Подагра — это нарушение обмена веществ, возникающее в результате отложения кристаллов моноурата натрия в тканях суставов или вокруг них и/или кристаллизации мочевой кислоты в собирательной системе почек. Подагра чаще всего проявляется как артрит и является наиболее распространенным воспалительным заболеванием суставов у мужчин и пожилых женщин. Заболеваемость и распространенность подагры растут во всем мире.
Нарушение обмена веществ, вызывающее подагру, заключается в перенасыщении крови и биологических жидкостей ионами уратов до такой степени, что становится возможным образование кристаллов. При физиологическом уровне pH и нормальной ТТ перенасыщение уратами происходит при концентрациях >6,8 мг/дл. Следовательно, с биологической точки зрения гиперурикемия — это любой уровень уратов в сыворотке, превышающий 6,8 мг/дл как у мужчин, так и у женщин.
Хотя гиперурикемия является необходимой предпосылкой для развития подагры, только у 20% всех пациентов с гиперурикемией в итоге разовьется подагра.
а) Эпидемиология. Заболеваемость и распространенность подагры сильно различаются во всем мире. В США, Соединенном Королевстве и в большинстве стран Западной Европы самые последние оценки распространенности подагры колебались от 3 до 6% у мужчин и от 1 до 2% у женщин. В развивающихся странах распространенность намного ниже и обычно составляет <1%.
В то же время самая высокая распространенность была отмечена в определенных этнических группах, особенно среди населения Океании, включая тайваньских аборигенов, индейцев маори и жителей островов Тихого океана, проживающих в Новой Зеландии, где, по оценкам, распространенность подагры превышает 10%. В западных обществах, включая США, за последние три десятилетия показатель вырос более чем вдвое.
Было предложено несколько объяснений этого резкого роста: общее увеличение продолжительности жизни; повышенная распространенность АГ, метаболического синдрома и ожирения; повсеместное использование тиазидных диуретиков и низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина); тенденции в изменении питания, включая более широкое использование кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы в качестве подсластителя; и, наконец, увеличение выживаемости пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и трансплантация органов.
Существует прямая корреляция между степенью повышения уровня уратов в сыворотке крови и вероятностью развития подагры. Регистрируемая ежегодная заболеваемость подагрой у пациентов с исходным уровнем уратов в сыворотке >9 мг/дл составляет 4,9% по сравнению с 0,5% у людей с уровнем уратов в сыворотке в диапазоне 7,0-8,9 мг/дл.
б) Патофизиология. Мочевая кислота — конечный продукт метаболизма пуринов у человека. У большинства млекопитающих катаболизм пуринов имеет один дополнительный этап, осуществляемый с участием фермента оксидазы мочевой кислоты или уриказы, причем конечным продуктом обмена пуринов у этих видов является очень хорошо растворимый аллантоин.
Люди и большинство других гоминоидов утратили способность производить фермент уриказу почти 18 млн лет назад. В результате стало возможным накопление мочевой кислоты.
Это накопление, вызванное избыточным производством мочевой кислоты или ее недостаточной экскрецией почками, приводит к перенасыщению крови ионами урата и осаждению кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости, мягких тканях и органах. Ураты образуются путем превращения очень хорошо растворимой молекулы гипоксантина в менее растворимый ксантин, который, в свою очередь, превращается в очень плохо растворимую мочевую кислоту путем прогрессирующего окисления пуринового кольца, катализируемого ферментом ксантиноксидазой.
Ксантиноксидаза присутствует в нескольких органах, но наибольшая ее активность наблюдается в печени и кишечнике. Выведение уратов играет очень важную роль, поскольку его изменение также может стать причиной развития болезни. Общее суточное накопление мочевой кислоты в результате синтеза de novo, расщепления нуклеотидов и потребления с пищей обычно уравновешивается почечной экскрецией 2/3 от общего оборота уратов и кишечной элиминацией оставшейся 1/3.
Проще говоря, гиперурикемия возникает, когда производство уратов не уравновешивается почечной экскрецией. У 90% всех пациентов с подагрой причиной этого дисбаланса является нарушение выведения уратов почками. Остальные 10% случаев подагры вызваны избыточным производством пуринов или его комбинацией с недостаточной экскрецией. К негенетическим причинам гиперурикемии относятся другие заболевания, особенности питания и прием некоторых ЛП (табл. 1). Эти факторы могут привести либо к избыточному производству, либо к снижению почечного клиренса мочевой кислоты.
