Васкулиты представляют собой гетерогенную группу заболеваний, объединенных наличием деструктивного воспаления в стенках кровеносных сосудов. Современная номенклатурная схема выделяет по крайней мере 27 различных форм первичного васкулита (табл. 1). В этой статье на сайте обсуждаются основные формы васкулита.
а) Классификация:
1. Классификация на основании калибра пораженных сосудов. Этиология большинства форм васкулита остается неизвестной, и в нашем понимании патофизиологических процессов существуют серьезные пробелы. Наиболее надежным признаком для классификации васкулитов является калибр преимущественно пораженных кровеносных сосудов.
Первоначально васкулиты классифицируют в зависимости от того, являются ли пораженные сосуды в первую очередь крупными, средними или мелкими (табл. 2). Под крупными сосудами понимают аорту, ее первичные ветви и любой сосуд, не расположенный в каком-либо органе, например мышце, почке, нерве или коже.
К числу сосудов среднего калибра, напротив, относят преимущественно висцеральные артерии и их ветви. (Таким образом, почечная артерия считается крупным сосудом, но ее внутрипочечные ветви — междолевые и дугообразные артерии — сосуды среднего калибра.) Наконец, к мелким сосудам относят более мелкие внутрипаренхимные артерии, а также артериолы, капилляры и венулы.
Васкулит с поражением средних сосудов и даже васкулит крупных сосудов также может поражать и мелкие артерии. Однако васкулит крупных сосудов поражает крупные артерии чаще, чем васкулит средних или мелких сосудов, васкулит средних сосудов поражает преимущественно средние артерии, а васкулит мелких сосудов поражает преимущественно артериолы, капилляры и венулы.
2. Дополнительные факторы, учитываемые при классификации. Для классификации васкулита необходимо учитывать несколько факторов, помимо калибра пораженных кровеносных сосудов (см. табл. 2): 1) возраст, пол и этническую принадлежность пациента; 2) тропность к отдельным органам; 3) наличие или отсутствие гранулематозного воспаления; 4) участие иммунных комплексов в патофизиологическом процессе; и 5) обнаружение характерных аутоАТл в сыворотке пациентов, например антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА).
Возраст, половые и этнические различия обсуждаются ниже в разделе, посвященном эпидемиологии. Тропность этих заболеваний к отдельным органам иллюстрируют следующие примеры. В то время как IgA-ассоциированный васкулит (также известный как пурпура Шенлейна-Геноха) обычно поражает кожу, суставы, почки и ЖКТ, гранулематоз с полиангиитом (ранее гранулематоз Вегенера) обычно поражает ВДП, легкие и почки.
В отличие от IgA-ассоциированного васкулита и гранулематоза с полиангиитом, синдром Когана затрагивает глаза, слуховой и вестибулярный аппарат внутреннего уха и (в 10-15% случаев) крупные артерии.
Наличие или отсутствие гранулематозного воспаления является важным элементом диагностики и классификации васкулита. Гранулематозное воспаление характерно для небольшого количества васкулитов, включая гранулематоз с полиангиитом, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА; синдром Черджа-Стросс).
Иммунные комплексы играют важную роль в патофизиологии некоторых форм васкулита мелких и средних сосудов. Комплексы IgA1, например, обнаруживаются при IgA-ассоциированном васкулите. Иммунные комплексы, состоящие из IgG, IgM, компонентов комплемента и вириона HCV, характеризуют большинство случаев смешанной криоглобулинемии. Напротив, при «слабоиммунном» васкулите мелких и средних сосудов, таком как гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит, в пораженных тканях отложений Ig или комплемента мало.
Многие, но не все пациенты со слабоиммунными формами васкулита являются АНЦА-положительными.
б) Эпидемиология. Эпидемиологические особенности отдельных форм системного васкулита сильно различаются в зависимости от географического положения (табл. 3). Это может отражать генетическое влияние, вариабельность воздействия окружающей среды и другие неизвестные факторы риска развития заболеваний.
