Ревматическая полимиалгия (РПМ) и височный артериит, также ГКА, являются родственными системными воспалительными заболеваниями неизвестной этиологии, проявления которых варьируют от сильных острых и тупых болей в проксимальных отделах и конституциональных симптомов до окклюзионного гранулематозного васкулита средних и крупных сосудов. Они могут привести к необратимой потере зрения/повреждению других органов и тканей.
Эти расстройства возникают преимущественно у пациентов >50 лет, у женщин чаще, чем у мужчин; в их основе лежат АГн-управляемые клеточно-опосредованные (Th1) иммунные механизмы, которые могут быть сопряжены со специфическими генетическими маркерами. При этих заболеваниях очень эффективны ГКС.
а) Эпидемиология. В США среднегодовая заболеваемость РПМ составляет 52,5:100 000 среди пациентов >50 лет и увеличивается с возрастом. Распространенность — 0,5-0,7%. В мире частота варьирует, при этом самые высокие показатели наблюдаются в скандинавских странах. Заболеваемость и распространенность ГКА в ~3 раза ниже, чем РПМ.
б) Патофизиология. Этиология РПМ и ГКА неизвестна, но обе патологии характеризуются семейной агрегацией, генетической связью с HLA-DR4 и выявленным полиморфизмом последовательности, кодируемой в гипервариабельной области гена HLA-DRfil*04. У пациентов с этим заболеванием были предположены и другие частые генетические ассоциации, включая полиморфизмы. Постулировано наличие инфекционных триггеров ГКА. В биоптатах височной артерии пациентов с ГКА был обнаружен АГн вируса ветряной оспы.
При использовании передовых методов визуализации ДНК в артериальной стенке пациентов с ГКА было выявлено высокое содержание бактериальной и вирусной ДНК. Заболевание у генетически предрасположенных пациентов также может быть вызвано эндогенными АГн, например эластин, а воспалительные проявления управляются специфическими паттернами клеточно-опосредованных, Th1-ассоциированных цитокинов. Производство цитокинов мононуклеарными клетками в пораженных тканях, по-видимому, влияет на клинический фенотип.
При РПМ воспаление с мононуклеарными клетками может быть обнаружено не только в проксимальных суставах, например в плечевых, но также в окружающих сухожилиях, сумках и мягких тканях, что характерно для энтезита. Несмотря на возможные мышечные боли, воспаление мышц не обнаружено.
Ткань при ГКА содержит IFN-γ и IL-2, продуцируемые Т-лимфоцитами, и IL-10, IL-6 и трансформирующий фактор роста-β, продуцируемые макрофагами. В ткани сосудов при РПМ обнаружены транскрипты трансформирующих факторов роста-β, IL-1 и IL-2, но не IFN-γ. Пациенты с ГКА и лихорадкой неизвестного происхождения, у которых отсутствуют ишемические симптомы, в частности потеря зрения, имеют низкий уровень IFN-γ.
Артерии, экспрессирующие высокие уровни IFN-γ, обычно содержат гигантские многоядерные клетки; эти клетки удаляют продукты разрушения и секретируют цитокины, стимулирующие гиперплазию интимы и приводящие к ангиогенезу.
Th17-лимфоциты, продуцирующие IL-17, также были обнаружены в пораженной сосудистой ткани и периферической крови пациентов с нелеченым ГКА, но быстро исчезают при назначении ГКС, тогда как Th1-лимфоциты более устойчивы, что говорит о возможности вовлечения в процесс >1 АГн-триггера.
Адвентиция считается иммунологическим центром в патогенезе ГКА, где toll-подобные рецепторы экспрессируются на дендритных клетках и резидентных тканевых макрофагах в большом количестве. Макрофаги и Т-лимфоциты проникают в стенку сосуда через vasa vasorum с помощью молекул адгезии и вступают в контакт с провоцирующим АГн. Вполне вероятно, что клональную пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов запускает представление неизвестных АГн АГн-представляющими клетками.