Точно так же генетические причины гиперурикемии (табл. 2) могут влиять на выработку или выведение мочевой кислоты.
1. Нарушение выведения уратов почками. Поскольку молекула мочевой кислоты мала и не связана с белками, она полностью фильтруется клубочками. У здорового человека 8-10% отфильтрованных уратов выводится с мочой. Различные почечные канальцевые транспортеры, которые определяют, сколько отфильтрованной мочевой кислоты фактически выводится из организма, расположены в проксимальных извитых канальцах и вместе называются транспортасомами (рис. 1).
Рисунок 1. Почечный транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах. Ураты сыворотки достигают просвета канальцев путем клубочковой фильтрации и секреции через эпителий проксимальных канальцев. Секреции уратов в просветном направлении способствуют MRP4, UAT, ABCG2 и NTP1, а на базолатеральной мембране — ОАТ1 и ОАТЗ. Реабсорбции уратов из просвета канальцев способствуют URAT1, ОАТ4, ОАТЮ и короткая изоформа GLUT (GLUT9b), а на базолатеральной мембране — длинная изоформа (GLUT9a). ABCG2 — кассетный транспортер, связывающий аденозинтрифосфат; GLUT — переносчик глюкозы; MRP — белок, связанный с множественной лекарственной резистентностью; NTP — транспортный белок фосфата натрия; ОАТ — переносчики органических кислот; URAT — переносчик мочевой кислоты
Как реабсорбция, так и секреция происходят в этом сегменте за счет действия нескольких переносчиков органических кислот, в результате чего реабсорбируется почти 90% мочевой кислоты, отфильтрованной в клубочках. Эти переносчики органических кислот также отвечают за выведение других органических кислот, а также многих распространенных ЛП. Наиболее важным канальцевым транспортером мочевой кислоты является URAT1. Этот переносчик обменивает ионы урата на другие монокарбоксилатные органические ионы в обоих направлениях через просветную часть мембраны клеток проксимальных канальцев.
Эту систему можно заставить реабсорбировать больше мочевой кислоты из просвета канальцев за счет повышения концентрации в канальцевом эпителии лактата, пирувата или кетокислот ацетоацетата и β-гидроксибутирата. Некоторые ЛП, присутствуя в просвете канальцев, могут вытеснять мочевую кислоту из связи с переносчиком, вызывая потерю большего количества мочевой кислоты с мочой. К этим соединениям относятся лезинурад и пробенецид.
При сравнении почечного клиренса мочевой кислоты между здоровыми взрослыми мужчинами и мужчинами с подагрой было выявлено, что пациенты с подагрой выделяют только 70% от количества мочевой кислоты, выделяемого здоровыми лицами при любой заданной концентрации уратов в сыворотке. В целом, чтобы уровень экскреции уратов у пациентов с подагрой был такой же, как у здоровых лиц, концентрация уратов в их сыворотке должна быть на 1,7 мг/дл выше.
Большинство генетических полиморфизмов, ассоциированных с подагрой в полногеномных исследованиях ассоциаций, кодируют различные компоненты транспортасомы мочевой кислоты (см. рис. 1). Полиморфизмы переносчика глюкозы GLUT-9 (кодируемого геном SLC2A9) являются статистически наиболее значимыми детерминантами концентраций уратов в сыворотке. ABCG2 — это многофункциональный транспортер, принадлежащий к семейству кассетных транспортеров, связывающих АТФ, обнаруженный в проксимальных канальцах почек, а также в тонком кишечнике и печени.
Полиморфизм в гене, кодирующем URAT1, может приводить к гипоурикемии или гиперурикемии. Мутация с потерей функции приводит к семейной почечной гипоурикемии.
Вариабельность уровней уратов в сыворотке, связанная с этими распространенными генетическими вариантами, объясняет только 6% от общей дисперсии, наблюдаемой между пациентами с подагрой и пациентами без подагры. Подобные методы стратификации риска показывают, что 67% вариации вызвано негенетическими факторами, такими как уровень креатинина сыворотки, потребление этанола и компоненты метаболического синдрома.