Например, в то время как синдром Бехчета редко встречается у жителей Северной Америки, поражая только 1:300 000, это состояние в несколько сотен раз чаще встречается среди жителей стран, граничащих с древним Шелковым путем. Аналогичным образом, хотя артериит Такаясу редко встречается в США - 3:1 млн новых случаев на человека в год, — это заболевание, как сообщается, является наиболее частой причиной стеноза почечной артерии в Индии, где заболеваемость может достигать 200-300:1 млн в год.
Возраст — важный фактор в эпидемиологии васкулита. 80% пациентов с болезнью Кавасаки <5 лет. Напротив, гигантоклеточный артериит практически никогда не возникает у пациентов <50 лет, средний возраст пациентов с этим заболеванием составляет 72 года. Возраст также может влиять на тяжесть и исход заболевания.
При IgA-ассоциированном васкулите в подавляющем большинстве случаев у детей (на долю которых приходится 90% всех случаев) заболевание проходит самостоятельно в течение нескольких недель. Однако у взрослых с IgA-ассоциированным васкулитом выше вероятность хронического заболевания и плохого исхода в отношении почек.
Половое распределение различно при многих формах васкулита. Болезнь Бюргера — единственная форма васкулита с выраженным преобладанием мужчин. Вероятно, это объясняется большей распространенностью курения среди мужчин в большинстве обществ. Напротив, артериит Такаясу чаще всего встречается у женщин (М/Ж 9:1). Слабоиммунные формы васкулита, такие как гранулематоз с полиангиитом, ЭГПА и микроскопический полиангиит, встречаются у мужчин и женщин примерно с одинаковой частотой, но фенотипическое проявление этих состояний может зависеть как от возраста, так и от пола.
Самая сильная связь между любым отдельным геном и васкулитом наблюдается в отношении HLA-B51 и синдрома Бехчета. При синдроме Бехчета у 80% азиатских пациентов есть ген HLA-B51. Распространенность HLA-B51 значительно выше среди пациентов с синдромом Бехчета в Японии, чем среди контрольных лиц, не страдающих заболеванием (55% по сравнению с <15%). Однако в спорадических случаях синдрома Бехчета среди представителей европеоидной расы в США HLA-B51 встречается меньше чем в 15%.
За исключением болезни Бюргера и курения, не было подтверждено однозначной связи между заболеванием и воздействием окружающей среды или профессиональным воздействием. Сообщалось о связи между воздействием кремнезема и некоторыми типами слабоиммунного васкулита, но эта связь не была подтверждена. Однако исследования потенциальных ассоциаций между воздействием любого типа и васкулитом часто осложняются трудностями в получении надежных измерений уровней соответствующего воздействия, вероятностью искажения воспоминаний пациентов, у которых диагностирован васкулит, и выбором соответствующих контрольных групп.
в) Патобиология. В табл. 4 представлены патолого-анатомические характеристики отдельных форм васкулита. Конкретные патологические признаки обсуждаются в подразделах для каждого заболевания в отдельности. Тип воспалительного клеточного инфильтрата при васкулитах не зависит от калибра вовлеченных кровеносных сосудов.
Смешанные клеточные инфильтраты при васкулите являются скорее правилом, чем исключением, и гистопатологические закономерности васкулита могут включать лейкоцитолиз (дегрануляцию и разрушение нейтрофилов в стенках кровеносных сосудов), образование гранулем (с гигантскими клетками или без них), лимфоплазмоцитарные инфильтраты, инфильтраты с различным содержанием эозинофилов, некроз и комбинации всех этих находок.
г) Патофизиология. Некоторые патофизиологические механизмы являются общими для различных форм васкулита, независимо от калибра преимущественно вовлеченных кровеносных сосудов. Отложение иммунных комплексов, например, присутствует при нескольких типах васкулита, которые поражают как средние, так и мелкие кровеносные сосуды. В этой статье общие концепции, связанные с патогенезом васкулитов крупных сосудов, обсуждаются отдельно от концепций развития васкулитов средних и мелких сосудов.