Активированные CD4+ лимфоциты продуцируют IFN-γ, который привлекает макрофаги к стенке артерии. Некоторые из этих макрофагов в комплексе интима-медиа сливаются с образованием гигантских многоядерных клеток.
Эти клетки продуцируют VEGF, который вызывает неоваскуляризацию как на стыке интима-медиа, так и на уровне vasa vasorum, прорастая из адвентиции в среднюю оболочку. Последующие иммунологические события приводят к характерному распределению мононуклеарных клеток по всей стенке сосуда. Продукты гигантских клеток и макрофагов на стыке интима-медиа включают коллагеназу и оксид азота, которые, вероятно, способствуют повреждению тканей.
Патологическое воздействие цитокинов приводит не только к характерному повреждению средней оболочки, но и к значительной гиперплазии интимы, которая в итоге, при отсутствии лечения, может вызвать сужение просвета и ишемию тканей.
При ГКА трансмуральный (поражающий все слои сосуда) воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из мононуклеарных клеток и обычно гигантских клеток, обнаруживается в поверхностных височных артериях, а также в других крупных и средних артериях. Для пожилых пациентов характерна фрагментация внутреннего эластического слоя, которая помогает дифференцировать это поражение от атеросклероза. Часто макрофаги, содержащие фрагменты эластической ткани, обнаруживаются на стыке интима-медиа, гистологическом центре воспалительного процесса.
Как упоминалось ранее, иммунохимические методы демонстрируют разл. паттерны клеток и их провоспалительных и профибротических продуктов в адвентиции, средней оболочке и интиме. Разрастание интимы может быть значительным и приводить к сужению просвета. Фибриноидный некроз — частый гистологический признак при узелковом полиартериите — при ГКА не наблюдается.
в) Клинические проявления. РПМ и ГКА — системные воспалительные заболевания, которые возникают преимущественно у лиц >50 лет (М/Ж 1:2) и у представителей европеоидной расы. РПМ и ГКА особенно редки у афроамериканцев. Общие характеристики этих двух заболеваний включают значительные определяемые цитокинами конституциональные симптомы, в частности лихорадка, повышенная утомляемость и снижение МТ, а также заметно повышенную СОЭ, анемию и тромбоцитоз. Костно-мышечные проявления РПМ — это тяжелая проксимальная симметричная утренняя и даже дневная скованность, болезненность и боль в плечах, шее и тазовом поясе.
Для 50% пациентов с ГКА характерен этот проксимальный болевой синдром. Синдром запястного канала и синовит суставов кисти и коленного сустава могут наблюдаться у пациентов с РПМ, но в целом поражение остается преимущественно проксимальным, в отличие от РА, при котором преобладает дистальный синовит. Хотя у пациентов с РПМ может появиться слабость проксимальных мышц, она неизменно связана с болью, а не с воспалением мышц (табл. 1). МРТ и УЗИ у пациентов с РПМ подтвердили наличие воспаления внесуставных синовиальных структур, в частности субакромиальных и субдельтовидных сумок плечевых суставов.
Специфические признаки и симптомы ГКА лучше всего оценивать в их анатомическом и физиологическом контексте. ГКА преимущественно поражает определенные кровеносные сосуды, включая ветви наружной сонной артерии, глазничную артерию и особенно ее задние ресничные ветви, а также крупные артерии, отходящие от дуги аорты и брюшной аорты. Головная боль и боль в области волосистой части головы, вероятно, самые частые симптомы, встречающиеся у 50-75% пациентов. Головная боль часто является первым проявлением ГКА и описывается как сверлящая, сильная и постоянная, не поддающаяся лечению простыми обезболивающими и сохраняющаяся ночью.
Обычно пациенты жалуются на постоянные и выраженные головные боли в височной области, но также могут возникать боли в затылке. Боль в ухе, ушной раковине и околоушной железе может возникать вследствие поражения задней ушной артерии. Привычный вывих нижней челюсти и боль вследствие ишемии жевательной мышцы при жевании возникают у 50% пациентов. Поражение язычной и верхнечелюстной артерий вызывает боль в челюсти/языке при жевании и разговоре. Поверхностная височная артерия может стать извилистой, выступающей, узловатой и болезненной, но эти признаки не постоянны, а аномалии могут быть обнаружены и при биопсии визуально не измененной височной артерии.