2. Избыточная продукция уратов. У 10% пациентов с подагрой гиперурикемия вызвана избыточным производством мочевой кислоты, а не снижением ее экскреции почками. У большинства из этих людей гиперурикемия отражает ускоренный обмен клеток (например, лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания, псориаз, хронические гемолитические состояния, истинную полицитемию и определенные мышечные гликогенозы) или усиленное расщепление пуриновых нуклеотидов (например, злоупотребление алкоголем или употребление фруктозы).
Помимо этих вторичных причин существуют первичные заболевания, которые также ответственны за избыточное производство уратов. Это врожденные нарушения метаболизма, которые приводят к усилению синтеза пуринов de novo, что проявляется в повышенной активности фосфорибозилпирофосфат-синтетазы (PRPP) или уменьшении распада пуринов, что проявляется в полной или частичной недостаточности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HPRT) (синдром Леша-Нихена и синдром Келли-Сигмиллера соответственно).
Независимо от причины, об избыточном производстве уратов свидетельствует содержание >1000 мг мочевой кислоты в суточной моче при соблюдении стандартной западной диеты.
3. Патогенез кристаллов моногидрата мононатрия урата и воспаления. Кристаллы моноурата натрия в суставах, мягких тканях и органах являются причиной боли и деструкции при подагре. Кристаллы уратов образуются только тогда, когда это позволяют физиологические условия. В плазме ураты становятся нерастворимыми при концентрациях 6,8 мг/дл (408 мкмоль/л), pH 7,40 и нормальной ТТ. Снижение pH или температуры дополнительно снижает порог растворимости. Однако не у всех людей с гиперурикемией образуются кристаллы.
По-видимому, существует дополнительное требование — наличие «центра кристаллизации», который все еще не идентифицирован.
Кристаллы моноурата натрия образуются в суставах и мягких тканях людей задолго до того, как они вызывают какие-либо симптомы подагры. Они откладываются на поверхности хряща и синовиальной оболочки в виде небольших решетчатых структур, называемых микротофусами. Они медленно растут, но, как правило, стабильны до тех пор, пока кардинально не меняется pH, концентрация уратов или температура окружающей их среды. Во время первого и последующих обострений происходит некоторое изменение в среде сустава, приводящее к тому, что кристаллическая решетка этих структур разрушается и происходит выброс огромного количества кристаллов в суставное пространство.
Эти недавно выброшенные и неопсонизированные кристаллы активируют рецепторы на макрофагах синовиальной оболочки и затем фагоцитируются моноцитами и макрофагами, что приводит к взаимодействию с инфламмасомой NLRP3. В результате происходит быстрая выработка IL-1β, который отвечает за все основные признаки тяжелого воспаления, связанного с острой подагрой.
Хотя моноциты и макрофаги являются основными клеточными источниками IL-1β, нейтрофилы преобладают в очаге воспаления (например, в суставе), где кристаллы моноурата натрия становятся чрезвычайно про-воспалительными, активируя нейтрофилы, которые затем генерируют активные формы кислорода. Однако нейтрофилы также играют важную роль в разрешении острой подагры за счет образования нейтрофильных внеклеточных ловушек.
Нейтрофильные протеазы высвобождаются в нейтрофильные внеклеточные ловушки и вызывают образование клеточных агрегатов, содержащих продукты распада клеток и ДНК. Эти клеточные агрегаты внутри нейтрофильных внеклеточных ловушек могут быстро разрушать провоспалительные цитокины, тем самым способствуя спонтанному разрешению воспаления суставов в течение 3 дней (даже при отсутствии лечения). Таким образом, нейтрофилы играют двоякую роль в воспалении при подагре, сначала усиливая его, но затем опосредуя его разрешение.
в) Клинические проявления:
1. Классическая подагра. Естественное течение классической подагры проходит три стадии: бессимптомная гиперурикемия, острые симптомы перемежающейся подагры и симптомы персистирующей хронической подагры. Скорость перехода от начальных симптомов к стойким у разных пациентов в значительной степени различается и зависит от множества факторов, наиболее важным из которых является степень повышения содержания уратов в сыворотке.
