Термин «спинальные мышечные атрофии (СМА)» охватывает группу нарушений со стороны нижнего мотонейрона, которые вызывают прогрессирующую симметричную мышечную слабость и атрофию мышц. Поскольку может быть поражена бульбарная мускулатура, был предложен альтернативный термин «наследственная моторная нейронопатия». Время начала заболевания — от внутриутробного периода до взрослого возраста.
а) Эпидемиология и патофизиология. Наиболее распространенный тип СМА вызывается мутациями в гене выживаемости мотонейронов (SMN) и наследуется по АуР-типу. Предполагаемая частота носительства мутации SMN — 1:50 человек. СМА 1-го типа (болезнь Верднига-Гофмана) встречается у 1:8000 человек. СМА делится на подтипы I—IV в зависимости от возраста начала заболевания и тяжести фенотипа.
Человеческий ген SMN на хромосоме 5q13 существует в двух формах, у SMN1 имеется пять пар оснований, в отличие от его центромерной копии SMN2. Изменение в экзоне 7 SMN2 приводит к пропуску экзона 7, и в результате 80% белка, кодируемого SMN2, усечено и нефункционально, а не полноразмерно.
У большинства пациентов с СМА отсутствует экзон 7 SMN1 в гомозиготном состоянии, но SMN1 может быть заменен копией SMN2 во время репликации ДНК с помощью процесса, известного как конверсия генов. Индивидуум может иметь 1-4 копий SMN2 с пропорциональным увеличением количества полноразмерного белка SMN.
Молекулярной основой для широкой вариабельности фенотипической тяжести СМА, начало которой может варьировать от внутриутробного периода (СМА типа I) до взрослого возраста (СМА типа IV), является количество копий SMN2 и уровни белка SMN, хотя задействованы и другие болезнь-модифицирующие факторы.
Белок SMN олигомеризуется и связывается с другими белками, образуя комплекс SMN, который, в свою очередь, играет важную роль в сборке сплайсосомных малых ядерных рибонуклеопротеинов, выполняющих функцию сплайсинга пре-мРНК в ядре.
Эти клеточные процессы повсеместны, поэтому клинические особенности СМА могут быть вызваны либо особой восприимчивостью нижних мотонейронов к дефектам в РНК-процессинге, либо SMN может иметь функции, специфичные для мотонейрона, включая аксональный транспорт молекул мРНК, необходимых для дистальной части аксона.
Недавние работы показали, что в патофизиологии СМА играет роль дисрегуляция гомеостаза убиквитина и β-катениновой сигнализации, а также генов, участвующих в синаптогенезе мотонейронов.
При аутопсии у пациентов с СМА выявляется атрофия спинного мозга с потерей α-мотонейронов, признаками дегенерации мотонейронов и глиоза. Вентральные корешки атрофированы, и микроскопические признаки денервации и реиннервации указывают на мышечную атрофию.
б) Клинические проявления. СМА I типа (болезнь Верднига-Хоффмана) характеризуется тяжелой генерализованной мышечной слабостью и гипотензией при рождении/в возрасте <6 мес; дети с данной формой не могут сидеть/ходить.
Тип II — это промежуточная форма с появлением мышечной слабости в возрасте <18 мес; пациенты могут сидеть, но не могут ходить без посторонней помощи.
СМА III типа (болезнь Вольфарта-Кугельберга-Веландера) проявляется >18 мес; пациенты могут стоять и ходить, но часто не могут передвигаться без инвалидного кресла в подростковом/взрослом возрасте, хотя ОПЖ является нормальной. У пациентов с СМА IV типа мышечная слабость развивается во взрослом возрасте.
в) Диагностика. Диагноз СМА, вызванной изменениями в SMN, может быть поставлен путем генетического тестирования пациента с соответствующими клиническими признаками и симптомами; 95% пациентов имеют делеции в генах SMN. Возможна пренатальная диагностика. Электрофизиологическое исследование и биопсия мышц помогают выявить признаки денервации.
Другие расстройства, которые могут присутствовать в младенчестве/детстве, такие как гипотонус и паттерн мышечной слабости, сходные с SMN-обусловленной СМА, могут отличаться клиническими особенностями, например ранним РДС/параличом голосовых связок/атипичным распределением двигательных признаков, например преобладанием слабости в верхних/нижних конечностях, поражением лопаточно-перониальной области.
Этиологическая связь этих нарушений с классической СМА может быть выяснена путем тестирования на мутации в SMN.
Важно отличать СМА I типа от ботулизма детского возраста, для которого характерна сходная клиническая картина на начальной стадии. ЭМГ с высокочастотной повторяющейся стимуляцией нерва показывает декремент (ослабление передачи) при ботулизме, а тестирование на наличие ботулинического токсина может подтвердить диагноз. СМА II и III типов можно отличить от хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии по наличию нормального уровня белка в ЦСЖ и нормальных данных исследований нервной проводимости при СМА.
Пациенты с СМА III типа могут иметь клинические проявления, сходные с таковыми при наследственных моторных и сенсорных невропатиях, но их можно различить с помощью нейрофизиологического обследования и генетического тестирования.
г) Лечение и прогноз. Для усиления экспрессии белка SMN используют внутривенную инфузию аденовирусного вектора, содержащего ДНК, кодирующую SMN. Нусинерсен (антисмысловой олигонуклеотидный ЛП, модифицирующий сплайсинг пре-мРНК гена SMN2), способствует увеличению выработки полноразмерного белка SMN, чем улучшает двигательную функцию у младенцев и детей с СМА.
Детям с СМА могут помочь пассивная и активная физиотерапия, ортопедические корсеты, хирургическая коррекция сколиоза и респираторная поддержка. При отсутствии лечения пациенты с СМА I типа обычно умирают в возрасте 18 мес, II типа обычно доживают до подросткового возраста, III и IV типа имеют нормальную продолжительность жизни. Существуют новые перспективные методы лечения, которые могут изменить этот прогноз.