Важно отметить, что проявлением заболевания может быть сухой непродуктивный кашель, что часто уводит врача от диагноза ГКА и вынуждает в качестве причины симптомов рассмотреть инфекцию/новообразования органов дыхания. В редких случаях может возникнуть множественный мононеврит/нейросенсорная тугоухость, но врач должен рассматривать вероятность наличия и других возможных васкулитов, например васкулита, ассоциированного с АТл к цитоплазме нейтрофилов/узелкового полиартериита.
Постоянные/перемежающиеся симптомы, обусловленные васкулитом глазных артерий и их ветвей, наиболее опасны при этом заболевании и требуют немедленного лечения. Эти симптомы вызваны сужением сосудов вследствие как активного воспаления, так и спазма, опосредованного повреждением эндотелия. Снижение зрения вследствие артериита — наиболее частое серьезное осложнение ГКА, встречающееся у 20-50% пациентов, обращающихся к офтальмологу. Этот симптом присутствует у 60% пациентов с ГКА и потерей зрения. Тщательный сбор анамнеза большинства пациентов с «внезапной» потерей зрения показывает, что предшествующая головная боль, конституциональные симптомы и РПМ наблюдались у 40% пациентов.
Даже развитие потери зрения часто замедлено: перемежающаяся слепота наблюдается в 10% случаев, а частичный дефект поля зрения прогрессирует до полной слепоты в течение нескольких дней. В отсутствие лечения ГКА второй глаз может вовлекаться в течение 1-2 нед. Наиболее часто поражены задние ресничные артерии; таким образом, передняя ишемическая невропатия зрительного нерва является наиболее частым проявлением, легко выявляемым офтальмологом. Окклюзия центральной артерии сетчатки и ее ветвей встречается редко; экссудаты, кровотечения и явный васкулит также возникают нечасто. У 5% пациентов с ГКА может развиваться диплопия/птоз, предшествующие потере зрения.
В итоге нарушение зрения является следствием совокупности ишемических событий, происходящих в зрительном нерве, внеглазных мышцах, хиазме и ГМ. Поскольку ГКА в первую очередь затрагивает эластические артерии, а эластическая пластинка теряется по мере проникновения сосудов в ТМО, внутримозговые поражения, например инсульты, встречаются редко, но не исключены.
Поражение крупных артерий чаще всего проявляется перемежающейся хромотой верхней/нижней конечности; более редкими проявлениями являются инсульт, синдром подключичного обкрадывания, инфаркт кишечника и клинически выраженная аневризма аорты. Таким образом, возможен субклинический артериит, требующий длительного наблюдения. Все чаще становится понятно, что у некоторых пожилых пациентов, имеющих диагноз ГКА, может наблюдаться заболевание крупных сосудов, клинически напоминающее артериит Такаясу, со скудными симптомами краниальной ишемии, но часто с наличием РПМ-подобных симптомов.
Напротив, у пациентов с типичной клинической картиной ГКА с краниальными симптомами и положительными результатами биопсии височной артерии поражение крупных сосудов с утолщением стенки аорты заметно чаще встречается даже на ранних стадиях заболевания.
При лечении ГКС РПМ и ГКА проходят в большинстве случаев в течение 1-2 лет. Однако у подгруппы пациентов с обоими расстройствами может сохраняться активное воспалительное заболевание, проявляющееся стойкими симптомами и признаками активного воспаления по результатам анализа крови в течение 7-10 лет. Следует отметить тот факт, что аневризмы грудной аорты с гигантскими клетками в ткани могут развиваться в течение 15 лет после постановки диагноза, успешного лечения и отмены ГКС. Действительно, частота аневризм грудной аорты заметно выше у пациентов с предположительно успешно пролеченными ГКА в анамнезе, чем у контрольных лиц того же возраста.
