздействие интенсивной программы по изменению образа жизни, включающей снижение МТ, достижение целевых показателей ФН, на исходы в отношении ССЗ.
Убедительнее всего польза интенсивного контроля глюкозы была доказана в долгосрочном периоде последующего наблюдения исследования UKPDS, по данным которого в группе интенсивного лечения частота развития ИМ была ниже на 15%, а показатели смертности от всех причин — ниже на 13%, чем в группе, получавшей традиционную терапию. Позже в исследовании ACCORD сравнивали группу интенсивного лечения, в которой целевой показатель HbA1c был ниже 6%, и группу традиционного лечения, в которой целевой показатель HbA1c составлял 7,5%. Обе группы относились к когорте пациентов с СД 2-го типа и высоким риском ССЗ.
Это исследование было прекращено в связи с неожиданно высокими показателями смертности, в основном связанной с ССЗ, в группе интенсивного лечения. Причины повышенной смертности в группе интенсивного лечения до конца не ясны, но предполагают, что это связано с повышенной частотой и тяжестью гипогликемии или токсическим воздействием определенных ЛП/их комбинаций. Вторичный анализ данных, полученных в исследовании ACCORD, продемонстрировал снижение количества случаев нефатального ИМ в группе интенсивного лечения. Это позволило предположить, что у некоторых пациентов такая схема лечения оказалась эффективной.
В ходе других исследований, разработанных с целью решения вышеуказанной проблемы, в том числе в Совместном исследовании Управления по делам ветеранов и в исследовании ADVANCE, также не удалось продемонстрировать пользу интенсивного контроля глюкозы в отношении ССЗ. Последние исследования несколько различались по характеристикам пациентов, целевым показателям HbA1c и по конкретным схемам терапии, а в основном отрицательные результаты вызывают споры.
Тем не менее удалось достичь соглашения по нескольким пунктам:
1) в нынешнюю эпоху эффективной коррекции других факторов риска ССЗ (с помощью статинов, блокаторов РААС, антитромбоцитарной терапии) интенсивный контроль гликемии в лучшем случае дает умеренный дополнительный эффект;
2) вероятность положительного эффекта интенсивного снижения уровней глюкозы ниже всего у пациентов с длительно протекающим СД/установленным диагнозом ССЗ;
3) независимое обоснование строгого контроля уровней глюкозы у многих пациентов — положительное влияние снижения концентрации глюкозы в отношении профилактики микрососудистых осложнений;
4) конкретные целевые показатели гликемии необходимо устанавливать индивидуально в зависимости от характеристик пациента (например, сопутствующих заболеваний, ожидаемой продолжительности жизни, риска гипогликемии), его предпочтений.
д) Артериальная гипертензия. Артериальная гипертензия — частая сопутствующая патология при СД, встречающаяся у большинства пациентов с СД 2-го типа, представляющая собой важный модифицируемый фактор риска ССЗ. АГ усиливается даже на наиболее ранних стадиях диабетической нефропатии (например, при микроальбуминурии). При СД 1-го типа АГ, как правило, возникает в результате сопутствующего поражения почек, что в совокупности способствует возрастанию риска ССЗ.
Важность контроля АД в снижении частоты сердечно-сосудистых событий и микрососудистых осложнений у пациентов с СД была установлена в нескольких крупных исследованиях, включая UKPDS, программу систолической АГ у пожилых лиц (SHEP), исследование оптимального лечения АГ (НОТ) и др..
Однако анализ данных и других публикаций не смог подтвердить улучшение исходов (ИМ/смертность) при целевых значениях систолического АД <130 мм рт.ст.. В исследовании ACCORD показано, что достижение даже более низкого целевого систолического АД <120 мм рт.ст. не дает дополнительных преимуществ в снижении частоты сердечно-сосудистых событий. В текущих клинических рекомендациях Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологов указано целевое АД <130/80 мм рт.ст. для большинства пациентов, в том числе с СД.
Другие клинические рекомендации, в том числе Американской диабетической ассоциации, предлагают при СД целевое значение АД <140/90 мм рт.ст., но дополнительно подчеркивают, что для отдельных пациентов возможно более низкое целевое значение, если его удается достигнуть без чрезмерной терапевтической нагрузки.
Тем не менее многие из указанных рекомендаций основаны на мнении экспертов, а не на данных рандомизированных исследований, поэтому остается некоторая неопределенность.