1. Васкулиты с поражением сосудов крупного калибра. Патологический процесс при васкулите крупных сосудов, по-видимому, начинается в адвентиции. Как при артериите Такаясу, так и при гигантоклеточном артериите большое количество активированных Т-лимфоцитов обнаруживается внутри воспаленных стенок артерий с наибольшим сосредоточением в адвентиции. При артериите Такаясу большинство Т-лимфоцитов относятся к подтипу CD8+.
Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что цитотоксические функции этих клеток, опосредованные перфорином и гранзимом В, способствуют повреждению гладкомышечных клеток при этом заболевании. Клеточный ответ со стороны CD4+ Т-лимфоцитов при артериите Такаясу не был четко определен.
Многие данные указывают на то, что развитие гигантоклеточного артериита вызвано АГн, при этом иммунологическое распознавание происходит в адвентиции. CD4+ Т-лимфоциты, которые секретируют IFN-y, по-видимому, рекрутируются в адвентицию с помощью АГн, которые до сих пор не установлены. Предполагается, что как Т-лимфоциты, которые организуют трансмуральное воспаление, так и провоцирующие АГн достигают адвентиции через сеть мелких кровеносных сосудов, находящихся в стенках крупных кровеносных сосудов.
Впоследствии сигналы Т-лимфоцитов из адвентиции стимулируют выработку макрофагами и многоядерными гигантскими клетками ряда последующих медиаторов, включая металлопротеиназы и тромбоцитарный фактор роста. IL-6, который, как известно, является ключевым цитокином при гигантоклеточном артериите и, вероятно, также при артериите Такаясу, вырабатывается макрофагами в стенке кровеносных сосудов.
Результатами этого воспалительного каскада являются гранулематозное воспаление, разрушение внутренней эластической пластинки, гиперплазия артериальной стенки, пролиферация гладкомышечных клеток, утолщение интимы, окклюзия сосудов и, в некоторых случаях, ослабление стенки сосуда, ведущее к ее расширению и образованию аневризм.
Матриксные металлопротеиназы, по-видимому, играют важную роль в разрушении внутренней эластической пластинки, повреждении других сосудистых тканей и ослаблении артериальной стенки.
2. Васкулиты с поражением сосудов среднего и мелкого калибра. При васкулитах средних и мелких сосудов задействовано несколько различных патофизиологических механизмов. Во многих случаях механизмы, описанные ниже, частично похожи.
2.1 Опосредованное иммунными комплексами повреждение сосудов. Опосредованное иммунными комплексами повреждение ткани не обуславливает развитие отдельного клинического синдрома, а скорее применяется ко многим формам васкулита и накладывается на повреждения, вызванные другими иммунными механизмами. На повреждение, опосредованное иммунными комплексами, влияют многочисленные факторы, включая физические свойства иммунных комплексов (например, их размер), способность иммунных комплексов активировать комплемент, соотношение АГн и АТл и гемодинамические особенности конкретных сосудистых русел.
Иммунные комплексы участвуют в патофизиологическом процессе некоторых форм васкулита как средних, так и мелких сосудов, включая узелковый полиартериит, криоглобулинемию, IgA-ассоциированный васкулит, лейкоцитокластический кожный ангиит и ревматоидный васкулит.
2.2 Роль антинейтрофильных цитоплазматических антител. АНЦА направлены против АГн, которые находятся в первичных гранулах нейтрофилов и моноцитов. Выделяют 2 типа васкулитов, при которых АНЦА играют значимую роль: 1) связанные с АНЦА, направленными против протеиназы 3, известные как протеиназы 3-АНЦА; а также 2) связанные с АНЦА, направленными против миелопероксидазы, называемые миелопероксидаза-АНЦА. АНЦА взаимодействуют с цитокинами, нейтрофилами, моноцитами и другими элементами иммунной системы, усиливая непрерывное воспаление при определенных формах васкулита.