В исследованиях оперированных аневризм аорты патологические находки, соответствующие ГКА, были обнаружены в 2-4% образцов, полученных у лиц без ранее выявленного/предполагаемого артериита.
В большинстве исследований выживаемость пациентов с РПМ и ГКА аналогична выживаемости ЗЛ того же возраста. Однако одно исследование показало, что в группе пациентов с ГКА, имевших стойкую потерю зрения и нуждавшихся в применении преднизона >10 мг/сут 6 мес, выживаемость ниже. Это наблюдение, вероятно, подтверждает мнение, что заболеваемость и смертность в группе пожилых пациентов с высоким риском и большим количеством сопутствующих заболеваний вызваны осложнениями лечения ГКС.
г) Диагностика. Диагноз РПМ и ГКА основан на клинических данных и результатах лабораторных исследований и биопсии височной артерии, выполненных в подтверждающих, но не в диагностических целях (рис. ниже). В случае характерной клинической картины не следует ждать отклонений в биопсии височной артерии/повышения СОЭ для постановки окончательного диагноза ГКА. Тем не менее лабораторным признаком РПМ и ГКА является увеличение уровней стимулированных IL-6 острофазовых показателей, таких как СОЭ и СРВ. СОЭ обычно >50 мм/ч и может быть >100 мм/ч.
Алгоритм диагностики ревматической полимиалгии
Однако СОЭ <20-30 мм/ч не исключает диагноз РПМ/ГКА, если присутствуют другие характерные клинические признаки, особенно на фоне приема пациентом ГКС.
Нормоцитарная, нормохромная анемия и тромбоцитоз встречаются у 50% пациентов с обоими заболеваниями и являются признаками воспаления. И при РПМ, и при ГКА частота выявления RF, антинуклеарных АТл, АТл к цитоплазме нейтрофилов, моноклональных белков и криоглобулинов не выше, чем у контрольных лиц того же возраста, а уровень комплемента не снижен. Активность ЩФ может быть повышена у 1/3 пациентов, в первую очередь при ГКА. Хотя проведение этих исследований не показано при РПМ и ГКА, активность мышечных ферментов и результаты ЭМГ в норме, а биопсия мышц выявляет атрофию волокон II типа, но не воспаление.
1. Исследование поверхностной височной артерии. Болезненность, узловатость и снижение пульсации височной артерии — типичные результаты физикального обследования пациента с ГКА. УЗДС с цветовым кодированием кровотока использовалось в качестве дополнительного неинвазивного диагностического инструмента при ГКА. Гипоэхогенный ореол вокруг поверхностной височной артерии был зарегистрирован у 73% пациентов с ГКА, подтвержденным биопсией. Ореол, соответствующий отеку в стенке артерии, наблюдался с двух сторон у значительной части пациентов и в одном исследовании исчезал в среднем через 16 дней после начала приема ГКС. Выявление ореола в этом исследовании для ГКА имело ЧС 73/100%.
Однако другие исследователи не смогли воспроизвести этот опыт, обнаружив, что допплерография не более чувствительна/специфична, чем физикальное обследование пациентов, которые предположительно страдают этим заболеванием. В некоторых исследованиях выявление стеноза/окклюзии височных артерий с помощью ультразвуковой допплерографии также было признано умеренно чувствительным и специфичным для диагностики ГКА. Зависимость от опыта врача, проводящего исследование, остается проблемой для более широкого использования этого метода в диагностике.
ПЭТ с [18F]-фтордезоксиглюкозой может быть полезна для выявления воспаления крупных сосудов, указывающего на ГКА, но не помогает при обследовании самих височных артерий, учитывая их относительно небольшой размер и высокий фоновый захват радиофармпрепарата в этой области.