Выбор гипотензивного ЛС был изучен в множестве различных исследований, что осложняется тем фактом, что многим больным для достижения целевого АД потребуется лечение >2 ЛП. Обычно терапия первой линии при СД — иАПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, отчасти на основании продемонстрированного ими нефропротекторного действия.
Кроме того, результаты нескольких рандомизированных исследований, в том числе исследования по уменьшению сердечно-сосудистых исходов (НОРЕ), исследования сердечно-сосудистых событий на фоне фозиноприла и амлодипина (FACET) и исследования по надлежащему контролю АД при СД (ABCD), показали улучшение сердечно-сосудистых исходов при применении иАПФ по сравнению с другими антигипертензивными ЛП, что не относится к UKPDS, в котором β-адреноблокаторы показали сходную эффективность.
В качестве дополнительной терапии, если это необходимо для достижения целевых показателей АД, также рекомендуют блокаторы кальциевых каналов и диуретики в низких дозах. В условиях диагностированных ССЗ необходимо рассматривать использование β-адреноблокаторов, так как они доказали свою эффективность у пациентов с перенесенным ИМ, ЗСН. Однако у пациентов с высоким риском гипогликемии (3-адреноблокаторы следует использовать с осторожностью, потому что они могут маскировать вегетативные симптомы, связанные с низкой концентрацией глюкозы в крови. Сообщалось, что как β-адреноблокаторы, так и тиазидные диуретики увеличивали риск развития СД, хотя данные об ухудшении гликемического контроля у пациентов с СД недостаточно надежны.
е) Дислипидемия. Характерная для СД 2-го типа и инсулинорезистентных состояний дислипидемия, включающая низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень триглицеридов, небольшие плотные частицы ЛПНП, является крайне атерогенной. ЛПНП склонны к окислительной модификации в условиях гипергликемии, что усиливает их атерогенность. В клинических исследованиях получено достаточно доказательств в поддержку снижения уровней ХС ЛПНП статинами у большинства пациентов с СД >40 лет. Указанные результаты получены как в исследованиях, ограниченных СД [исследование аторвастатина при СД (CARDS)], так и при анализе подгруппы СД в более крупных работах (Heart protection study).
Во всех из них сообщают о сходных преимуществах терапии статинами в лечении ССЗ как у больных с СД, так и без него.
Рекомендации Американской диабетической ассоциации включают целевые уровни ЛПНП <100 мг/дл (5,5 ммоль/л) для большинства взрослых пациентов с СД и <70 мг/дл (3,9 ммоль/л) для пациентов с СД и установленными ССЗ/ множественными факторами риска. Недавние клинические рекомендации Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологов сосредоточены на стратификации риска ССР для определения необходимости и выбора интенсивности терапии статинами. При данном подходе практически все больные СД (в возрасте 40-75 лет) становятся кандидатами на лечение статинами, независимо от исходного уровня ХС ЛПНП.
Пациенты с СД и подтвержденным атеросклеротическим ССЗ или предполагаемым 10-летним риском ССЗ >7,5% должны получать высокоинтенсивное лечение статинами (схемы, достаточные для снижения уровня ХС ЛПНП на более чем 50% от исходного уровня); всем остальным показано лечение средней интенсивности (снижение ХС ЛПНП на 30-50%).
Доказательная база в поддержку данных новых рекомендаций считается относительно сильной. Хотя рекомендации Американской диабетической ассоциации и Американской кардиологической ассоциации/Американского колледжа кардиологов различаются по структуре, в итоге при любом подходе рекомендации для большинства пациентов с СД будут одинаковыми.
Вызывают беспокойство недавние наблюдения увеличения частоты случаев СД при терапии статинами, зафиксированные в нескольких клинических (например, JUPITER) и обсервационных когортных исследованиях, но обнаруженный риск был невелик (отношение рисков 1,2) и перекрывался существенными преимуществами профилактики ССЗ. О клинически значимом влиянии статинов на гликемический контроль среди больных СД не сообщалось.
У пациентов с непереносимостью статинов можно использовать никотиновую кислоту (ниацин). Но исследования по изучению сердечно-сосудистых исходов показали разочаровывающие результаты, несмотря на значительное улучшение липидных параметров, включая снижение ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП. Кроме того, у некоторых пациентов никотиновая кислота может усилить инсулинорезистентность, нарушить гликемический контроль. Также возможно применение секвестрантов желчных кислот (колесевелам/холестирамин), но они способны усугубить гипертриглицеридемию, характерную для диабетической дислипидемии.