Поразительной и до сих пор необъяснимой особенностью АНЦА-ассоциированного васкулита является то, что пациенты с первичными формами этих состояний практически никогда не имеют одновременно АТл и к протеиназе 3 и миелопероксидазе. Однако, несмотря на специфичность этих АТл, доказательства первичной роли АНЦА в этиологии заболевания у человека по-прежнему неубедительны.
При гранулематозе с полиангиитом аномальная регуляция цитокинов взаимодействует с производством АНЦА и подпитывает воспалительную реакцию. Цитокины Th1, такие как IF-γ, IL-12 и ФНО, по-видимому, играют важную роль. Под руководством IL12 CD4+ Т-лимфоциты пациентов с гранулематозом с полиангиитом продуцируют повышенные уровни ФНО, а мононуклеарные клетки периферической крови секретируют повышенное количество IF-γ.
Уровни растворимых рецепторов ФНО в сыворотке повышаются у пациентов с активным гранулематозом с полиангиитом и нормализуются после индукции ремиссии. In vitro прайминг активированных нейтрофилов с помощью ФНО заметно усиливает способность АНЦА стимулировать дегрануляцию нейтрофилов. Однако, несмотря на убедительное обоснование использования стратегий лечения гранулематоза с полиангиитом, направленных на ФНО, РКИ этанерцепта не продемонстрировало эффективность этого ЛП в поддержании ремиссии заболевания.
Истощение В-лимфоцитов — более эффективный подход к лечению АНЦА-ассоциированного васкулита. Эффективность этой стратегии лечения, вероятно, связана с устранением некоторых функций В-лимфоцитов, помимо препятствия их эволюции в плазматические клетки и производству АНЦА. Такие функции включают продукцию цитокинов, представление АГн и перекрестное взаимодействие В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов.
2.3 Модель с участием суперантигена. Степень активации иммунной системы при болезни Кавасаки и острый, но обычно самоограничивающийся характер этого заболевания предполагают потенциальную роль суперАГн. СуперАГн — это белки, продуцируемые микробными патогенами (например, Staphylococcus aureus или Streptococcus), которые способны стимулировать большие популяции Т-лимфоцитов способом, не ограниченным МНС. СуперАГн связываются непосредственно с консервативными аминокислотными остатками вне АГн связывающей бороздки на молекулах МНС II класса, тем самым избирательно стимулируя Т-лимфоциты, которые экспрессируют определенные сегменты изменчивого гена P-цепи.
За счет связывания этого комплекса МНС суперАГн с родственными ему рецепторами Т-лимфоцитов может активироваться до 20% циркулирующих лимфоцитов, что приводит к выбросу потенциально огромного количества цитокинов. Что касается этиологии болезни Кавасаки, значительное внимание было уделено токсину 1 синдрома токсического шока, экзотоксину, продуцируемому S. aureus. Также постулируется, что суперАГн играют роль в предрасположенности к развитию обострений гранулематоза с полиангиитом. В некоторых исследованиях носительство S. aureus и суперАГн, ассоциированных с этими организмами, было связано с большей вероятностью обострения заболевания.
2.4 Антитела к эндотелиальным клеткам. АТл к эндотелиальным клеткам могут вызывать повреждение и лизис эндотелиальных клеток либо за счет опосредованной комплементом цитотоксичности, либо зависящей от АТл клеточной цитотоксичности. Оба этих механизма, как было показано, вызывают повреждение эндотелия в исследованиях, проведенных с использованием сывороток пациентов с системным васкулитом. Способность этих АТл повреждать эндотелиальные клетки является привлекательным аргументом в пользу их потенциальной роли в развитии форм васкулита, при которых очагом воспаления является эндотелий (в отличие от более внешних слоев стенки сосуда).
Однако истинное значение АТл к эндотелиальным клеткам в развитии заболеваний у человека и их важность в более широком контексте других механизмов заболевания остаются неясными.