Под бессимптомной гиперурикемией понимают состояние, при котором содержание уратов в сыворотке превышает уровень растворимости (6,8 мг/дл), но симптомы отложения кристаллов еще не возникли. Только 15-20% всех людей с гиперурикемией склонны к формированию кристаллов моноурата натрия, и в этой группе период бессимптомной гиперурикемии начинает стадию субклинических структурных изменений. У мужчин бессимптомная гиперурикемия часто начинается в период полового созревания, тогда как у женщин она обычно откладывается до наступления менопаузы.
Начальные клинические проявления подагры обычно возникают после десятилетней бессимптомной гиперурикемии. У мужчин первое обострение обычно происходит между четвертым и шестым десятилетиями жизни. У женщин возраст дебюта заболевания старше и зависит от нескольких факторов, в первую очередь от возраста менопаузы. Классическое обострение подагры характеризуется быстрым повышением локальной температуры, припухлостью, эритемой и сильной болью в одном или иногда в двух суставах. Характерен переход от самой слабой до самой интенсивной боли в течение 8-12 ч.
Первые эпизоды обычно представлены моноартритом и затрагивают суставы нижних конечностей. Наиболее часто поражается первый плюснефаланговый сустав, за которым следуют голеностопный сустав, средний отдел стопы и коленный сустав (рис. 2). После нескольких лет периодических обострений подагры также могут поражаться суставы верхних конечностей, включая лучезапястные, локтевые суставы и мелкие суставы кистей рук. Системные симптомы в виде лихорадки, озноба и недомогания могут сопровождать приступы подагры вместе с интенсивной эритемой, выходящей за пределы пораженного сустава. В результате такой приступ можно спутать с инфекционным процессом.
Рисунок 2. Интенсивное воспаление при остром подагрическом артрите. А. Видна выраженная опухоль первого плюснефалангового сустава. Характерен темно-синий оттенок поверх интенсивной эритемы. В. Отек голеностопного сустава с эритемой, распространяющейся за пределы большеберцово-таранного сустава
Факторы, способные спровоцировать приступы, — это факторы, вызывающие колебания содержания уратов в сыворотке, включая травмы, хирургическое вмешательство, голодание, чрезмерное употребление определенных продуктов с высоким содержанием пуринов, а также прием любых ЛП, повышающих или понижающих уровень уратов в сыворотке.
Другой характеристикой классических обострений подагры является их склонность проходить самостоятельно по причинам, описанным ранее. При нескольких первых обострениях продолжительность приступа составляет 5-8 дней. Симптомы исчезают постепенно, но полностью, даже в отсутствие противовоспалительной терапии. Периоды между обострениями не сопровождаются болью в суставах, хотя в аспирате синовиальной жидкости на этой стадии по-прежнему выявляется слабое воспаление и кристаллы моноурата натрия.
В итоге у пациента, не получавшего лечение, разовьется стойкий подагрический артрит, также называемый запущенной подагрой. Эта стадия обычно развивается >10 лет острой перемежающейся подагры и становится очевидной, когда исчезают периоды отсутствия боли между обострениями. На этом фоне постоянной болезненности могут развиваться приступы подагры. Интенсивность хронической боли не такая сильная, как при обострениях.
Подкожный тофус — наиболее характерное поражение при запущенной подагре. Образование тофусных отложений мононатрия урата зависит от продолжительности и тяжести гиперурикемии, а также от наличия протеинурии. П/к-тофусы могут возникать в любом месте на теле, но чаще всего на пальцах, запястьях, ушах, коленях, сумке локтевого отростка и в точках давления на локтевой стороне предплечья и над ахилловым сухожилием (рис. 3). На этой стадии подагру можно спутать с РА, особенно если тофусы ошибочно приняты за ревматоидные узелки.
Рисунок 3. Характерная локализация подагрических тофусов. А. На локте тофусы представлены твердыми узелками вдоль края локтевой кости или множественными узелками в сумке локтевого отростка. B. Тофусы ушной раковины встречаются нечасто, но могут быть легко доступным источником материала для подтверждения наличия подагры путем выявления в них кристаллов. C. Небольшие п/к-тофусы могут формироваться вдоль вентральных складок пальцев. D. Тофусы над проксимальным межфаланговым суставом или дистальным межфаланговым суставом можно спутать с узелками Бушара или Гебердена соответственно
2. Атипичная клиническая картина подагры. У ~5% пациентов с подагрой симптомы появляются до 25 лет. Подагра с ранним началом наблюдается в особой группе пациентов, у которых обычно есть генетический компонент (см. табл. 2), характеризуется ускоренным клиническим течением, требующим более агрессивной антигиперурикемической терапии.