В отличие от очевидных преимуществ снижения ЛПНП, существует меньше доказательств уменьшения риска ССЗ в результате коррекции гипертриглицеридемии/низкого уровня ХС ЛПВП. Отчасти это может быть связано с меньшей эффективностью имеющихся ЛП в плане изменения указанных субфракций липидов. В исследованиях по изучению эффективности производных фибратов (гемфиброзила, фенофибрата) получены смешанные результаты. По данным исследования ACCORD, добавление фенофибрата к статинам не снижало частоту возникновения значимых сердечно-сосудистых событий по сравнению с монотерапией статинами. Поскольку большинство статинов в некоторой степени снижают уровень триглицеридов, у пациентов с высокими уровнями триглицеридов необходимо рассмотреть возможность назначения максимальных доз статинов.
Воздействие на факторы образа жизни, в том числе снижение МТ, модификация диеты (диета с пониженным содержанием жиров, отказ от алкоголя), также эффективно. На фоне применения омега-3 жирных кислот также отмечают снижение уровня триглицеридов, но эти добавки неэффективны в отношении первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД. С целью профилактики острого панкреатита показано медикаментозное лечение (то есть применение фибратов/добавок, содержащих рыбий жир) тяжелой триглицеридемии (уровень триглицеридов >1000 мг/дл).
ж) Антитромбоцитарная терапия. Профилактическая терапия низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) широко используется для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов высокой группы риска (то есть с перенесенным ИМ/инсультом) и обеспечивает снижение данного риска на 12%. При СД ацетилсалициловая кислота (Аспирин) неэффективна в качестве первичной профилактики ССЗ, увеличивает частоту кровотечений.
Текущие клинические рекомендации включают применение ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) у больных СД с сердечно-сосудистым событием в анамнезе (вторичная профилактика). При этом неясно, несет ли пользу даже в случае более высокого риска ССЗ первичная профилактика, так как потенциальные побочные эффекты в виде кровотечения могут перевешивать возможные преимущества. Оптимальная доза ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) (обеспечивающая профилактику тромбоза с минимальным риском кровотечения) не установлена и может различаться в зависимости от характеристик пациента, но обычно рекомендуется доза в 75-162 мг/день. Для пациентов высокой группы риска, не переносящих ацетилсалициловую кислоту (Аспирин), эффективной альтернативой служит клопидогрел.
з) Лечение установленных сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете. В целом лечение клинически диагностированных ССЗ, включая ОКС, стабильную стенокардию, одинаково при наличии и в отсутствие СД. Есть данные, свидетельствующие о том, что у больных СД симптомы ишемии могут быть стертыми, атипичными или вовсе отсутствовать, что приводит к риску безболевого ИМ. Однако стратегия скрининга ИБС с помощью нагрузочных тестов у бессимптомных пациентов не привела к снижению частоты сердечно-сосудистых событий/ улучшению исходов.
Таким образом, в настоящее время рекомендован скрининг ИБС при наличии симптомов, указывающих на ишемию.
В нескольких исследованиях анализировали ведение в/в инсулина (с/без инфузии препаратов калия и глюкозы) в условиях острого ИМ. В исследовании СД и инфузии инсулина и глюкозы при остром ИМ (DIGAMI) пациенты с острым ИМ и СД получали стандартную терапию/инфузию инсулина в течение первых 48 ч с последующим продолжением инсулинотерапии после выписки из больницы. Смертность через 1 год в группе, получавшей инсулин, снизилась на 30%. Однако значение полученных результатов было спорным, так как в двух группах различался ряд факторов, отличных от лечения инсулином (например, сульфонилмочевину обычно использовали в группе стандартной терапии, но не назначали в группе инсулинотерапии). Данные закономерности не были подтверждены в последующих исследованиях, и от подобного подхода отказались.
Несколько работ изучали роль медикаментозной терапии и реваскуляризации у пациентов с СД и ИБС. Среди них исследование реваскуляризации путем шунтирования и ангиопластики при СД 2-го типа (BARI 2D) показало, что у пациентов с СД и стабильной стенокардией медикаментозное лечение (включая агрессивную модификацию факторов риска) было столь же эффективным, как и ранняя реваскуляризация. В исследовании оценки будущей реваскуляризации у пациентов с СД и оптимального лечения многососудистого поражения (FREEDOM) пациенты с СД и многососудистым поражением КА имели лучший результат (выражавшийся в снижении показателей смертности от любой причины и нефатального ИМ) при коронарном шунтировании по сравнению с ЧКВ с использованием стентов с лекарственным покрытием, но инсульты чаще встречались в хирургической группе.