Обычная ангиография редко используется в диагностике ГКА. Некоторые исследования показали, что MPT/магнитно-резонансная ангиография может быть полезным неинвазивным методом диагностики. Они позволяют визуализировать поверхностные черепные артерии, выявить воспалительные изменения в стенке и сужение просвета. Также можно оценить вовлечение крупных сосудов. Исследования показали, что чувствительность и специфичность MPT/магнитно-резонансной ангиографии в диагностике ГКА аналогичны таковым для биопсии. Тем не менее биопсия височной артерии остается «золотым стандартом» при диагностике ГКА, и, учитывая относительную доступность артерии и потенциально значительную токсичность лечения ГКА, в большинстве случаев отдается предпочтение гистологическому подтверждению диагноза.
Хотя биопсия височной артерии по-прежнему остается важным диагностическим тестом при ГКА, следует сделать несколько оговорок. Во-первых, у пациента с вероятным клиническим диагнозом лечение ГКС следует начинать немедленно, не дожидаясь результатов биопсии. Во-вторых, в связи с дискретным характером патологических воспалительных поражений в стенке сосуда 20-30% образцов биопсии могут быть нормальными, несмотря на высокую вероятность ГКА. Поскольку биопсия помогает подтвердить диагноз ГКА, при котором используются высокие дозы ГКС, даны следующие рекомендации. Пациентам с чистой РПМ и отсутствием признаков/симптомов ГКА биопсия не требуется.
Однако, поскольку у 10% этих пациентов могут развиться клинические проявления ГКА в течение следующего года, им следует рекомендовать сообщать о таких симптомах незамедлительно. В случае вероятного диагноза ГКА следует в амбулаторных условиях выполнить биопсию со стороны клинически выраженных симптомов, желательно с включением воспаленных болезненных/узловатых участков с 2-3 см сосуда. Следует запросить диагностику нескольких срезов в связи с сегментарным характером поражения при данном заболевании. Некоторые ревматологи часто запрашивают двустороннюю биопсию, которая может повысить вероятность получения патологического результата на 5%, тогда как другие выполняют контралатеральную биопсию в том случае, если результаты анализа первого образца нормальные.
Характерные изменения сохраняются 2-4 нед после постановки клинического диагноза и начала лечения ГКС, и их можно увидеть в биоптате даже через несколько месяцев после начала терапии.
2. Дифференциальная диагностика. Системный характер этих расстройств и тот факт, что они возникают у пожилых людей, требуют тщательного диагностического обследования с целью не пропустить ЗНО/серьезную инфекцию, которые, возможно, будут неправильно пролечены высокими дозами ГКС. Этот подход верен как в отношении РПМ в связи с отсутствием теста, подтверждающего диагноз, так и в отношении ГКА, так как результаты биопсии могут быть в норме даже при наличии активного, угрожающего потерей зрения васкулита. Инфекции, которые при клинической целесообразности необходимо учитывать и исключать, включают туберкулез, эндокардит и гепатиты В и С.
ЗНО, например, лимфома и множественная миелома, могут имитировать РПМ, в связи с чем в этой возрастной группе всегда показано обследование с целью исключения рака.
Аутоиммунные заболевания, например РА пожилого возраста, СКВ, дерматомиозит и другие типы васкулита, следует учитывать при ДД и исключать с учетом клинической информации и серологического обследования. Имеются данные, поддерживающие концепцию, согласно которой РА с дебютом в пожилом возрасте — тот же РПМ, но с отрицательным RF, более проксимальным очагом воспаления суставов и хорошим ответом на низкие дозы преднизона. Различие в большей степени семантическое, так как ни одно из расстройств не перерастает в эрозивный артрит. Однако более длительное клиническое течение часто наблюдается у пациентов с заметным проявлением дистального синовита, в связи с чем ставится диагноз РА пожилого возраста.
При лихорадке неизвестного происхождения всегда следует думать о РПМ и ГКА, так как симптомы и признаки могут быть скрытыми, а анамнез — не полным.