В большинстве крупных обзоров на долю женщин приходится <5% всех пациентов с подагрой. Такое демографическое распределение меняется, подагра у пожилых женщин становится все более распространенной. Большинство женщин с подагрой находятся в постменопаузе. Женщины с подагрой в постменопаузальном периоде обычно страдают почечной недостаточностью и АГ и принимают тиазидные диуретики или имеют сильную генетическую предрасположенность. Подагра у пожилых женщин может отличаться от классической подагры своей склонностью поражать суставы, ранее поврежденные остеоартритом, например коленные или дистальные межфаланговые суставы с узелками Гебердена.
г) Диагностика. Гиперурикемия является важным фактором риска развития подагры, но это ненадежный диагностический тест, поскольку у многих людей с повышенным содержанием уратов в сыворотке никогда не разовьется подагра. Уровни уратов в сыворотке крови во время обострения подагры также ненадежны, поскольку они могут быть снижены на 1,5-2,0 мг/дл от исходных значений. Окончательный диагноз подагры ставят с помощью компенсированной микроскопии в поляризованном свете аспирата синовиальной жидкости из пораженного сустава.
Выявление внеутриклеточных игольчатых кристаллов с сильным отрицательным двойным лучепреломлением является «золотым стандартом» диагностики. Подобные результаты микроскопии аспирата тофуса или отделяемого при спонтанном дренировании также подтверждают диагноз подагры.
Подтверждение диагноза результатами исследования синовиальной жидкости достигается лишь у 10% пациентов с подагрой. Предположительный диагноз подагры основан на характерной картине острых суставных симптомов в сочетании с анамнезом пациента или семейным анамнезом. Ключевые признаки включают эритему суставов, трудности при ходьбе, время до достижения максимальной интенсивности боли <24 ч, разрешение в течение 2 нед, наличие тофуса и наличие в анамнезе поражения первого плюснефалангового сустава. Из истории болезни пациента могут быть выявлены сопутствующие заболевания, часто связанные с подагрой, или применение ЛП, вызывающих задержку уратов.
Характерной клинической картиной является быстрое начало (в течение 8-12 ч) сильной боли в одном или нескольких суставах нижних конечностей (особенно в большом пальце ноги, средней части стопы и голеностопном суставе). Предположительный диагноз заслуживает гораздо большего доверия, если в прошлом уже наблюдались подобные приступы, которые полностью разрешились спонтанно.
Рентгенологическое обследование на ранней стадии подагры не информативно и позволяет лишь исключить перелом. При запущенной подагре в пораженных суставах могут наблюдаться пробитые околосуставные эрозии с классическими выступающими краями. УЗИ на ранней стадии заболевания позволяет обнаружить кристаллы моноурата натрия, выстилающие суставной хрящ, и поставить диагноз (рис. 4). МРТ не является частью стандартного обследования, но выявляет тофусы в мягких тканях и внутри суставов задолго до того, как они станут клинически очевидными.
Рисунок 4. Феномен двойного контура. Сравнение ультразвукового исследования нормального (слева) и пораженного подагрой (справа) коленного сустава с субпателлярным размещением датчика в поперечной плоскости при согнутом колене. При исследовании нормального коленного сустава видны мягкие ткани поверх эхонегативного (черного) слоя, который представляет собой гиалиновый хрящ. Единственная яркая полоса представляет собой корковый слой передней части дистального отдела бедренной кости. При подагре наблюдается «двойной контур», состоящий из слоистых кристаллов, покрывающих гиалиновый хрящ, а нижний яркий контур — это корковый слой бедренной кости
ДД острой подагры включает бактериальную инфекцию, травму, саркоидоз и болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция (псевдоподагра). Заболевания, которые иногда путают с запущенной подагрой, включают РА, реактивный артрит и артропатию, связанную с кристаллами пирофосфата кальция.