д) Лечение. При РПМ и ГКА очень эффективны ГКС, являющиеся ЛП выбора. Этот эффект настолько характерен, что немедленное и резкое уменьшение симптомов РПМ и ГКА в течение 1-3 дней после начала применения ГКС используют для подтверждения диагноза. И наоборот, отсутствие быстрого и значительного снижения признаков, симптомов и функции в течение 5-7 дней должно заставить врача рассмотреть альтернативный диагноз (например, опухоль/инфекцию)/на-личие ГКА у пациента с РПМ, в связи с чем может потребоваться более высокая доза ГКС. Поскольку воспалительная нагрузка этих двух заболеваний различна, в начале лечения применяют разные дозы ГКС.
В то время как при РПМ обычно эффективен преднизон 15 мг/сут (РФ: 10-20 мг/кг в сутки*), при ГКА требуется 40-60 мг/сут (РФ: 20-30 мг/кг в сутки*) в разделенных дозах/более высоких доз в случае повреждения органа/ткани и риска его развития.
P.S. * Федеральные КР «Системные васкулиты». Ассоциация ревматологов России, 2013.
В случае стойкой/перемежающейся потери зрения при ГКА часто следует назначать высокие дозы метилпреднизолона в/в: от 40 мг Q8H до 1 г/сут 3 дня с последующим назначением высоких доз ГКС внутрь в разделенных дозах.
В течение 2-3 дней после назначения ГКС большинство симптомов РПМ/ГКА быстро исчезают, и пациенты чувствуют улучшение. Затем дозу ГКС оставляют на прежнем уровне 2-3 нед, в течение которых СОЭ, СРБ, Hb и количество тромбоцитов нормализуются. Затем начинают постепенное снижение дозы и руководствуются клиническим ответом. При РПМ дозы обычно снижают на 1 мг каждые 7-10 дней; при ГКА - на 5-10 мг каждые 7-10 дней.
При ГКА применение ГКС через день в целях минимизации побочных эффектов обычно не рекомендуется, так как контролируемые РКИ продемонстрировали более высокие показатели неэффективности лечения при применении таких схем. При снижении дозы важно в первую очередь учитывать клинические данные (например, скованность, головная боль, повышенная утомляемость при РПМ), а уровень повышения СОЭ рассматривать в этом клиническом контексте.
Никогда не следует «гоняться за СОЭ», так как пожилой пациент будет получать неадекватно высокую кумулятивную дозу ГКС с сопутствующим развитием побочных эффектов. Увеличивать дозу преднизона следует на основании изменения симптомов, а не только на основании увеличения СОЭ. Одним из возможных исключений является пациент с ГКА в анамнезе и предшествующей резкой потерей зрения на один глаз, у которого любое дальнейшее ухудшение зрения было бы катастрофическим. Эффективная доза преднизона, требуемая при обострении для контроля симптомов (например, нарушений зрения), часто составляет 5-10 мг/ сут, реже до 60 мг/сут.
Стойкое повышение СОЭ (>50 мм/ч) в отсутствие симптомов РПМ/ГКА должно насторожить врача и побудить к поиску альтернативных причин, например инфекции. Лечение предполагает тщательный баланс между контролем над заболеванием и предотвращением токсичности ГКС. Общая цель пациента и врача - добиться наилучшего контроля над заболеванием с помощью самой низкой дозы ГКС. У большинства пациентов дозу преднизона можно безопасно снизить через 1-2 года. Однако некоторым пациентам может потребоваться прием низких доз ЛП >2 лет. Чем выше начальная и кумулятивная доза, тем выше вероятность того, что у пациента разовьется серьезный побочный эффект ГКС, например сепсис, остеопороз, остеонекроз, СД, эмоциональная лабильность и миопатия.
При длительной терапии ГКС всем пациентам обязательны соответствующая вакцинация, схемы лечения остеопороза (кальций, витамин D и бисфосфонаты) и мониторинг метаболизма.
Наиболее опасный исход при ГКА - ишемические осложнения заболевания, чаще всего потеря зрения и, реже, ОНМК. Потеря зрения обычно необратима, и, хотя при подозрении на диагноз и назначении ГКС она наблюдается нечасто, осложнение возможно на ранней стадии лечения. Метаанализ ретроспективных исследований показал, что антиагрегантная терапия/АКТ имеет незначительное преимущество при сочетании с ГКС у пациентов с установленным ГКА. В большинстве случаев следует рассмотреть возможность дополнительной терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты при отсутствии серьезных противопоказаний к ее применению, несмотря на отсутствие проспективных контролируемых РКИ.
В попытке снизить потребность в ГКС и контролировать воспалительный процесс у пациентов с РПМ и ГКА были исследованы альтернативные иммунодепрессанты. Исследования, посвященные изучению эффективности метотрексата при ГКА, дали противоречивые результаты, при этом самое крупное и последнее исследование не показало дополнительной эффективности комбинированной терапии. Метаанализ 3 плацебо-РКИ у отдельных пациентов с ГКА продемонстрировал умеренное преимущество метотрексата с точки зрения снижения потребности в ГКС и вероятности обострений. Учитывая незначительный характер выявленного преимущества и в связи с потенциальной токсичностью метотрексата в популяции пожилых пациентов его обычно не используют в качестве терапии первой линии при ГКА.
В одном исследовании показано, что при РПМ метотрексат имеет преимущества с точки зрения снижения потребности в ГКС и, возможно, количества обострений. Выраженность этого преимущества, по-видимому, умеренная, при этом снижение побочных эффектов от применения ГКС не выявлено. В настоящее время метотрексат обычно не используется в лечении РПМ и ГКА, но у отдельных пациентов с рефрактерным заболеванием/тяжелыми осложнениями терапии ГКС возможно применение метотрексата (7,5-20 мг/нед, РФ: 10-25 мг/нед*) еженедельно/азатиоприна (в дозе, применяемой при РА, 2 мг/кг в сутки).
P.S. * Федеральные КР «Системные васкулиты». Ассоциация ревматологов России, 2013.
Были описаны серии случаев, позволяющие предполагать, что циклофосфамид может быть эффективным у пациентов с рефрактерным заболеванием и/или неприемлемой токсичностью ГКС, но из-за частых побочных эффектов этот ЛП при ГКА используется редко.
В двух РКИ при ГКА была продемонстрирована эффективность тоцилизумаба - гуманизированного моноклонального АТл к рецепторам IL-6. Применение данного ЛП увеличивало частоту ремиссии, снижало кумулятивное использование ГКС и увеличивало вероятность устойчивой ремиссии через 12 мес по сравнению с плацебо. В этих исследованиях снижение дозы ГКС осуществлялось относительно быстро (постепенная отмена к 6 мес) и не приводило к развитию краниальных ишемических осложнений. На основании этих данных тоцилизумаб недавно был одобрен FDA для лечения ГКА. В двух проспективных открытых исследованиях аналогичным образом было высказано предположение, что тоцилизумаб позволяет значительно снизить потребность в применении ГКС при РПМ, но эта гипотеза еще не была проверена в слепых плацебо-РКИ.
В контролируемых РКИ ингибиторов ФНО, включая инфликсимаб и адалимумаб, не удалось продемонстрировать преимущества при ГКА с точки зрения предотвращения рецидивов/снижения потребности в ГКС. В слепом плацебо-РКИ недавно было показано, что лечение абатацептом, костимулирующим блокатором молекул, имеет умеренное преимущество с точки зрения безрецидивной выживаемости через 12 мес, и в настоящее время проводится его оценка в более крупном исследовании.
е) Направление дальнейших исследований. Улучшение понимания болезнетворной роли иммунологически активных клеток и их цитокиновых продуктов, а также генетики и корреляций с клиническими подгруппами приведет к разработке более направленных методов лечения и устранению необходимости в длительной терапии ГКС. Недавно опубликованное когортное исследование показало, что ГКА сопровождается повышенным риском ИМ, инсульта и заболеваний периферических сосудов, что указывает на необходимость уделять больше внимания снижению риска ССЗ у пациентов с этим заболеванием.
